Abstract
Bakgrunn
Det er uklart hvorvidt L1-VLP-baserte humant papillomavirus (HPV) vaksiner er effektive i å redusere sannsynligheten for anogenitale pre-cancer hos kvinner med tegn på tidligere vaksine-type HPV eksponering. Denne studien tar sikte på å fastslå om de samlede resultatene av vaksineforsøk som er publisert hittil dokumentere effekt sammenlignet med kontroll (hepatitt A vaksine /placebo).
Metoder
En systematisk gjennomgang og meta analyse ble utført. Randomiserte-kontrollerte studier (RCT) ble identifisert fra MEDLINE, Embase, Web of Science, PubMed, Cochrane Central Register of Controlled Trials og referanser av identifiserte studier. Det bivalente vaksine som inneholder HPV-16 og 18-VLP-ene fra GlaxoSmithKline Biologicals (Rixenstart, Belgia), tetravalent vaksine som inneholdt HPV-6, 11, 16, og 18 VLP fra Merck Godkjent: 30 januar 2014; Publisert: 03.03.2014
Copyright: © 2014 Miltz et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
livmorhals~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP er den nest største årsaken til kreft. dødsfall hos kvinner. [1] onkogene humane papillomavirus (HPV) spiller en avgjørende etiologisk rolle i anogenitale kreft. Minst 70% av livmorhalskreft er assosiert med type 16 eller 18. [2] HPV-16 og 18 er også de virustyper som de fleste av vulval og vaginal pre-kreft er tilknyttet. HPV-16/18 bivalent (
Cervarix
) og HPV-6/11/16/18 tetravalent (
Gardasil
) vaksiner er svært effektive i å forebygge vaksine-type HPV-relaterte genital pre- kreft hos kvinner som er HPV-negative ved tidspunktet for vaksinasjon. [1], [3]
levetiden risikoen for en kvinne å anskaffe noen HPV-infeksjon er mer enn 80%. Halvparten av kvinnene overta cervical infeksjon innen 3 år etter oppstart av seksuell aktivitet [4] -. [7] Rundt 90% av HPV-infeksjoner er klarert av immunsystemet innen 6-24 måneder [8] Forekomsten av HPV-infeksjon i seksuelt aktiv. kvinner er 10-20% og enda høyere hos unge kvinner. [9], [10] Hos kvinner som har savnet eller ikke var en del av ungdom vaksineprogrammer og som har bevis for HPV eksponering (HPV-DNA påvist i en cervical prøve og /eller seropositive for HPV-antistoff), er det et behov for å bestemme effekten av profylaktisk L1-VLP-baserte vaksiner.
virkningen av vaksinering på forekomsten av infeksjon hos tidligere eksponerte kvinner kan i utgangspunktet være liten, så vaksinasjon kan ikke øke viral clearance [11] – [13]. Men utbredelsen av anogenitale lesjoner kan avta over tid, hvis vaksinering hindrer ny infeksjon [14] -. [18] Bevis for dette potensielle nytten er begrenset som den er basert på små undergrupper av utsatte kvinner som deltok i randomiserte-kontrollerte studier (RCT) av vaksineeffekt. Mer presise estimater av vaksineeffekt hos kvinner med bevis på tidligere vaksinetype HPV eksponering har ikke blitt rapportert.
Det er behov for bevis for å informere politikk om vaksinasjonsprogrammer i eldre kvinner, som vil ha en høyere andelen med tidligere eksponering, vil sannsynligvis være av verdi. Denne studien tar sikte på å fastslå om de samlede resultatene av L1-VLP-baserte HPV vaksineeffektstudiene som er publisert hittil dokumentere at Anogenital pre-kreft forekomst er også redusert hos kvinner med bevis for forhånds vaksine-type HPV eksponering. For å gjøre dette, har vi gjennomført en systematisk gjennomgang og utførte en meta-analyse av publiserte data relatert til HPV-eksponerte kvinner deltakere. Denne anmeldelsen ble planlagt å se på vaksineeffekt spesielt mot HPV-16/18 i forbindelse anogenital pre-kreft hos kvinner med bevis på tidligere eksponering for typene 16 og /eller 18. Men det var bare mulig å analysere vaksineeffekt mot vaksine-type HPV-assosiert anogenital pre-kreft hos kvinner med bevis på tidligere eksponering for vaksine og ikke-vaksine (høy risiko) HPV-typene kombinert.
