Abstract
Mål
mammalian target of rapamycin (mTOR) og fosforylert mTOR (p-mTOR) er potensielle prognostiske markører og terapeutiske mål for ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) . Men sammenhengen mellom mTOR /p-mTOR uttrykk og NSCLC pasientenes prognose er fortsatt kontroversielt. Dermed ble en meta-analyse av eksisterende studier som evaluerer prognostisk rolle mTOR /p-mTOR uttrykk for NSCLC gjennomført.
Materialer og metoder
En systematisk litteratursøk ble utført via Pubmed, Embase , Medline samt CNKI (China National Knowledge Infrastructure). Studier ble inkludert som rapporterte hazard ratio (HR) og 95% KI for sammenhengen mellom mTOR /p-mTOR uttrykk og NSCLC pasientenes overlevelse. Tilfeldig effekt modellen ble brukt til basseng timer.
Resultater
Ti utvalgte studier ble inkludert i denne meta-analysen, med fire om m-TOR og 7 om p-mTOR. For mTOR, den samlede HR for total overlevelse (OS) var 1,00 (95% KI 0,5 til 1,99) ved univariat analyse og 1,22 (95% KI 0,53 til 2,82) ved multivariat analyse. For p-mTOR, den samlede HR var 1,39 (95% KI 0,97 til 1,98) ved univariat analyse og 1,42 (95% KI 0,56 til 3,60) ved multivariat analyse.
Konklusjon
Resultatene indikerte at ingen statistisk signifikant sammenheng ble funnet mellom mTOR /p-mTOR uttrykk og NSCLC pasientenes prognose
Citation. Li L, Liu D, Qiu ZX, Zhao S, Zhang L, Li WM (2015) The prognostisk rolle mTOR og P-mTOR for overlevelse i ikke-småcellet lungekreft: en systematisk oversikt og meta-analyse. PLoS ONE 10 (2): e0116771. doi: 10,1371 /journal.pone.0116771
Academic Redaktør: Rui Manuel Reis, Universitetet de Minho, Portugal
mottatt: 1 august 2014; Godkjent: 13 desember 2014; Publisert: 13. februar 2015
Copyright: © 2015 Li et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet med tilskudd fra National High Technology Research and Development Program of China (863 Program, nr 2014AA022202), Foundation of China National Natural Science (81372504, 81241068, 81201851), kinesisk Postdoktor Science Foundation (2013M542281) og anvendelse av infrastrukturprogrammet fra Institutt for vitenskap og teknologi, Sichuan-provinsen, Kina (2013JY0012). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er den ledende årsak til kreft dødsfall over hele verden i løpet av de siste årene. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) representerer den mest hyppig type, med en prosentandel på 80-85% av alle primære lungekarsinomer [1]. Med kontinuerlig forskning på mekanismen for kreftutvikling, har behandlinger som kjemoterapi, strålebehandling og kirurgi bedret seg mye. Imidlertid er 5-års overlevelse fortsatt ikke overstiger 15% til nå [2]. Dagens kunnskap anser NSCLC som resultat av endringer i flere signalveier. Derfor kan ledelsen i noen viktige terapeutiske mål bidra til å forutsi og forbedre prognose av NSCLC [3].
Flere terapeutiske mål har trukket offentlig oppmerksomhet, slik som EGFR [4], HER2 [5] og KRAS [ ,,,0],6]. Men problemer på legemiddelresistens og genmutasjon rente begrense deres utvikling. I de senere årene har en annen potensiell kandidat, fosfatidylinositol 3-kinase /v-akt murin thymoma viral onkogen homolog 1 /pattedyr-target av rapamycin-reaksjonsveien (PI3K /Akt /mTOR-veien) fremkommer. Det spiller en viktig rolle i celle-overlevelse, vekst, proliferasjon, motilitet, så vel som metabolismen [7-9]. Den mammalian target of rapamycin (mTOR) består av to uavhengige funksjonelle komplekser: mTORC1 og mTORC2. De fosforyleres av akt1 på Ser2448. Deretter fosforylert mTOR (p-mTOR) vil aktivere P70S6K og hemme 4EBP1, regulerer ribosom biogenesis og proteinsyntese [10]. Dysregulering av mTOR signalveien, noe som skyldes genetisk variasjon av flere viktige gener, har bene observert i forskjellige typer av kreftformer, som urothelial blærekreft, [11], brystkreft [12], hepatocellulært karsinom [13] og lungekreft [ ,,,0],14].
i løpet av de siste årene, effekter av feilregulering av mTOR veien har blitt intenst gransket for NSCLC. Imidlertid er assocication mellom prognose og mTOR /p-mTOR uttrykk fortsatt kontroversielt. Ifølge motstridende resultater samle fra ulike studier, var dette meta-analyse utført for å vurdere den prognostiske verdien av mTOR /p-mTOR uttrykk for NSCLC.
