Abstract
Bakgrunn
Nye rapporter har vist at vitamin D-status ble omvendt assosiert med risiko for ulike kreftformer. Men få studier undersøkt sammenhengen mellom vitamin D-nivåer og risiko for hudkreft.
Metoder
Vi evaluert prospektivt sammenhengen mellom baseline plasma 25 (OH) D-nivåer og risikoen for hendelsen plateepitel karsinom (SCC) og basalcellekarsinom (BCC) blant 4,641 kvinner fra Nurses «Health Study (NHS) og NHS II med 510 hendelsen BCC tilfeller og 75 hendelsen SCC tilfeller. Vi brukte multivariate logistiske regresjonsmodeller å beregne odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (CIS).
Resultater
Plasma 25 (OH) D-nivåer ble positivt assosiert med risiko for BCC etter justert for alder ved blodprøvetaking, sesongen av blodprøvetaking, lab batch, hårfarge, brennende tendens, antall solbrenthet, og ultrafiolett B fluks av bolig på blodprøvetaking. Kvinner i den høyeste kvartil av 25 (OH) D hadde mer enn to ganger økt risiko for BCC sammenlignet med kvinner i den laveste kvartil (OR = 2,07, 95% CI = 1,52 til 2,80, P for trend 0,0001). Vi fant også en signifikant positiv sammenheng mellom plasma 25 (OH) D-nivåer og SCC risiko etter justering for de samme kovariater (OR, høyeste vs laveste kvartil = 3,77, 95% CI = 1,70 til 8,36, P for trend = 0,0002).
Konklusjon
i denne prospektive studien av kvinner, ble plasma vitamin D-nivåer positivt assosiert med ikke-melanom hudkreft risiko. Tatt i betraktning at de fleste sirkulerende vitamin D er på grunn av soleksponering, er positiv sammenheng mellom plasma vitamin D og ikke-melanom hudkreft forekom ved soleksponering. Våre data tyder på at engangs måling av plasma vitamin D-nivåer med rimelighet kan reflektere langsiktig soleksponering og forutsi risikoen for ikke-melanom hudkreft
Citation. Liang G, Nan H, Qureshi AA, Han J (2012) Pre-Diagnostic Plasma 25-hydroksyvitamin D-nivå og risiko for ikke-melanom hudkreft hos kvinner. PLoS ONE 7 (4): e35211. doi: 10,1371 /journal.pone.0035211
Redaktør: Yiqing Song, Brigham Women Hospital, og Harvard Medical School, USA
mottatt: 03.02.2012; Godkjent: 12 mars 2012; Publisert: 06.04.2012
Copyright: © 2012 Liang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet støttes av NIH tilskudd CA50385, CA67262, CA87969, og CA49449. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Hudkreft, den vanligste kreftformen har vært økende raskt de siste tiårene i USA, spesielt hos kvinner [1] – [3]. Monterings epidemiologiske studier har antydet at vitamin D kan være forbundet med redusert risiko for ulike typer kreft, inkludert kolorektal [4], prostata [5], bryst [6], bukspyttkjertel [7], og lungekreft [8]. Imidlertid har få studier undersøkt sammenhengen mellom vitamin D-nivåer og risiko for hudkreft, og dataene er i strid [9] – [11]
Det er vanskeligere å studere sammenhengen mellom vitamin D og hud. kreft enn andre interne kreft fordi vitamin D er hovedsakelig produsert i huden ved ultrafiolett B (UVB) eksponering, som er veletablert risikofaktor for hudkreft. UVB-eksponering-syntetiserte vitamin D i huden bidrar vanligvis 80-90% til totalt vitamin D i menneskekroppen [12]. Kun små mengder vitamin D er hentet fra andre kilder, inkludert inntak. 25-hydroksyvitamin D [25 (OH) D] produseres i leveren ved en hydroksylering reaksjon [13]. Sirkulerende plasma 25 (OH) D er ansett for å være den beste biomarkør av vitamin D-status fordi det reflekterer det totale nivået av vitamin D [14]. Tre epidemiologiske undersøkelser har antydet motstridende sammenslutninger av hudkreft med vitamin D-nivåer [9] – [11]. I en analyse av osteoporotiske brudd hos menn Study, ble invers sammenheng mellom plasma vitamin D-nivåer og risiko for ikke-melanom hudkreft hos eldre menn funnet [9]. Men i to andre nylige analyser av helse vedlikehold organisasjon populasjoner, høyere plasma vitamin D-nivåer var signifikant assosiert med økt risiko for non-melanom hudkreft [10], [11]. Selv om eksperimentelle studier har vist at vitamin D behandling kan hemme spredning av melanom og basalcellekreft
in vitro product: [15], [16], nyere bevis i en stor kohort av postmenopausale kvinner tyder på at daglig tilskudd av vitamin D ikke redusere forekomsten av hudkreft [17]. Dette kan imidlertid studie med lav dose vitamin D-tilskudd (400 IE /dag) ikke tilby informative bevis om mulig påvirkning av vitamin D-status på hudkreft utvikling [17].