Metoder
Identifikasjon av relevante studier
En systematisk søk ble foretatt av MEDLINE, Embase, Web of Science, PubMed og Cochrane Central Register of Controlled Trials å identifisere randomiserte kontrollerte studier av profylaktiske HPV-vaksinering publisert opp til 30. august 2013.
inklusjons- og eksklusjonskriterier ; overlapping i pasientpopulasjoner på tvers av studier
RCT rapporter og post-RCT oppfølgings kohortstudier publisert på engelsk som undersøkte L1-VLP-basert vaksine effekt mot vaksine-type HPV-assosiert cervical intraepitelial neoplasi grad 3 eller verre ( CIN3 +) eller vulval /vaginal intraepitelial neoplasi karakterene 2-3 (VIN2-3 /VaIN2-3) ble anmeldt. Studier som gir data på sub-gruppen av kvinner med bevis for forhånds vaksine-type HPV eksponering, i total vaksinerte kohorten (TVC) og totalt vaksinert kohort-naive (TVC-naive), var kvalifisert for inkludering. Den TVC består av alle kvinner som ble randomisert og fikk minst en vaksinedose uavhengig av HPV-DNA (inkludert de med utbredt anogenital sykdom), cytologisk og serologisk status. Den TVC-naive består av alle kvinner som fikk minst en vaksinedose, og var seronegative og HPV-DNA-negative i utgangspunktet. To etter trial kohortstudier ble inkludert. [15], [19] Tre rapporter ble inkludert som presenterte resultatene av en analyse av data fra flere studier til sammen. [1], [14], [20] Kombinerte analyser ble inkludert i preferanse til komponent forsøkene [12], [21] – [23] for å redusere små-studie problemer, for eksempel null-celler. Studier publisert utelukkende i abstrakt ble ekskludert.
Utfall
CIN3 og adenokarsinom
in situ plakater (AIS) er lesjoner med sterk malignt potensial. Om lag 30% av store CIN3 lesjonene kan utvikle seg til livmorhalskreft i løpet av 30 år. [24] Det primære resultatet var en ny diagnose av CIN3 + (CIN3, AIS, eller invasivt karsinom).
VIN3 og VaIN3 er forløpere for HPV-relaterte invasiv kreft i vulval og vaginal områder hhv. På grunn av rapporteringen i randomiserte kontrollerte studier av sammensatte endepunktene som kombinert moderat og alvorlig vulval og vaginal lesjonene ble analysen planlagt å bruke det sammensatte endepunktet av hendelsen og vedvarende utbredelsen av VIN2-3 eller VaIN2-3.
virologisk endepunktene er utsatt for feilklassifisering skjevhet hos kvinner med bevis for forhånds HPV eksponering. Det er vanskelig å skille en re-infeksjon hos DNA-negative kvinner, uavhengig av serostatus, fra en «reaktivering «av tidligere ikke-detekterbar, lav-nivå viral persistens i basalceller. I tillegg, hvis serokonversjon detekteres hos vaksinerte kvinner, som var DNA-positiv, men seronegative ved, kan tilstedeværelsen av antistoffer skyldes en re-infeksjon, forsinket serokonversjon til den opprinnelige infeksjon eller som svar på vaksinen. Analysen plan derfor ekskludert virologiske endepunkter.
Data utvinning
To uavhengige lesere (AM og HP) hentet data om rettssaken design, inklusjonskriteriene, deltaker egenskaper, vaksiner som gis, endepunkter, populasjoner effekt, og metodisk kvalitet.
