Abstract
Bakgrunn
Multi-målrettede antiangiogenic tyrosinkinasehemmere (MATKIs) har blitt studert i mange randomiserte kontrollerte forsøk (RCT) for behandling av avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC ). Vi søker å oppsummere de mest up-to-date bevis og utføre en betimelig meta-analyse.
Metoder
Elektroniske databaser ble søkt etter kvalifiserte studier. Vi definerte den eksperimentelle armen som Matki holdig gruppe og kontrollarmen som Matki-fri gruppe. De hentet data om objektiv responsrate (ORR), sykdomskontrollrate (DCR), ble progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) samlet. Undergruppe og sensitivitetsanalyser ble gjennomført.
Resultater
Tjue fase II /III randomiserte kontrollerte studier som involverte totalt 10834 deltakere ble inkludert. Samlet sett Matki holdig gruppe var assosiert med signifikant overlegen ORR (OR 1,29, 95% KI 1,08 til 1,55,
P
= 0,006) og langvarig PFS (HR 0,83, 0,78 til 0,90,
P
= 0,005) sammenlignet med den Matki-fri gruppe. Men ingen vesentlige forbedringer i DCR (OR 1,08, 1,00 til 1,17,
P
= 0,054) eller OS (HR 0,97, 0,93 til 1,01, P = 0,106) ble observert. Subgruppeanalyser viste at fordelene ble hovedsakelig presentert i samlede resultater fra studier melde tidligere behandlede pasienter, studier ikke begrensende å melde ikke-plateepitel NSCLC, og studier med MATKIs i kombinasjon med kontrollregimer som eksperimentelle behandlingsformer.
konklusjoner
Dette up-to-date meta-analyse viste at MATKIs gjorde øke ORR og forlenge PFS, med ingen signifikant forbedring i DCR og OS. Fordelene med MATKIs var mest fremtredende hos pasienter som fikk en Matki i kombinasjon med standard behandling og hos pasienter som tidligere hadde opplevd kjemoterapi. Vi foreslår videre diskusjon om inklusjonskriteriene for fremtidige studier på MATKIs om histologi
Citation. Liang W, Wu X, Hong S, Zhang Y, Kang S, Fang W, et al. (2014) Multi Målrettet Antiangiogen tyrosinkinasehemmere inn Avansert ikke-småcellet lungekreft: Meta-analyser av 20 randomiserte kontrollerte studier og Undergruppe Analyser. PLoS ONE 9 (10): e109757. doi: 10,1371 /journal.pone.0109757
Editor: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, USA
mottatt: 17 april 2014; Godkjent: 08.09.2014; Publisert: 16 oktober 2014
Copyright: © 2014 Liang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle data er tilgjengelig fra PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/)
Finansiering:. Denne studien ble finansiert av National High Technology Research and Development Program of China Molecular klassifisering og individualisert diagnostikk og behandling av lungekreft (tilskudds tall: 2012AA02A502) og rollen til overvåking sirkulerende tumorceller og resistens-assosiert molekylær i den terapeutiske prediksjon, evaluering og mekanismen av resistens i EGFR muterte avanserte NSCLC pasienter som får EGFR TKI (tilskuddsnummer: Wu Jieping Funds 320.6750.1316). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
lungekreft er den ledende årsak til kreft-relaterte dødelighet over hele verden, med om lag 85% av pasientene diagnostisert med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) [1]. Lokalavansert eller metastatisk NSCLC står for 80% av pasientene; for disse pasientene standard omsorg er systemisk kjemoterapi [2]. Uavhengig av fremveksten av nye midler, men gir kjemoterapi kun marginal nytte i total overlevelse [3].
En annen behandling alternativ er å hemme angiogenese, en komplisert prosess som er regulert av cellulære signaler, flere reseptor-mediert signaleringsnett, og et antall av pro- og anti-angiogene faktorer, [4], [5]. Antiangiogen terapi er utviklet for å minimere oppkjøpet av næringsstoffer og oksygen diffusjon å sulte svulster. Vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) er en viktig mediator av angiogenese som er blitt grundig undersøkt. For tiden er den eneste antiangiogene middel er godkjent for pasienter med NSCLC er bevacizumab, et anti-VEGF monoklonalt antistoff [6]. Imidlertid er mange andre antiangiogene midler er under klinisk utvikling.