Metoder
1. Litteratursøk strategi
Pubmed, Embase, Medline (Ovid), Cochrane Library samt CNKI (China National Knowledge Infrastructure) ble søkt grundig etter relevante artikler som er publisert før 5. juli 2014. Søkeordene ble brukt som følger : (1). mTOR eller pattedyr mål av rapamycin; (2). lunge svulst eller lungekreft eller lungekreft eller lunge svulst; (3). overlevelse eller prognose eller prognostisk.
2. Kriteriene
Alle språk ble inkludert, men artikler med abstrakt bare ble ekskludert på grunn av mangelfull informasjon. Titler og abstracts ble undersøkt ved først å eliminere ikke gjelder studier, for eksempel studier på dyr eller cellelinjer, anmeldelser og studier om andre sykdommer. Da alle gjenværende artiklene ble undersøkt nøye for valgbarhet. Artiklene ble inkludert i denne meta-analysen hvis de oppfylte følgende kriterier: (1). Påvist diagnostisering av NSCLC; (2). Immunhistokjemi (IHC) ble anvendt for å måle ekspresjonsnivået av mTOR og p-mTOR; (3). Korrelasjonen av mTOR /p-mTOR uttrykk og pasientenes total overlevelse (OS) ble analysert; (4). Hazard Ratio (HR) og 95% konfidensintervall (KI) ble gitt eller kan beregnes. (5). Hvis den samme kohort av pasienter ble analysert i mer enn ett studier, kan bare det siste og fullstendig undersøkelse inkluderes. Enten sammendrag eller Hele teksten ble undersøkt av to anmelder (Lei Li og Dan Liu) uavhengig av hverandre. Uenighet ble løst ved diskusjon med den tredje anmelder (Li Zhang).
3. Data utvinning
Data ble hentet fra utvalgte studier av to korrekturlesere (Lei Li og Dan Liu) uavhengig med en forhåndsdefinert tabell. Følgende variabler ble hentet: første forfatter, årstall, land hvor undersøkelsen ble gjennomført, utvalgsstørrelse, histologisk type HR med sin 95% KI (univariat og multivariat analyse). Kvaliteten på de kvalifiserte studiene ble vurdert med European Lung Cancer Working Party kvalitetsskalaen for biologiske prognostiske faktorer for lungekreft [15].
4. Statistisk analyse
HR ble anvendt som den effektive indeks for å beskrive virkningen av mTOR /p-mTOR-ekspresjon på total overlevelse av pasientene. Positiv mTOR /p-mTOR uttrykk inticated dårlig overlevelse hvis HR 1 og dens 95% KI ikke overlapper med 1. Noen studier presenteres HR og 95% KI direkte. I andre studier, ble Kaplan-Meier overlevelseskurver brukes til å beregne disse verdiene, med en programvare kalt Engauge Digitaliserer versjon 4.1 (gratis programvare fra https://digitizer.sourceforge.net/). Denne fremgangsmåte ble rapportert av Parmar MK [16] og har vært mye brukt i meta-analyse for overlevelses endepunkter [17,18]. Da enkelte HRS ble hentet for å beregne sammenslått HR. En fast effekt-modell eller tilfeldig effekt-modellen ble anvendt i henhold til den heterogene analyser.
Q test og I
2-test ble anvendt for å måle heterogenitet blant studier [19], mens trakt tomt og Begg test ble brukt for å estimere den potensielle publikasjonsskjevhet [20]. Videre sensitivitetsanalyse og subgruppe analyse ble også gjennomført. Alle p-verdiene i denne meta-analysen var to tailed, og P 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. STATA 12.0 (Stata Corporation, College Station, Texas) ble brukt til å utføre den statistiske analysen.