Statistisk analyse
HPV vaksineforsøk ikke var designet for å avgjøre effekten hos kvinner med bevis for forhånds HPV eksponering, de som var DNA og /eller seropositive baseline. Men slike kvinner ble likevel inkludert som det ikke var hensiktsmessig å teste alle potensielle deltakere ved screening og før randomisering. En publisert analyse som kombinerte resultatene av randomiserte kontrollerte studier som evaluerte vaksineeffektivitet i en sub-gruppe av eksponerte kvinner (seropositive men HPV-DNA-negative) var kvalifisert for inkludering. [14] De rester publiserte analyser som kombinerer resultatene av randomiserte kontrollerte studier og post- RCT oppfølgings kohortstudier er inkludert i denne gjennomgangen ikke presentere data spesifikt på utfallet i en tidligere utsatt befolkning. [1], [15], [19], [20] det var imidlertid mulig å utlede dette fra den rapporterte data, ved å trekke resultatene for TVC naive fra TVC. [1], [15], [19], [20]
En post-RCT oppfølgings kohortstudie analysert en populasjon av kvinner definert som naive til relevante HPV-type (NRT). [15] i likhet med TVC-naive, besto denne populasjonen av pasienter som fikk minst én dose vaksine eller placebo og returnert for oppfølging. Men i stedet for å utelukke kvinner med påvist eksponering for alle med høy risiko eller vaksine HPV-typer, den NRT befolkningen ekskludert bare kvinner som var DNA og /eller seropositive påmelding for HPV type interesse. Blant kvinner evaluert for vaksineeffekt mot HPV-16/18 i forbindelse anogenital pre-kreft, det var mulig å utlede en sub-gruppe kvinner med bevis på tidligere eksponering (i henhold til våre kriterier) til høyrisiko HPV-typer 16 og /eller 18. Det var ikke mulig å gjøre dette for de resterende studier. Antallet evaluerbare kvinner i TVC [1], [19], [20] og undergruppen [14] som ble utsatt for type 16 og /eller 18 ved baseline og deres tilsvarende resultatdata ble ikke rapportert. Derfor ble vaksineeffekt mot vaksine-type HPV-assosiert anogenital pre-kreft hos kvinner med bevis på tidligere eksponering for en rekke lav- til høyrisiko HPV-typer analysert.
Kvinner tre forsøk, som var seropositive for en eller flere av HPV-6/11/16/18, men DNA-negative i utgangspunktet, bidro data to ganger til CIN3 + og den VIN2-3 /VaIN2-3 analyse. [12], [21], [23] I begge analysene, den kombinerte analysen som inkluderte kvinner som var DNA-positive ved baseline rapporterte ingen informasjon om antall evaluerbare kvinner i TVC som var seropositive og DNA-negative i utgangspunktet og de tilsvarende resultatdata. [1], [20]. Det var derfor ikke mulig å fjerne disse «doble telles «deltakere. I tetravalent HPV-vaksine kliniske programmet, 73% av kvinnene var vaksine- typen HPV-naive ved baseline. [12], [21], [23] Av de resterende kvinner, 15% var seropositive og DNA-negative. [14] Vi beregnet at 109 kvinner og 96 kvinner ble analysert i to kombinerte analyser for CIN3 + [1], [14] og VIN2-3 /VaIN2-3 [14], [20], respektivt. Effekten av «dobbelttelling «pasienter var sannsynlig å være minimal, og alle tre kombinert analyser ble inkludert i denne anmeldelsen.
Effect størrelser ble oppsummert som odds ratio (ORS) med tilhørende 95% konfidensintervall (CIS). Arrangementet priser i vaksine og kontrollgruppene vises som en L’Abbé plot.
X
2
homogenitet p-verdier og
I
2 Statistisk ble brukt til å formelt vurdere heterogenitet på tvers ORS ved hjelp av en Mantel-Haenszel vektet fast effekt modellen. [25] – [27] Den samlede effekten ble ikke beregnet som potensielt forskjellige effekter var forventet i forhold til de to utfall, og siden mange pasienter bidratt data for begge utfall. En p-verdi på mindre enn 0,1 (i stedet for 0,05) ble ansett å indikere heterogenitet på grunn av det lille antall studier som skal undersøkes. Prosentandelen av mellom-studie heterogenitet ble ansett lav hvis 25-50%, moderat hvis 50-75%, og høy hvis 75% og høyere. [25] Med så få publikasjoner som gjennomgås det ble ansett som lite sannsynlig at en formell undersøkelse av heterogenitet ville produsere nyttige forklaringer på variable vaksine effekter. Muligheten for publisering og relatert skjevhet ble formelt vurdert ved hjelp av en modifisert Galbraith tomt for Harbord modifiserte test. [28], [29]
Resulterer heterogenitet mellom studiene som presenterte data om CIN3 + ble tillatt for ved å innlemme en DerSimonian og Laird vektet tilfeldig effekt modellen, siden den sanne vaksine effektene var sannsynlig å være annerledes, men kvalitativt lik på tvers av studier. Denne systema ble utført i henhold til metodene som er anbefalt av Cochrane Collaboration. [30] Alle analysene ble utført ved hjelp av Stata statistisk programvare [31] og rapportert i henhold til PRISMA retningslinjer (Sjekkliste S1). [32]
resultater
jeg. Identifikasjon og valg av RCT rapporter og post-RCT oppfølgings kohortstudier
Studiet søkestrategi er beskrevet i tabell 1. Av 111 publikasjoner identifisert gjennom søk i databaser og referanselister, 106 ble ekskludert på grunn oppsummert i figur 1.
