Abstract
Mange komponenter i CHIEF (Konvergens av hormoner, betennelse og energirelaterte faktorer) veien kunne påvirke overlevelse gitt sitt engasjement i cellevekst, apoptose, angiogenese og tumorinvasjon stimulering. Vi brukte ARTP (Adaptive Rank avkortings Product) for å teste om gener i veien ble assosiert med tykktarmskreft spesifikk dødelighet. Tykktarmskreft (n = 1555) og endetarmskreft (n = 754) tilfeller ble fulgt over fem år. Alder, senter, scenen på diagnose og tumor molekylær fenotype ble vurdert ved beregning ARTP p-verdier. En polygenic risiko Poengsummen ble brukt til å oppsummere omfanget av risiko forbundet med denne veien. JAK /STAT /SOC var betydelig for tykktarmskreft overlevelse (P
ARTP = 0,035). Femten gener (
DUSP2, INFGR1, IL6, IRF2, JAK2, MAP3K10, MMP1, NFkB1A, NOS2A, PIK3CA, SEPX1, SMAD3, TLR2, TYK2
, og
VDR
) var assosiert med kolon kreftdødelighet (P
ARTP 0,05);
JAK2 product: (P
ARTP = 0,0086),
PIK3CA product: (P
ARTP = 0,0098), og
SMAD3 product: (P
ARTP = 0,0059 ) hadde de sterkeste assosiasjoner. Over 40 SNPs var signifikant assosiert med overlevelse i løpet av de 15 store gener (P
ARTP 0,05).
SMAD3
hadde sterkest tilknytning til overlevelse (HR
GG 2,46 95% KI 1.44,4.21 P
Ttrnd = 0,0002). Syv gener (
IL2RA, IL8RA, IL8RB, IRF2, RAF1, RUNX3
, og
SEPX1
) var signifikant assosiert med kreft i endetarmen (P
ARTP 0,05). HR for tykktarmskreft spesifikk dødelighet blant tykktarm kreft-tilfeller i øvre utsatte alleler gruppen var 11,81 (95% KI 7,07, 19. 74) og var 10,99 (95% KI 5,30, 22,78) for endetarmskreft. Disse resultater antyder at flere gener i CHIEF reaksjonsveien er viktige for kolorektal kreft overlevelse; risikoen forbundet med sti fortjener validering i andre studier
Citation. Slattery ML, Lundgreen A (2014) The Influence of CHIEF Pathway på tykktarmskreft spesifikk dødelighet. PLoS ONE 9 (12): e116169. doi: 10,1371 /journal.pone.0116169
Redaktør: Francisco X. Real, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Spania
mottatt: 18 september 2014; Godkjent: 30 november 2014; Publisert: 26.12.2014
Copyright: © 2014 Slattery, Lundgreen. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at for godkjente grunner, noen tilgangsbegrensninger gjelder datagrunnlaget funnene. Etiske begrensningene gjelder for pasientnivå datasett til grunn for analysene er presentert, på grunn av innholdet av samtykkeerklæringer signert, personell informasjon som finnes i databasen, og IRB-godkjenning. Disse restriksjonene hindre at dataene blir gjort fullt tilgjengelig i et offentlig register. Interesserte forskere bes kontakte den aktuelle forfatteren for ytterligere informasjon
Finansiering:. Det ble gitt av National Institute of Health (CA48998), som hadde noen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Chief (Konvergens av hormoner, betennelse, og energi~~POS=TRUNC faktorer) pathway integrerer elementer som er sentrale for etiologien av tykktarmskreft (CRC) [1]. Den veien ble utviklet basert på vår kunnskap om epidemiologi av CRC og gener som kan påvirke kreftrisiko gjennom store deler av veien, blant annet hormoner, betennelser, og energirelaterte faktorer [1]. Mange gener i reaksjonsveien kan påvirke tumorprogresjon og prognose gitt deres engasjement cellevekst, apoptose, fremming av inflammasjon og angiogenese, immunrespons, og stimulering av tumorinvasjon og metastase [2]. Den viktigste stammen av reaksjonsveien inneholder en serin /treonin proteinkinase 11 (STK11 eller LKB1), pattedyr-target av rapamycin (mTOR), og den tumor suppressor PTEN (fosfatase tensin homolog slettet på kromosom 10). STK11 reagerer på endringer i cellulær energi skalaer (ATP-nivåer) [3], [4] og styrer hele kroppen insulinsensitivitet [5], [6]. NFkB er en viktig atomtranskripsjonsfaktor som regulerer cytokiner og er kritisk for regulering av tumorgenese, celleproliferasjon, apoptose, som reaksjon på oksidativt stress og inflammasjon mens vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) spiller en viktig rolle i regulering av cellevekst signalisering og er en viktig formidler av tumor angiogenese [7] [8].