VEGF-reseptor (VEGFR) spiller også en viktig rolle i trasé angående angiogenese. Multi-målrettede antiangiogene tyrosinkinaseinhibitorer (MATKIs) er nye stoffer som er rettet mot VEGFR avhengig tumor angiogenese og samtidig inhiberer noen andre sentrale veier, som for eksempel blodplateavledet vekstfaktor (PDGF), fibroblast vekstfaktor (FGF), epidermal vekstfaktor og deres assosierte reseptorer. Tidligere studier viste at disse små-molekyl-inhibitorer er activitive i et bredt spekter av cancere [7]. MATKIs kunne fylle ut en unik nisje for kreftbehandling, spesielt i vestlige land hvor en relativt liten befolkning er egnet for å motta målrettet terapi som direkte kjente genet endringer [8]. Nylig har disse lignende MATKIs viste lovende fordeler i behandling av avansert NSCLC [9]. En tidligere meta-analyse antydet at en diett av kjemoterapi i kombinasjon med MATKIs har spesifikke fordeler fremfor kjemoterapi i form av PFS og ORR, men ikke i OS [10]. Men det involverte bare seks randomiserte kontrollerte forsøk (RCT) og tre agenter. Siden da, massevis av nye resultater fra fase II /III randomiserte kontrollerte studier er rapportert. Derfor søkte vi å utføre en betimelig meta-analyse for å oppsummere alle bevis, inkludert de oppdaterte rapportene. I tillegg rikelig data tillot oss å gjennomføre noen subgruppeanalyser.
Metoder
Søk Strategi
PubMed, EMBASE, Cochrane Library, samt ASCO og ESMO databaser fra januar 2005 til januar 2014 ble søkt etter kvalifisert forsøk. Søkeord var kombinasjonen av «ikke-småcellet lungekreft» med noe av det følgende: «multitargeted antiangiogenesis tyrosinkinasehemmere» eller «sorafenib», «sunitinib», «cediranib», «vandetanib», «motesanib», » nintedanib «,» pazopanib «eller» axitinib «. Referanselistene til de inkluderte studiene og nyeste anmeldelsene ble sjekket manuelt som et supplement. Ingen språkbegrensninger ble brukt
Kriteriene
For at en studie for å bli inkludert i denne analysen, skal følgende kriterier være oppfylt:. 1) fase II eller III RCT; 2) studier som sammenlignet minst én Matki holdig diett for å Matki-frie regimer som noen linjer behandlinger hos pasienter med avansert NSCLC; 3) studerer rapporterer minst én respons eller overlevelse endepunkter. I tilfeller Skille rapporter, inkludert vi bare de siste resultatene. Trials vil bli ekskludert hvis de ikke var i samsvar med de støtteberettigede kriteriene
endepunkter
De viktigste endepunktene for denne meta-analysen var total overlevelse (OS,. Definert som tiden fra randomisering til dødstidspunktet), progresjonsfri overlevelse (PFS, definert som tiden fra randomisering til tidspunktet for sykdomsprogresjon eller død), objektiv responsrate (ORR, prosent av pasientene som beste responsen var komplett respons eller delvis respons i henhold til RECIST 1.1 kriterier) og sykdomskontrollrate (DCR, prosentandelen av pasienter som i beste responsen var fullstendig respons, delvis respons eller stabil sykdom etter RECIST 1.1 kriterier), samt bivirkninger (AES).
kvalitetsvurdering og data utvinning
kvaliteten på hver kvalifiserte studien ble vurdert i henhold til stillingen Jadads [11]. Baseline kliniske kjennetegn, totalt antall registrerte pasienter, antall pasienter som viste fullstendig respons, delvis respons eller stabil sykdom, hazard ratio (HR) i median OS og PFS ble hentet av to etterforskere uavhengig. Avvik ble diskutert av de to etterforskerne å oppnå konsensus. Ved manglende data, vi kontaktet primærsøkere gjennom e-post.