II. Kjennetegn på inkluderte RCT rapporter og etter RCT oppfølging på kohortstudier, og prøvedeltagere (Tabell 2)
Den metodiske kvaliteten var høy for de studiene som fastsettes som kvalifisert. Hver demonstrert tilstrekkelig rapportering av skjuling av allokering, blinding og frafall, og tap til oppfølging. Den lengste oppfølgingsperioden var 4 år. Arrangementet priser i vaksinen og kontroll /placeboarmene er vist i figur 2.
Symbol størrelse representerer utvalgsstørrelsen. Resultatene vises i form av linjen av likestilling der tilfeller i vaksinegruppen = hendelsesrate i kontroll /placebogruppen
III. Smitte og sykdom kjennetegner kvinner med påvist tidligere eksponering (tabell 3)
I denne anmeldelsen kvinnene evaluert for vaksineeffekten var en undergruppe av kvinnene innrullert i TVC.
IV . Heterogenitet
Det var signifikant heterogenitet (p = 0 · 08;
I
2
= 60%) mellom studiene presentere data på CIN3 +, og på inspeksjon av effektmål vi tolke dette for å indikere at effekten av vaksinering trolig skilte mellom de sammenslåtte analyser og post-RCT oppfølgings kohortstudie. Eksponering og sykdomsstatus forskjellig på tvers av undergrupper av utsatte kvinner i disse studiene. I fremtiden forsøk kvinner med HPV-assosiert sykdom ved baseline ble inkludert. [12], [23] Ved ikke å bruke en pre-planlagte kohort av utsatte kvinner var det mulig at heterogenitet var til stede på tvers av de samlede kombinerte analyser og post-RCT følge on kohortstudie som følge av lavere effekt funnet i den kombinerte analysen at innlemmet kvinner med utbredt cervical sykdom ved baseline (tabell 3). [1] vi har imidlertid ikke formelt undersøke i hvilken grad statistisk heterogenitet mellom resultatene av undersøkelsene ble relatert til inkludering av kvinner med HPV-assosiert sykdom.
V. Small-studie effekter (figur 3 4)
Den modifiserte Galbraith tomten og Harbord test (CIN3 +, p = 0 · 37; VIN2-3 /VaIN2-3, p = 0,76) viste ingen signifikant publisering og relatert bias.
Standard normal avviker fra eller mot sin presisjon.
Standard normal avviker fra eller mot sin presisjon.
VI. Utfall (Tabell S1)
CIN3 + (figur 5)
DerSimonian og Laird vektet middel OR for 10,127 kvinner med påvist tidligere HPV eksponering var 0 · 90 (95% CI: 0 · 56, 1 · 44) [1], [14], [19] tilsvar~~POS=TRUNC samlet effekt var 10% (95% KI:.. -44, 44)
VIN2-3 /VaIN2-3 (figur 6)
Mantel-Haenszel vektet samlet OR for 3355 kvinner med påvist før vaksine-type HPV eksponering var 2,25 (95% CI: 0 · 78, . 6.50) [14], [20] tilsvar~~POS=TRUNC samlet effekt var -125% (95% KI:. -550, 22)
Det var ingen statistisk signifikant reduksjon i CIN3 + eller VIN2-3 /VaIN2-3 forekomst for vaksinen sammenlignet med kontroll /de som fikk placebo.
Diskusjoner
Det var ingen bevis fra denne analysen at HPV-vaksiner gitt til kvinner med bevis på tidligere HPV-infeksjon kan forhindre vaksine-type HPV-assosiert CIN3 + og VIN2-3 eller VaIN2-3. Imidlertid er det flere begrensninger i denne vurdering. Forsøkene inkluderte var ikke designet eller for å evaluere effekten av vaksinering hos kvinner med bevis for forhånds vaksine-type HPV eksponering. Det har ikke vært noen randomiserte kontrollerte studier hittil som har blitt designet for å undersøke effekten av vaksinering i tidligere utsatte kvinner. For eksempel ble PATRICIA studie designet for å vurdere vaksine effekt på kvinner som var HPV-DNA-negative og seronegative ved baseline. [33] Men tidligere utsatte kvinner (DNA og /eller seropositive) ble ikke utelukket ved påmelding, og en analyse av denne gruppen har foreslått at det er beskyttelse mot ny infeksjon. Castellsagué et al. rapportert en 66,9% (95% KI: 4,3, 90,6) tetravalent vaksine effekt mot vaksine-type vedvarende infeksjon (det var ingen tilfeller av CIN eller eksterne genitale lesjoner) hos kvinner seropositive og DNA-negative for HPV-6/11/16 /18. [15] Blant kvinner som var DNA-negative og seropositive for HPV-16/18, bivalent vaksine effekt mot vaksine-type infeksjon som var vedvarende i minst 6 måneder, var 72,3% (95% KI: 53,0, 84,5 ). [16] Men den statistiske kraften i disse sub-gruppe analyser er lav. I PATRICIA rettssaken, mindre enn 20% av kvinnene i TVC var kvalifisert for inkludering i denne analysen.