Her er vi prospektivt vurdere sammenhengen mellom plasma 25 (OH) D-nivåer og risikoen for ikke-melanom hudkreft på en nestet case-control studie blant kvinner fra to store pågående kohortstudier. Nurses «Health Study (NHS) og NHS II
metoder
Etikk erklæringen
Institutional Review board of Brigham and Women Hospital godkjent denne studien. Deltakernes ferdigstillelse og retur av selvadministrert spørreskjema ble ansett å antyde informert samtykke.
NHS Nøstet case-control studie
I 1976 121,700 kvinnelige sykepleiere mellom 30 og 55 år ble inkludert i NHS. Kvinner fullført en innledende spørreskjemaet og har blitt fulgt annethvert år av spørreskjema for å oppdatere informasjon om eksponering status og å identifisere nydiagnostiserte case emner av kreft og andre sykdommer. Mellom 1989 og 1990 ble blodprøver samlet inn fra 32,826 deltakere for analyse. Målinger av plasma 25 (OH) D-nivåer var tilgjengelig fra en undergruppe av kvinnene som fungerte som kontroller i flere nestet case-control studier av kroniske sykdommer gjennomført tidligere, blant annet brystkreft, kolon polypper, tykktarmskreft og eggstokkreft [18] – [21]. Kvalifiserte tilfeller i denne studien var kaukasiske kvinner med hendelsen hud plateepitelkarsinom (SCC) eller basalcellekarsinom (BCC) som oppstår etter blodprøvetaking, men før 2008. Resten av fagene var kontrollene. Deltakere som tidligere hadde diagnosen hudkreft før blodprøvetaking ble ekskludert fra analysen. Den nøstet pasient-kontroll-studie besto av 387 BCC tilfeller, 67 SCC tilfeller, og 1,641 kontroller.
NHS II Nøstet case-control studie
NHS II ble etablert i 1989 blant 116 609 kvinnelige registrert sykepleiere i alderen 25 og 42. Deltakerne gjennomført annethvert år sendt spørreskjemaer for å oppdatere eksponering status og sykdomsdiagnoser. Mellom 1996 og 1999, 29,611 deltakere gitt blodprøver. Vi brukte alle kontrollene fra tidligere nested case-control studier av kronisk sykdom innen NHS II blod kohort som hadde blitt analysert for vitamin D, inkludert hypertensjon, brystkreft og eggstokkreft [19], [22], [23]. Inkluderende og eksklusive vilkårene for saker og kontrollene var den samme som for NHS. Kvalifiserte tilfeller var kaukasiske kvinner med hendelsen hud SCC eller BCC oppstår etter blodprøvetaking og resten av fagene var kontrollene. Oppfølgingen endte i 2007. Deltakere som tidligere hadde diagnosen hudkreft før blodprøvetaking ble ekskludert. Den nøstet pasient-kontroll-studie besto av 123 BCC tilfeller, 8 SCC tilfeller, og 2.415 kontroller.
Identifikasjon av BCC og SCC
Vi har rutinemessig identifisert tilfeller av BCC og SCC i begge kohorter. Deltakerne rapporterte nye diagnoser annethvert år. Med deres tillatelse, ble deltakernes medisinske poster innhentet og gjennomgått av leger til å bekrefte sin selvrapportert diagnose. Bare patologisk bekreftet invasive SCC tilfeller ble inkludert i denne studien. Medisinske poster ble ikke oppnådd for selvrapporterte tilfeller av BCC, men gyldigheten av BCC selvrapportering var mer enn 90% i valideringsstudier i våre kohorter i tidlige år [24], [25]. I denne analysen ble tilfeller diagnostisert etter blodprøvetaking og opp til 2008 (NHS) og 2007 (NHS II).