Statistical Analysis
Vi definerte den eksperimentelle armen som Matki holdig gruppe og kontrollarmen som Matki-fri gruppe. Samlede hazard ratio (HRS) til rednings utfall (PFS og OS) og samlet odds ratio (ORS) for dikotome data (ORR, DCR og toksisitet) med 95% konfidensintervall (KI) ble beregnet ved hjelp av Inverse varians algoritmen og Mantel-Haenszel algoritme. Heterogenitet på tvers av studier ble vurdert med en skog tomt og inkonsekvens statistikken (I
2). En I
2 på 25%, 50% og 75% ble betraktet som cutoff av mild, moderat og alvorlig statistisk heterogenitet respektivt. En tilfeldig effekt-modell ble anvendt i tilfelle av at det eksisterer potensialet heterogenitet; men ble både fast-effekt og tilfeldig effekt-modell testet. Alle beregninger ble utført ved hjelp av Stata 11.0 (StataA Corp, College Station, TX). Undergruppeanalyse ble gjennomført i henhold til linjen av behandlingen (1
st-line vs. 2
Nd /3
rd-line /vedlikehold), involvert histologisk type (uselektive befolkningen kontra selektiv befolkningen for ikke -squamous karsinom), sammenligningen mønster (Matki + standard behandling /standard behandling vs. Matki /standard behandling) henholdsvis. Interaksjons tester ble utført for å vurdere de inter-undergruppe forskjeller. Sensitivitetsanalyser ble utført. Grafiske trakt tomter ble generert for å visuelt inspisere for publikasjonsskjevhet. De statistiske metoder for å påvise trakt tomten asymmetri var rang korrelasjon test av Begg og Mazumdar og regresjon asymmetri test av Egger [12], [13]. For alle analyser, P 0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Resultater
Utvalg og egenskaper av inkluderte studiene
Seks agenter (vandetanib, sunitinib, cediranib, sorafenib, motesanib og. nintedanib) kunne analyseres mens forsøksdata for de andre agentene fortsatt umoden. Etter screening, 20 fase II /III randomiserte kontrollerte studier (7 for vandetanib, 2 for sunitinib, 3 for cediranib, 5 for sorafenib, 2 for motesanib, og 1 for nintedanib) med totalt 10834 deltakere [14] – [33]. Figur 1 viser flytskjemaet studievalg. Definisjonene av alle undersøkte punktene var konsekvent blant inkluderte studiene. Blant alle studier, 10 forsøk melde pasienter som tidligere har fått kjemoterapi, mens den andre 10 inkludert chemo-naive pasienter. I tillegg fem studier begrenset kvalifisert histologisk type til ikke-plateepitel karsinom [18], [20], [31] – [33]. 2007 studie av Heymach et al. [24] inneholdt to dosegruppene (100 mg /d og 300 mg /d) og studie 2008 av Heymach et al. [27] inneholdt to eksperimentelle regimer, de ble derfor delt inn i to separate armer for alle analyser. Tilsvarende ble Blumenschein undersøkelse [32] delt i to armer: motesanib 125 mg arm- og motesanib 75 mg arm respektivt. Tabell 1 sammenfattet karakteristikk av både de inkluderte agenter og studier.
Meta-analyse av Matki-regimer versus Matki frie regimer
Når sammenlignet MATKI- fri gruppe, Matki holdig gruppe var assosiert med signifikant bedre ORR (OR 1,29, 95% KI 1,08 til 1,55,
P
= 0,006, fig. 2A) og lengre PFS (HR 0,83, 95% KI 0,78 til 0,90,
P
= 0,005, fig. 2C). Men ingen signifikant forbedring i DCR (OR 1,08, 95% KI 1,00 til 1,17,
P
= 0,054, Fig. 2B) og OS (HR 0,97, 95% KI 0,93 til 1,01, P = 0,106; figur . 2D) ble observert. Figur 2 viser alle resultatene av de overordnede metaanalyser
A, ORR.; B, DCR; C, PFS; D, OS.