Resultat
1. Litteratursøk
Et flytdiagram av vår litteratur søkeprosessen er vist i fig. 1. Bruk søking strategi ovenfor, ble 773 oppføringer hentes. Etter fjerning av 238 dupliserte artikler, ble 535 titler og sammendrag skjermet nøye. Tretti-sju artikler syntes å være kvalifisert for denne meta-analysen. Av de resterende artikler ble 27 studier utelukkes på grunn av følgende grunn: uttrykk nivå av mTOR /p-mTOR ikke målt (21), ingen data om timer, men median overlevelse eller 5-års overlevelse (3), ingen data om OS men kreft spesifikk overlevelse (CSS) eller progresjonsfri overlevelse (PFS). Etter hvert 10 artikler var kvalifisert for denne meta-analysen, inkludert fire om mTOR uttrykk og 7 om p-mTOR uttrykk.
Studie egenskaper. Kjennetegn på 4 studier på mTOR ble vist i tabell 1. Disse artiklene ble publisert mellom 2009 og 2012. I alt 614 deltakere var involvert. To av disse studiene ble lansert i Europa, en i USA og en i asiatiske. Alle artikler rapportert timer og 95% CI direkte. Med unntak av en studie, andre forskere rapporterte både univariat analyse og multivariat analyse.
Kjennetegn på 7 studier på p-mTOR ble oppført i tabell 2. Disse studiene ble publisert mellom 2008 og 2014. Fem studier var utført i asiatiske og to i USA. Totalt 1525 pasienter ble inkludert. To artikler ikke rapportere timer og 95% KI direkte, så KM kurver ble brukt til å beregne disse resultatene.
Informasjon om IHC kriterier som brukes for å påvise mTOR /p-mTOR uttrykk for hver studie ble oppført i Tabell 3.
IHS: en semikvantitativ immunhistokjemiske poengsum brukes til å vurdere både intensiteten av flekker og andelen positive celler; Blindet lesing. Lesere av lysbildene uten å vite klinisk informasjon
2. Kvalitetsvurdering
Kvaliteten på 10 inkluderte artiklene ble vurdert i henhold til Lung Cancer arbeidsgruppen kvalitetsskalaen for biologiske prognostiske faktorer for lungekreft. Resultatene ble oppført i tabell 4. For vitenskapelig design delen, alle artiklene representert studie mål, utfallet definisjon og statistiske metoder tydelig, mens foreløpige vurderingen av størrelsen på utvalget ble rapportert i noen av disse studiene. For de andre delene, skårer skilte åpenbart fra hverandre. Syv artikler ikke teste reproduserbarheten av resultatene, gjorde seks ikke presentere vevsprøve bevaring.
3. Forholdet mellom mTOR uttrykk med overlevelse
Av de fire artikler om mTOR uttrykk, var alle samlet inn meta-analyse av univariat analyse, og tre ble inkludert i meta-analyse av multivariate analysen fordi en studie ikke gir nok informasjon.
Fire artikler, inkludert 614 deltakere, representert HRS bruker univariat analyse. Timer for hver studie, og slått sammen HR er vist i fig. 2. prognostiske roller mTOR /p-mTOR for NSCLC var inkonsekvent i ulike studier, med både negative og positive rapportert. Det sammenslåtte HR var 1,00 (95% CI 0,5 til 1,99), som indikerer ingen statistisk signifikant sammenheng mellom mTOR-ekspresjon og total overlevelse. Tilfeldig effekt modellen ble brukt på grunn av betydelig heterogenitet (P = 0,000, jeg
2 = 83,3%) blant forskere. Tre artikler ble inkludert i meta-analyse ved multivariat analyse, med totalt 442 pasienter. Sammenhengen mellom mTOR uttrykk og prognose forble ingen statistisk signifikans, med den samlede HR på 1,22 (95% KI 0,53 til 2,82). Tilfeldig effekt modellen ble brukt på grunn av betydelig heterogenitet (P = 0,004, jeg
2 = 81,7%) blant forskere.