Endepunktene undersøkt i denne anmeldelsen var sjeldne. Den årlige begivenheten satsen er 0 · 19% for HPV-16 relaterte og 0 · 038% for HPV-18 relaterte livmorhals pre-kreft. VIN2-3 /VaIN2-3 lesjoner var enda sjeldnere [34] -. [37] Selv kombinere undergrupper av kvinner (med alle underkategorier av eksponering dvs. DNA og /eller seropositive) i denne meta-analysen ga ikke tilstrekkelige arrangementer for å være sikker på å identifisere en beskjeden forskjell mellom vaksine og kontroll /placebogruppen armene over 3-4 år.
Denne meta-analysen var ikke i stand til å se på effekten av vaksinering på virologiske endepunkter i tidligere utsatte kvinner. Effekten av vaksinen for å hindre ny infeksjon i seropositive og DNA-negative kvinner, eller etter forbigående infeksjon i DNA-positive kvinner over 3-4 år er et viktig spørsmål. Men fraværet av en pålitelig metode skille vaksine fra naturlig antistoff utelukket oss fra å undersøke det i denne meta-analysen.
På grunn av utformingen av de inkluderte studiene, var det også mulig å analysere CIN grad 2 eller verre (CIN2 +) som endepunkt, noe som ville øke antall hendelser i løpet av 3-4 år (tabell S2). Men CIN2 + er ikke så sterkt forbundet med høy risiko HPV-typer. [1], [19] Analysen viste ingen statistisk signifikant reduksjon i CIN2 + forekomst i vaksinen sammenlignet med kontroll /fikk placebo (figur 7).
en analyse av kvinner med HPV-assosiert anogenital sykdom i TVC har foreslått at vaksinen gir beskyttelse mot tilbakevendende sykdom. Blant alle kvinner som gjennomgikk definitive cervical terapi i FUTURE I og II studier ble tetravalent vaksine forbundet med en 64,9% (95% KI: 20,1%, 86,3%). Reduksjon i frekvensen av eventuelle senere CIN2 + [18] En fersk studie undersøkt om tetravalent vaksinering etter behandling med løkke elektro eksisjon for CIN2-3 er effektiv i å forebygge tilbakevendende sykdom. Blant pasienter som hadde CIN2-3 assosiert med HPV-vaksinetypene, kontrollgruppen hadde en signifikant høyere tilbakefall enn vaksinasjonsgruppen (8,5% og 2,5% henholdsvis); p. 0,05) [17]. Selv om HPV-vaksinasjonsforsøk ikke inkluderte HPV-testing (DNA eller serologi) eller klinisk undersøkelse før randomisering, ble kvinner med en tidligere historie av HPV-relatert sykdom ekskludert fra innmelding. Derfor forsøk utført hittil ikke kan måle effekten av vaksinen hos kvinner som har gjennomgått behandling før vaksinering for å undersøke en mulig reduksjon i risikoen for eventuelle senere høyverdig sykdom. Det er behov for å designe studier for å besvare dette spørsmålet
Videre pre-kreft tar vanligvis 5-10 år å utvikle seg fra hendelsen infeksjon, [35] -. [37], mens oppfølgingen tilgjengelig i kombinerte analyser og post-RCT oppfølgings kohortstudier var 3-4 år. Hvis en annen hendelse infeksjon med samme HPV-type som kvinnene hadde vært utsatt for i utgangspunktet skjedde det kan fortsatt ta mange år før kvinner har opplevd forstadier til kreft. Dette skulle tilsi at varigheten av oppfølgingen i de kombinerte analyser og post-RCT oppfølgings kohortstudier i denne meta-analysen er for kort til å påvise en effekt av HPV-vaksinasjon på sykdom fra re-infeksjon i HPV-utsatte kvinner . Om vaksinering vil gi langsiktig nytte i denne undergruppen ved å beskytte mot re-infeksjoner og påfølgende sykdommer vil kreve ytterligere undersøkelser med lengre oppfølging.