Måling av plasma 25 (OH) D
Plasma 25 (OH) D -konsentrasjoner ble målt ved hjelp av radioimmunoassay eller kjemiluminescens immunoanalyse, som er blitt beskrevet i detalj tidligere [26], [27]. I NHS ble laboratorieanalyser gjennomført i 14 grupper av 4 studier fra 1996 til 2004 (3 partier i 1996, 4 partier i 2000, og 7 partier i 2004). I NHS II ble blodprøver analysert i 3 grupper på 3 studiene (en batch i 2003 og 2 partier i 2005). Blindet replikatmålinger kvalitetskontroll prøvene ble avbrutt hele sett for å vurdere variasjon. De intra-assay variasjonskoeffisient (CV) var. 17,6%
Statistical Analysis
I nøstet pasient-kontroll studie av SCC eller BCC, 25 (OH) D-målinger (kontinuerlig i ng /ml) ble kategorisert i kvartiler etter fordeling i kontroll befolkningen i NHS og NHS II studie separat. Odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (95% CIS) ble beregnet til å undersøke forholdet mellom plasma 25 (OH) D-nivåer og SCC eller BCC ved multivariate logis regresjonsmodeller. Alder ved blodprøvetaking (i år), ble sesongen av blod uavgjort [sommer (juni-august), høst (september-november), vinter (desember-februar), og våren (mars-mai)], og laboratorie batch inkludert som uavhengige variabler i alle modeller. Hårfarge (1 = rød, 2 = blonde, 3 = lys brun, 4 = mørk brun, 5 = svart), brennende tendens (1 = nesten ingen, 2 = noe rødhet bare, 3 = brenne, 4 = smertefull brenne, 5 = smertefull brenne med blemmer), antall solbrenthet (1 = aldri, 2 = 1-2, 3 = 3-5, 4 = ≥6), og gjennomsnittlig årlig UV-B flux på bosted (≤113 og 113 ) ble også justert for i de multivariate modellene. Samlede analyser av to kohortstudier ble utført av sammenslåing datasett.
En tidligere studie viste at sesongvariasjon kan innføre partisk resultatene av 25 (OH) D-nivå [28]. Derfor gjennomførte vi stratifisert analyse for å teste samspillet mellom vitamin D og sesongen av blod uavgjort. Vi modellert sesongen av blod uavgjort som en tre-kategori variabel (sommer, vår og høst, vinter). Vi testet to multiplikative interaksjons vilkår ved sannsynligheten ratio test, sammenligner modellen med interaksjons vilkår med modellen som bare inneholder de viktigste effektene av vitamin D og sesongen av blod uavgjort variabler, sammen med de samme kovariatene. For å teste samspillet mellom vitamin D og UVB forandring, modellert vi UVB fluks som en dikotom variabel (113 som en cutoff point). Vi testet en multiplikativ samhandling sikt ved sannsynligheten ratio test. Til slutt, for å oppsummere flere variabler, bygget vi en multivariat confounder poengsum [29] for å opprette en pigmentering score for BCC. Kort fortalt har vi brukt den logistiske regresjonskoeffisienter fra en multivariat modell inkludert alder, hårfarge, brennende tendens, og antall solforbrenning av BCC til den enkeltes verdier for de tre siste av disse variablene og summert verdiene til å beregne en pigmentering poengsum. Vi brukte denne stillingen til å identifisere deltakere med lyse og mørke pigment fenotyper basert på medianen poengsum.
Vi har testet en multiplikativ interaksjonsledd mellom vitamin D og pigmentering av sannsynligheten ratio test. Statistiske analyser ble utført ved bruk av SAS programvare (versjon 9, SAS Institute, Cary, NC). Alle statistiske tester var tosidig.
Resultater
Det som kjennetegner kvinner av kvartiler av plasma 25 (OH) D konsentrasjon i to kohorter er presentert i Tabell 1. kvinner som har gitt blodprøver i sommer hadde en tendens til å ha høyere 25 (OH) D-nivåer enn de som har blod ble trukket i vinter, som er konsistent med tidligere publiserte data [30]. I tillegg kvinner med høyere 25 (OH) D-nivåer var mer sannsynlig å oppholde seg i områder med høyere UVB forandring.