4. Forholdet mellom p-mTOR uttrykk med overlevelse
Blant de 7 artikler om p-mTOR, seks rapporterte timer med univariat analyse og fire rapporterte timer med multivariat analyse. Meta-analyse ble utført av univariat analyse i begynnelsen, inkludert 1155 deltakere (Fig. 3.). Den sammenslåtte HR var 1,39 (95% KI 0,97 til 1,98), som indikerer ingen statistisk signifikant sammenheng mellom p-mTOR uttrykk og total overlevelse. Tilfeldig effekt modellen ble brukt på grunn av betydelig heterogenitet (P = 0,001, jeg
2 = 72,5%) blant forskere. Det sammenslåtte HR p-mTOR ved multivariat analyse ble vist i fig. 4. Fire artikler og 721 pasienter ble inkludert. Den sammenslåtte HR var 1,42 (95% KI 0,56 til 3,60), som indikerer ingen statistisk signifikant sammenheng mellom p-mTOR uttrykk og total overlevelse. Tilfeldig effekt modellen ble brukt på grunn av betydelig heterogenitet (P = 0,000, jeg
2 = 90,0%) blant forskere.
5. Subgruppeanalyse
På grunn av for få artikler om mTOR uttrykk, stratifisering analyse ble kun gjennomført for p-mTOR av univariat analyse. Hovedresultatene fra subgruppeanalyse ble oppført i tabell 5 (Forest plott av hver gruppe ble presentert i S1, S2, S3, S4, S5 fig.). Stratifisering etter geografisk region, den samlede HR for studier utført i Kina var 2,11 (95% KI 1,66 til 4,27) med mindre heterogenitet (p = 0,501, jeg
2 = 0,0%), noe som indikerer at p-mTOR uttrykk var signifikant forbundet med dårlig prognose; Men betingelsen var annerledes i ikke-Kina gruppen (HR 1,03, 95% KI 0,83 til 1,30) med mindre heterogenitet (p = 0,217, jeg
2 = 32,6%). Stratifisert analyse i henhold til scenen ble også gjennomført; p-mTOR uttrykk var assosiert med dårlig prognose (HR 2,11, 95% KI 1,66 til 4,27) i studier med flere I-II pasienter, med mindre heterogenitet (p = 0,501, jeg
2 = 0,0%). Sammenhengen mellom p-mTOR uttrykk og dårlig prognose fortsatt statistisk signifikante i undergruppe med mindre ADC pasienter (HR 1,77, 95% KI 1,33 til 2,35). Det ble imidlertid ikke statistisk signifikant sammenheng mellom p-mTOR og prognose funnet i undergruppe med antall pasienter mer enn 200 (HR 1,03, 95% KI 0,80 til 1,31).
Når gruppert forresten HR ble gitt, 4 artikler oppført HR og 95% KI direkte, mens tre viste KM kurver bare. I begge de to undergrupper, ble ingen statistisk signifikant sammenheng funnet mellom p-mTOR uttrykk og prognose, med betydelig heterogenitet.
6. Publikasjonsskjevhet
Begg test ble utført for å evaluere publikasjonsskjevhet (Fig. 5). Ingen bevis for publikasjonsskjevhet for p-mTOR ved univariat analyse ble funnet (p = 0,881).
7. Sensitivitetsanalyse
På grunn av begrenset antall artikler ved hjelp av multivariat analyse ble gjennomført sensitivitetsanalyse i artikler ved hjelp av univariat analyse. Resultatene er vist i fig. 6. En artikkel ble utelatt om gangen. Slettingen av noen enkelte artikkel gjorde ingen signifikant forskjell, noe som indikerer hvor robust resultatet i denne meta-analysen.
Diskusjoner
Den aktuelle meta-analyse oppsummert resultatene av 10 artikler, inkludert fire på mTOR uttrykk med totalt 614 deltakere, og 7 på p-mTOR med 1525 tilfeller. Den sammenslåtte HR for total overlevelse viste at ingen statistisk signifikans ble grunnlagt mellom mTOR /p-mTOR uttrykk og NSCLC pasientenes prognose, ved hjelp av både univariat analyse og multivariat analyse, med betydelig heterogenitet. Men når stratifisert etter den geografiske region, scene, histologisk type og antall pasienter, heterogenitet redusert betydelig. Videre ble signifikant sammenheng funnet mellom p-mTOR uttrykk og dårlig prognose i undergrupper med flere I-II pasienter, færre ADC pasienter og studier utført i Kina.
prognostisk rolle mTOR /p-mTOR uttrykk har vært studert mye i andre typer kreft, til tross for resultatene fortsatt kontroversielt. Xiaoyan Zhou et al [31] rapporterte at p-mTOR uttrykk økt når spredning og invasjon økt brystkreft. Videre pasienter med høy p-mTOR nivå hadde betydelig kortere DFS. I magekreft, ble p-mTOR uttrykk nært knyttet til dårlig prognose [32]. Men i Li Xiao forskning, kumulert overlevelsen av pasienter med mTOR uttrykk var åpenbart mer enn pasienter uten sitt uttrykk [33]. Dermed har ingen konsekvent konklusjon er trukket om den prognostiske betydningen av mTOR /p-mTOR i andre kreftformer.