cytokiner som interleukiner, TGFB-signalveien, interferoner, og tumor nekrose faktor (TNF), er sentrale elementer i den inflammatoriske prosessen i CHIEF sti. TGF-β-signalveien er involvert i alle aspekter av tumorgenese, inkludert stimulering av tumorinvasjon og metastase [2]. Signaltransduksjon og aktivering av transkripsjon (STAT) og mitogenaktiverte kinaser (MAPK) gener som er involvert i både betennelse og metabolske signalering forbundet med hormoner og energirelaterte faktorer. MAPK tjene som en integrasjonspunkt for flere biologiske signaler og er involvert i en rekke cellulære prosesser som proliferasjon. Angiogenese og inflammasjon er kjennetegn funksjonene tumorigenesis [9] samt sentrale elementer i CHIEF veien, og dermed er det rimelig å hypotesen om at pathway påvirkninger overlevelse.
I denne artikkelen oppsummerer vi betydningen av denne veien som det gjelder overlevelse etter å ha blitt diagnostisert med tykktarms eller endetarmskreft ved hjelp av Adaptive Rank Trunkeringstegn Produkt (ARTP), som bygger på vår tidligere arbeidet som evalueres veien med tykktarms- og endetarmskreft hvor vi dokumentert samlet risiko samt risiko spesifikk for svulst molekylær fenotype [10]. Dette statistikkprogrammet benytter en permutasjon metode som gjør det mulig for oss å oppsummere hele gener innenfor under veier av den samlede pathway å anslå tilknytning til overlevelse av veien, gener, og SNPs i veien. For å anslå omfanget av foreningen av denne veien på overlevelse videre benytter vi et polygenic risiko score som er basert på permutert ARTP funnene.
Metoder
To studiepopulasjoner er inkludert i disse analysene . Den første studien, en populasjonsbasert case-control studie av tykktarmskreft, inkludert tilfeller (n = 1555 med komplett genotype data) identifisert mellom 01.10.1991 og 30.09.1994 som bor i Twin Cities Metropolitan Area eller et syv-fylke området Utah eller registrert i Kaiser Permanente Medical Care Program of Northern California (KPMCP) [11]. Den andre studien, med identiske datainnsamlingsmetoder, inkludert tilfeller med kreft i rektosigmoid krysset eller endetarmen (n = 754 tilfeller med komplett genotype data) som ble identifisert mellom mai 1997 og mai 2001 i Utah og på KPMCP [12]. Kvalifiserte tilfellene var mellom 30 og 79 år ved diagnosetidspunktet, som bor i studien geografisk område, engelsktalende, mentalt kompetent til å fullføre intervjuet, og uten tidligere historie med CRC, og ingen tidligere diagnose av familiær adenomatøs polypose, ulcerøs kolitt eller Crohns sykdom. Saker som ikke oppfyller disse kriteriene var ikke kvalifisert som var personer som ikke var svart, hvit, Spansk, eller asiatisk (for endetarmskreft studien). Alle deltakerne i studien forutsatt skriftlig informert samtykke på Institutional Review Board godkjent samtykkeerklæring før endt studie spørreskjema; samtykkeskjemaet og studieprotokoll ble godkjent av Institutional Review Board på mennesker ved University of Utah, Kaiser Permanente Medical Research Program, og University of Minnesota.
Tumor registerdata
Tumor registerdata ble innhentet for å bestemme stadium av sykdommen ved diagnose og måneder med overlevelse etter diagnose. Sykdom scenen ble kategorisert ved hjelp av den sjette utgaven av det amerikanske Joint Committee on Cancer (AJCC) staging kriterier. En patolog i Utah gjorde alt sykdom iscenesettelse. Lokale kreftregistre gitt opplysninger om oppfølging av pasientene inkludert vital status, dødsårsak, og medvirkende dødsårsak. Oppfølging ble innhentet for alle deltagerne, og ble avsluttet for Colon Cancer Study i 2000 og for rektal Cancer Study i 2007. På den tiden alle deltakerne i studien hadde over fem år med oppfølging.