De assosiasjoner mellom plasma vitamin D-nivåer og BCC og SCC ble undersøkt separat (tabell 2 og 3) . Lignende betydelig positive funn ble oppnådd mellom plasma 25 (OH) D og risiko for BCC i begge kohorter i multivariate modeller (P for trend 0,0001 og = 0,01). Kvinner i den høyeste kvartil av 25 (OH) D hadde om to ganger økt risiko for BCC sammenlignet med kvinner i den laveste kvartil, både i NHS (OR = 2,28, 95% CI = 1,58 til 3,29) og i NHS II (OR = 1,93, 95% CI = 1,10 til 3,37). Resultatene var lignende når kombinere data fra NHS og NHS II (OR = 2,07, 95% CI = 1,52 til 2,80, P for trend 0,0001). (Tabell 2)
Vi har merket betydelig positive assosiasjoner mellom kvartiler av 25 (OH) D-nivåer og SCC i NHS (OR = 3,96, 95% CI = 1.68-9.34, P for trend = 0,0004). I NHS II, selv om en lignende trend ble observert, var resultatet ikke statistisk signifikant, fordi bare åtte tilfeller ble identifisert. Totalt sett er positiv sammenheng mellom 25 (OH) D-nivåer og SCC var signifikant etter å kombinere de to gruppene (P for trend = 0,0002). Kvinner i den høyeste kvartil av 25 (OH) D hadde mer enn en tre ganger økt risiko for SCC sammenlignet med kvinner i den laveste kvartil (OR = 3,77, 95% CI = 1,70 til 8,36) (Tabell 3).
Vi videre undersøkt sammenhengen mellom plasma 25 (OH) D-nivåer og BCC risiko stratifisert etter sesong av blodprøvetaking, UVB forandring, og pigmentering (Tabell 4, 5, 6). Det var en signifikant positiv sammenheng mellom 25 (OH) D og risiko for BCC blant kvinner med blodprøvetaking i vår /høst (OR = 2,97, 95% CI = 1,90 til 4,63) eller i vinter (OR = 2,53, 95% KI = 1,36 til 4,72), mens ingen assosiasjon ble observert blant kvinner med blodprøvetaking i sommer (OR = 0,93, 95% CI = 0,51 til 1,71) (P for samhandling = 0,09) (Tabell 4). I stratifisert analyse av UVB forandring, kvinner som levde i lavere UVB fluks (≤113) områder tendens til å ha høyere eller (2,66, 95% CI = 1,78 til 3,97) når man sammenligner toppen til bunnen kvartil av 25 (OH) D-nivåer (P for samvirke = 0,07) (tabell 5). Den positive sammenhengen mellom 25 (OH) D og risiko for BCC syntes å være sterkere blant kvinner med lys pigmentering (P for interaksjon = 0,15) (Tabell 6).
Diskusjoner
I denne studien høyere plasma 25 (OH) D-nivåer var assosiert med større ikke-melanom hudkreft risiko blant kvinner fra to store kohorter. I subgruppeanalyse, høyere plasma 25 (OH) D tendens til å øke risikoen for BCC hos kvinner hvis blod ble samlet utenfor sommersesongen, som var fra områder med mindre UVB fluks (≤113), og blant de med lys pigmentering. Så vidt vi vet, er denne studien en av de største for å gi viktig dokumentasjon om sammenhengen mellom pre-diagnostisk plasma 25 (OH) D-nivåer med non-melanom hudkreft.
Vitamin D er hovedsakelig produsert i hud ved UVB eksponering, noe som vanligvis bidrar med 80-90% til totalt vitamin D i menneskekroppen [12]. Våre data tyder på at engangs måling av plasma vitamin D-nivåer med rimelighet kan reflektere langsiktig soleksponering. Gyldigheten av enkelt 25 (OH) D tiltak ble også evaluert i NHS. De intra korrelasjonskoeffisienter for plasma 25 (OH) D målt over 3 år og over 10-11 år var 0,72 og 0,50, henholdsvis [31]. Dette indikerer at en enkelt 25 (OH) D-målingen er ganske reproduserbar over flere år og rimelig reflekterer langvarig vitamin D-status. Det er velkjent at soling er den viktigste årsaken til hudkreft. Derfor kan plasma 25 (OH) D-nivåer forutsi risikoen for ikke-melanom hudkreft.