Til slutt, ikke alle kvinner i VIN2-3 /VaIN2 -3-analyse ble evaluert for vaksineeffektivitet mot VIN2-3 /VaIN2-3 forbundet med en eller flere av de typer som de ble utsatt for (HPV-6/11/16/18). Kvinner, en kombinert analyse som viste tegn til HPV-6/11 eksponering før vaksinasjon ville ikke ha vært i fare for HPV-16/18 i forbindelse VIN2-3 /VaIN2-3. [20] I CIN3 + analyse kvinner i to sammen analyser som viste tegn til HPV-6/11 eksponering før vaksinasjon var inkludert. [1], [14] kvinner en av de kombinerte analysene ble evaluert for vaksineeffektivitet mot CIN3 + assosiert med HPV-6/11/16/18. Men typene 6 og 11 forårsaker ikke CIN3 +. I tillegg kvinner fra etter RCT oppfølgings kohortstudie som hadde bevis på nåværende infeksjon med høyrisiko andre enn HPV-typer HPV-16/18 (HPV-31/33/35/39/45/51/52 /56/58/59/66/68) før vaksinasjon ble inkludert. [19] Disse kvinnene ville ikke ha vært i fare for HPV-16/18 i forbindelse CIN3 +. [1], [14], [19]
Derfor denne anmeldelsen var en videreutvikling av TVC i form av utsatte kvinner, men det gjorde ikke entydig vurdere effekten av L1-VLP-baserte vaksinasjon mot vaksine-type HPV-assosiert anogenital pre-kreft hos kvinner som hadde vært i fare for endepunktet før vaksinasjon. Videre vil en del pasienter (selv om forholdsmessig ikke mange) var dobbelt regnet med i meta-analysen. Endelig kan estimeringen av variansen være unøyaktige i en DerSimonian og Laird modell med svært små antall av inngår publikasjoner. Funn bør tolkes med forsiktighet.
Konklusjon
Det var ingen bevis fra denne analysen at HPV-vaksiner gitt til kvinner med bevis for forhånds vaksine-type HPV eksponering kan forhindre premaligne lesjoner knyttet til disse HPV typer enn en 3-4 års tidsramme. Gitt antall hendelser, en liten effekt av vaksinering, men kan ikke utelukkes, og denne vurderingen kan ikke ta opp spørsmålet om effekt mot tilbakevendende infeksjoner. Videre studier er garantert å undersøke disse spørsmålene.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
Fordeling av odds i tre kvalifiserte RCT rapporter og to etter RCT oppfølging på kohortstudier. * Data for CIN3 og AIS ble rapportert separat. Antallet evaluerbare kvinner og tilfeller der kombineres for å beregne ORS for CIN3 +. ** Antall evaluerbare kvinner med påvist tidligere eksponering rapportering minst ett arrangement. ‡ Antall evaluerbare kvinner med bevis på tidligere eksponering ikke rapportere en hendelse. ‡‡ En eller mindre enn en foreslått vaksinen beskyttelse. ¥ Vaksineeffekt ble estimert som 100x (1-OR) og uttrykt som prosentvis reduksjon i odds på CIN3 + eller VIN2-3 /VaIN2-3 forhold til kontroll /placebo
doi:. 10,1371 /journal.pone.0090348. S001 product: (DOC)
Tabell S2.
Fordeling av odds i fire studier. Resultater vises i form av vaksineeffekt mot CIN2 +. * Antall evaluerbare kvinner med påvist tidligere eksponering rapportering minst ett arrangement. ‡ Antall evaluerbare kvinner med bevis på tidligere eksponering ikke rapportere en hendelse. ‡‡ En eller mindre enn en foreslått vaksinen beskyttelse. ¥ Vaksineeffekt ble estimert som 100x (1-OR) og uttrykt som prosentvis reduksjon i odds for CIN2 + sammenlignet med kontrollgruppen /placebo
doi:. 10,1371 /journal.pone.0090348.s002 plakater (DOC)
Sjekkliste S1.
PRISMA 2009 sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0090348.s003 plakater (DOC)
Takk
Til Catherine Mercer og Fiona Burns for kommentarer på analyse som ble gjennomført som en del av University College London MSc i seksuelt overførbare infeksjoner og hiv. Vi ønsker også å takke leserne for sine innsiktsfulle kommentarer.