Undergruppe Analyser, Følsomhetsanalyse og publikasjonsskjevhet
Når stratifying pasienter i henhold til kjemoterapi historie, vi observert at større fordeler av MATKIs i ORR og DCR ble presentert i pasienter som ikke klarte den tidligere kjemoterapi enn de uten forutgående kjemoterapi om alle utfall (2
Nd /3
rd-line /vedlikehold kontra en
st-line: ORR, OR 1,547 vs. 1.116, P
samhandling = 0,08, DCR, OR 1,183 vs. 0,956, p
interaksjon = 0,003; PFS, HR 0,817 vs. 0,848, p
samhandling = 0,60, OS, HR 0,965 vs. 0,97, P
samspill = 0,92) (større eller indikert bedre ORR eller DCR, mens mindre HR indikerte bedre PFS eller OS). I form av histologi, de samlede resultater fra studier som inkluderer svulster i alle histologiske typer (ikke begrenset til ikke-plateepitel NSCLC) viste en positiv utvikling sammenlignet med studier selektivt innrullert ikke-plateepitel karsinom, spesielt i ORR og PFS (uselektive befolkning vs. selektiv befolkning: ORR, OR 1,375 vs. 1.140, P
samhandling = 0,33, DCR, OR 1,077 vs. 1,081, p
samhandling = 0,97; PFS, HR 0,811 vs. 0,899, p
samhandling = 0,21 ; OS, HR 0,965 vs. 0,966, p
samhandling = 0,98). Vi fant ut at de studiene som eksperimentell armer undersøkt regimer med å legge MATKIs til regimer i kontrollgruppen var assosiert med større fordeler på PFS (HR 0,798 g 0,998, p
samhandling = 0,03). I tillegg har betydningen av DCR forbedring (OR 1,095, 95% CI 1,016 til 1,180,
P
= 0,018) og OS fordeler (HR 0,951, 95% CI 0,907 til 0,998, p = 0,042) ble funnet å være statistisk signifikant, som var forskjellig fra de samlede resultater og resultatene fra andre undergrupper. Motsatt, vi klarte ikke å observere noen nytte av studier som sammenligner effekten av Matki til standard regimer i kontrollgruppene. Alle resultater fra denne undergruppe analysene (inkludert test av interaksjon) er illustrert i figur 3, og ble sammenfattet i tabell S1
A, ORR.; B, DCR; C, PFS; D, OS.
Vi har utført en sensitivitetsanalyse ved hjelp av en fast effekt-modell (tabell S1). Vi har også gjennomført en sensitivitetsanalyse for å undersøke de samlede resultatene etter unntatt en studie av Lee et al. [30] fordi det i forhold vindetanib med placebo som skilte seg vesentlig fra alle andre inkluderte studiene. Konklusjonene om alle resultatene ble ikke endret i følsomhetsanalyser. I forhold til publikasjonsskjevhet, ble ingen signifikant skjevhet observert i analyser av alle endepunkter gjennom både Begg test og Egger test (P 0,05).
Diskusjoner
De angiogenese trasé, som spiller en avgjørende rolle i næring av både svulster og metastatiske lesjoner, har vært målrettet som en terapeutisk alternativ. Bevacizumab, et monoklonalt antistoff som binder til VEGF, er den eneste antiangiogene legemiddel er godkjent for behandling av NSCLC siden den viste totaloverlevelse forbedring i kombinasjon med kjemoterapi [6]. En alternativ tilnærming er å stenge ned VEGFR funksjoner. Derfor er flere multi-målrettede tyrosinkinaseinhibitorer (MATKIs) som er rettet mot VEGFR så vel som andre viktige trasé om angiogenese og tumor proliferasjon under utvikling. I noen solide tumorer, som nyrecellekarsinom og leverkreft, fikk MAKTIs redusere tumorbelastning og forlenge total overlevelse [7]. Flere av disse midlene har blitt evaluert i en serie av fase II /III kliniske studier for NSCLC pasienter. En tidligere meta-analyse antydet at regimer med kjemoterapi pluss MATKIs var bedre enn kjemoterapi alene i form av PFS og ORR, men ikke i OS [10]. Men involvert denne meta-analysen bare seks randomiserte kontrollerte studier og tre agenter (sorafenib, sunitinib, og cediranib). Det har vært mer enn ti nye studier publisert etterpå. Derfor mente vi det nødvendig å oppdatere resultatene med nye bevis og utforske noen nye opplysninger.
Etter dagens resultater, regimer som inneholder sorafenib, sunitinib, cediranib, vandetanib, motesanib eller nintedanib hadde betydelige forbedringer for ORR og PFS utfall, sammenlignet med regimer gratis av disse midlene. I motsetning til dette fordeler i DCR og OS var ikke statistisk signifikante. Siden ORR er en del av DCR, vi spekulert i at den underliggende årsaken til en forskjell i tilhørende fordeler mellom ORR og DCR var at MATKIs ikke klarte å levere noen ekstra fordel for pasienter som presenterte primære motstand mot standard behandling (kjemoterapi eller TKI). Denne hypotesen ble styrket av våre funn i subgruppeanalyser: MATKIs klarte ikke å oppnå noen bedring ved bruk alene. De aktuelle resultater kan forklares ut fra et allment akseptert hypotese at anti-angiogene midler kan forbigående normalisere unormal struktur og funksjon av tumorkarene for å gjøre den mer effektiv for legemiddelavlevering [34]. Derfor kunne MATKIs «redde» de som faktisk svare på kjemoterapi, men led av narkotika tilgjengelighet; dette endelig oversatt til betydelig forbedret samlet ORR; Men pasienter som var ikke-responsive forble den samme status, derfor var det ingen signifikant økning i DCR. En annen hypotese er avledet fra disse resultatene var at regulering av VEGFR reaksjonsveien kan spille en viktigere rolle enn inhibering av andre mål (EGFR, PDGFR, etc) i bruk av MATKIs når ingen valg for bestemte pasienter ble utført. Det innebar at MATKIs kanskje må jobbe i kombinasjon med andre anti-proliferative midler.