Nylig Eide et al. [10] rapporterte en positiv sammenheng mellom plasmanivåer av 25 (OH) D og ikke -melanoma hudkreft (justert OR 1,8; 95% CI, 01.01 til 02.09), inkludert SCC og BCC, i en studie av 3223 hvit helse vedlikehold organisasjon pasienter som søkte råd om risikoen for osteoporose eller lav bentetthet. De 25 (OH) D-nivåer ble likeledes positivt assosiert med ikke-melanom hudkreft risiko ved anatomiske steder mindre utsatt for UV (justert OR 2,2; 95% CI, 0,7 til 7,0). I en annen nested case-control studie, Asgari et al. [11] fant også en økt risiko for BCC med høyere vitamin D-nivåer mellom 220 BCC pasienter og 220 matchede kontroller fra Kaiser Permanente Northern California helse vedlikehold organisasjon (justert OR, 2.09; 95% CI, 0.95-4,58). Resultatene av denne studien støtter funnene fra Eide et al. og Asgari et al., med tilsvarende risiko beregnet for BCC. Imidlertid Tang et al. [9] funnet en invers sammenheng mellom høyere plasma 25 (OH) D-nivå og risiko for ikke-melanom hudkreft (OR 0,6; 95% CI, 0,37 til 0,98) blant 930 hvite menn fra osteoporotiske brudd hos menn Study. Det bør bemerkes at alle deltakerne i denne studien og de fleste av pasientene i Eide et al. var kvinner, men deltakerne i studien av Tang et al. var menn. Videre ble kohorter i vår studie fulgt opp i mer enn 10 år, og Eide et al. kohorten ble fulgt i nesten 10 år, men pasientene av Tang et al. ble fulgt opp i bare 5 år. Endelig vår studie hadde størst utvalgsstørrelsen. Disse forskjellene kan forklare variasjoner mellom resultatene i denne studien, og de av Tang et al.
Stratifisert analyse av sesong tyder på at 25 (OH) D er positivt forbundet med BCC risiko blant kvinner hvis blod ble samlet utenfor sommermånedene. I tillegg observerte vi at sammenhengen mellom plasma 25 (OH) D og BCC risiko var sterkere blant kvinner fra områder med mindre UVB forandring. I likhet med forrige rapport [32], våre data støtte som plasma 25 (OH) D rimelighet kunne reflektere langsiktig vitamin D-status mer nøyaktig utenom sommersesongen eller i områder med mindre UVB forandring. I en case-control studie, en invers sammenheng mellom 25 (OH) D og lungekreft ble også funnet bare blant dem som blod ble trukket i løpet av de mørkere måneder [33].
Vitamin D kan være av betydning i hudkreft utvikling. Selv om data fra ulike typer kreft foreslå et utbytte av høy vitamin D-nivåer, kan de være en markør for høy soleksponering og en økt risiko for hudkreft. Det er
in vitro
bevis på at vitamin D behandling reduserer cellevekst og metastasering [15], [16], men de fleste av sakene studerte var melanom. Bevis
in vitro
for rollen vitamin D i ikke-melanom hudkreft er fortsatt begrenset. Mus med inaktivert vitamin D reseptor hadde flere ikke-melanom hudkreft [34]. Vitamin D3 hemmet spredning av basalcellekreft ved å hemme pinnsvinet signalveien [16]. Bevisene i mennesker av en positiv sammenheng mellom vitamin D og ikke-melanom hudkreft tyder på at UV eksponering kan ha en dominerende negativ innflytelse som overgår alle mulige nytte av høyere nivåer av vitamin D.
De sterke sidene studien inkluderer sin prospektive design, stort godt preget studiepopulasjonen, lang oppfølging varighet, og data om potensielle confounders. Begrensningen er at blodprøver ikke ble analysert på samme tid og i samme laboratorium, selv om vi har kontrollert for batch variasjon i de multivariate modellene.
I konklusjonen, denne prospektive studien fant en positiv sammenheng mellom plasma 25 (OH) D-nivåer og risikoen for ikke-melanom hudkreft. I tillegg for BCC, denne foreningen var mer tydelig blant kvinner med blodprøvetaking utenom sommersesongen, kvinner fra områder med mindre UVB forandring, og lys-pigmentert kvinner. Tatt i betraktning at de fleste sirkulerende vitamin D er på grunn av soleksponering, er positiv sammenheng mellom plasma vitamin D og ikke-melanom hudkreft forekom ved soleksponering. Våre resultater tyder på at engangs måling av plasma vitamin D kan med rimelighet reflektere langsiktig soleksponering og forutsi risikoen for ikke-melanom hudkreft.
Takk
Vi takker deltakerne i NHS og NHS II studier for deres engasjement og forpliktelse. Vi takker også følgende statlige kreftregistre for deres hjelp: AL, AZ, AR, CA, CO, CT, DE, FL, GA, ID, IL, IN, IA, KY, LA, ME, MD, MA, MI, NE, NH, NJ, NY, NC, ND, OH, OK, OR, PA, RI, SC, TN, TX, VA, WA, WY.