Videre mTOR-hemmere, som deforolimus, everolimus og temsirolimus, er vist mye i kliniske studier for NSCLC . Thanyanan Reungwetwattana [34] rapporterte at i en fase Ⅱ klinisk studie med 52 Frontline NSCLC pasienter oppnådde temsirolimus en klinisk nytte av 35% (8% bekreftet PR og 27% med stabil sykdom) som monoterapi. I en annen klinisk studie, oppnådde everolimus monoterapi 5,3% pr og en median PFS på 11,3 uker i 85 pasienter med refraktær avansert NSCLC [35]. Disse studiene virket inkonsekvent med resultatene som er oppnådd i vår meta-analyse. Dette paradokset kan skyldes begrenset antall originale artikler inkludert i denne meta-analysen.
Den aktuelle meta-analyse hadde flere fordeler. Først ble ingen publikasjonsskjevhet oppdaget, og sensitivitetsanalyse viste ingen signifikant forskjell når utelate noen enkelt artikkel. For det andre, ble begge mTOR og p-mTOR uttrykk studert, og både univariat og multivariat analyse ble anvendt i denne meta-analyse.
I mellomtiden, flere begrensninger eksisterte i denne meta-analyse bør også bli presentert. Først antall studier som er involvert var relativt små, særlig studier om mTOR uttrykk. Samlede HRS ville være partisk av denne begrensningen enten mot overdrivelse eller undervurdering; Videre stratifying analyse var vanskelig å gjennomføre på grunn av mangelfull informasjon. For det andre ble noen HRS hentet fra K-M kurver. Unøyaktighet kan generere når du leser overlevelse. Tredje, konfunderende faktorer som ligger i disse inkluderte artiklene kan også skjevhet oppsamlede HR markert. Selv om de fleste av de opprinnelige studiene justert for flere kjente risikofaktorer for NSCLC, kunne mange usikre konfunderende faktorer ikke utelates. Dermed ble behov for en mer presis analyse med tilstrekkelig informasjon til å justere for kovariater som alder, kjønn, røykestatus, histologisk type og TNM stadium. Forth, til tross for alle de inkluderte studiene bruker IHC å oppdage mTOR /p-mTOR uttrykk, cut-off poeng for positiv og negativ uttrykk variert tilsynelatende. Det kan også påvirke resultatene. Til slutt, selv om publikasjonsskjevhet ikke ble funnet i denne meta-analysen, potensialet skjevhet var fremdeles mulig fordi artikler med positive resultater tendens til å bli publisert enklere.
I sammendraget, ingen statistisk signifikant sammenheng ble funnet mellom mTOR /p -mTOR uttrykk og NSCLC pasientenes prognose. Imidlertid ble flere gode studier er nødvendig for å utføre en mer presis meta-analyse, utforske den prognostiske betydningen av mTOR /p-mTOR uttrykk i NSCLC.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 PRISMA sjekkliste. PRISMA 2009 Sjekkliste
doi: 10,1371 /journal.pone.0116771.s001 plakater (DOC)
S1 PRISMA Diagram. PRISMA 2009 Flow Diagram
doi: 10,1371 /journal.pone.0116771.s002 plakater (DOC)
S1 Fig. Forest tomt på subgruppeanalyse stratifiseringsinnretnings etter geografisk omegn doi:. 10,1371 /journal.pone.0116771.s003 plakater (TIF)
S2 Fig. Forest tomt på subgruppeanalyse stratifiseringsinnretnings av scenen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0116771.s004 plakater (TIF)
S3 Fig. Forest tomt på subgruppeanalyse stratifiseringsinnretnings av histologiske typen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0116771.s005 plakater (TIF)
S4 Fig. Forest tomt på subgruppeanalyse stratifiseringsinnretnings av HR anslått
doi:. 10,1371 /journal.pone.0116771.s006 plakater (TIF)
S5 Fig. Forest tomt på subgruppeanalyse stratifiseringsinnretnings av antall pasienter
doi:. 10,1371 /journal.pone.0116771.s007 plakater (TIF)