Med hensyn til overlevelse resultater, forbedring i PFS av MATKIs ikke klarte å oversette til total overlevelse fordeler. I perspektiv av rettssaken design, kan dette tilskrives konfunderende effekter fra skjevhet av de etterfølgende behandlinger. Dette spekulasjon ble støttet av den nåværende subgruppeanalyser som viste at forsøk studere vedlikehold /2
nd-line /3
Innstillinger rd linjer har større størrelsene fordeler sammenlignet med de som studerer i en
st-linjen innstillinger. Dette bevis fremhevet fordelene med å bruke MATKIs og understreket behovet for å balansere etter studie terapier i fremtidige studier.
Siden økt risiko for hemoptyse i plateepitelkarsinom ble dokumentert i de tidlige studier bevacizumab er bare indisert for ikke-plateepitel NSCLC [35]. Tilsvarende del av studier på MATKIs ekskluderte pasienter med plateepitelkarsinom. Gjennom subgruppeanalyser, observerte vi at disse studiene ikke avsløre noen fordeler med Matki regimer som inneholdt mer enn Matki-frie regimer. Men signifikante forskjeller ble presentert når sammenslåing studier som rekrutterte alle histologiske typer (inkludert plateepitelkarsinom). Det minste antydet at ikke-plateepitel NSCLC kanskje ikke den målrettede undergruppe som fordeler mest fra MATKIs. En eksplorativ analyse viste en økt samlet forekomst av blødning basert på to studier som inkluderte alle histologiske typer, mens forekomsten var lik mellom gruppene basert på de to andre studier inkludert eneste ikke-plateepitel NSCLC (data ikke vist). Selv om våre resultater ikke gir direkte bevis, foreslo de at pasienter med plateepitelkarsinom kan ha mer nytte av Matki men kan være assosiert med økt risiko for blødning sammenlignet med ikke-plateepitel NSCLC. Men noen siste rapportene hevdet at risikoen for blødning blant plateepitel NSCLC ved bruk av anti-angiogene midler var akseptabelt [36]. Derfor inklusjonskriteriene, i form av histologi, krever videre diskusjon for fremtidige studier på MATKIs. Selvfølgelig bør direkte sammenligning av histologi forbundet blødning risiko foreslås å avklare dette spørsmålet.
Dette er den mest up-to-date omfattende analyse for å sammenligne Matki holdig til Matki frie regimer, bekrefter den sanne effekten av MATKIs. Ikke desto mindre er det flere begrensninger. For det første kan den meta-analyse lider av signifikant klinisk heterogenitet. Det var ulike kjemoterapikurer og mønstre som er involvert, men vi var ikke i stand til å vurdere den aktuelle effekten av ulike MATKIs eller behandlingsmiljøene siden gjeldende data ikke var nok til å trekke noen solid konklusjon for hver undergruppe. For det andre, bare seks agenter ble til slutt tatt med i analysen fordi studier på andre agenter var fortsatt pågår (https://clinicaltrials.gov). For det tredje, vi var i stand til å gjennomføre denne analysen basert på individuelle pasientdata, som kan definitivt gi mer pålitelig informasjon, spesielt i subgruppeanalyser. For å være sikker, er videre studier garantert å fullføre informasjonen.
I konklusjonen, regimer som består av multi-målrettet antiangiogenic TKI ble bedre enn dem uten disse midlene i form av ORR og PFS hos pasienter med avansert NSCLC. Imidlertid ble det ikke observert noen betydelige fordeler i DCR eller OS. I tillegg analyser undergruppe gitt oss noen hint for å forbedre fremtidige studier og klinisk anvendelse av MATKIs.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
Oppsummering av Undergruppe Analyser Resultater
doi:. 10,1371 /journal.pone.0109757.s001 plakater (DOC)
Sjekkliste S1. .
PRISMA sjekkliste
doi: 10,1371 /journal.pone.0109757.s002 product: (PDF)
Flytskjema S1.
PRISMA flytdiagram
doi:. 10,1371 /journal.pone.0109757.s003 product: (PDF)