Tumor Marker data
Svulster ble definert av bestemte molekylære endringer: noen
TP53
mutasjon; noen
KRAS
mutasjon; MSI +; og CpG Island Methylator Phenotype (CIMP). CIMP status var basert på den klassiske panel, og definert som positiv dersom minst to av fem markører ble metylert [13]. Mikro ustabilitet (MSI) var basert på
BAT26
,
TGFβRII
, og et panel av 10 tetranukleotid repetisjoner som har vist seg å korrelere sterkt med Bethesda Panel [14]; vår studie ble gjort i forkant av Bethesda Panel utvikling. Disse data er inkludert i analysen siden vi har vist at svulsten molekylær fenotype påvirkninger overlevelse og er assosiert med SNPs i denne veien [10], [15]
TagSNP Utvalg og Genotyping
TagSNPs ble valgt ved hjelp av følgende parametere: r
2 = 0,8 definerte LD blokker med en kaukasisk LD kart, mindre allel frekvens (MAF) 0,1, range = -1500 bps fra startkodonet til +1500 bps fra termineringskodonet, og en SNP /LD bin. Alle markører ble genotypet ved hjelp av en tilpasset multiplekset perle rekke analyseformat basert på Golden kjemi (Illumina, San Diego, California). En genotyping takst på 99,85% ble oppnådd. Blindet interne gjentak representerte 4,4% av prøvesettet. Det dupliserte samstemmighet var 100,00%. S1 Tabell liste alle gener som inngår i sub-sti mens S2 Tabell liste antall SNP vurdert for hvert gen og P
ARTP verdi for hvert gen på plattformen. Vi analyserte data fra 155 gener som inkluderte 10 gener som tidligere ble vurdert i vår lab (
VDR
,
ESR1
,
ESR2
,
AR
,
IGF1
,
IGF1R
,
IGFBR3
,
IRS1
,
IRS2
, og
PPARG
) sammen med 145 genene fra Illumina plattformen. Den første plattformen inkluderte 1536 SNPs, av disse 1381 var vellykket analysert av Illumina. Vi inngår i vår analyse bare de SNPs var 95% av befolkningen hadde resultater, slik at 1246 SNPs for analyse Ingen imputering ble gjort
statistiske metoder
Målet med analysen var å evaluere. de overordnede sammenhenger mellom gener og stier som de forholder seg til tykktarm og endetarmskreft overlevelse. For å gjøre dette, brukte vi ARTP, et statistikkprogram som benytter en svært effektiv permutasjon algoritme for å bestemme betydning på genet, sub-bane, og veien nivå for overlevelse etter diagnose med kolon eller endetarmskreft [16]. Vital status og overlevelses måneder ble permuted 10.000 ganger i løpet av R versjon 3.0.2 (R Foundation for Statistiske Computing, Wien, Østerrike). Siden vårt fokus var på tykktarmskreft spesifikk dødelighet, ble mennesker som døde av andre årsaker eller som tapt for oppfølging ble sensurert på dødsdato eller siste kontakt. Måneder med overlevelse ble beregnet fra diagnosedato til slutten av oppfølging eller dato for siste kontakt. Cox-modeller ble justert for alder, rase /etnisitet, kjønn, AJCC scenen, og svulst molekylær fenotype. Svulster ble definert av bestemte molekylære endringer: noen
TP53
mutasjon; noen
KRAS
mutasjon; MSI +; og CIMP høy. Som andel av MSI + tumorer i endetarms tilfeller var 3% [17], kan vi ikke inkludere disse tumormarkører som en justering variabel for endetarmskreft. Foreninger med SNPs innenfor ARTP ble vurdert å anta en additiv modell med mindre en foreløpig sjekk av hazard ratio viste en dominant eller recessiv arve. For SNPs med genet p-verdier og 0,05 som var knyttet til tykktarm eller endetarmskreft basert på ARTP resultater, rapporterer vi hazard ratio (HR) og 95% konfidensintervall (CIS) vurderes fra Cox proporsjonal Hazard modeller i SAS for å vise omfanget av sammenhengen mellom disse SNPs og fare for å dø etter diagnose med kolon eller endetarmskreft; Vi rapporterer også p-verdiene for likelihood ratio test (LRT). Vi har de genene som bidro til ARTP permutert genet p-verdi som referanse, siden de kan muligens tyde på større betydning og er av interesse for replikering andre steder. Vi har ikke lenger justere SNP foreninger for multiple sammenligninger siden vår analytisk tilnærming er top down: se på den generelle veien (der antall gener justeres), gener (der antall SNPs justeres), og SNPs som bidrar til betydelig permutert P
ARTP verdier. Gener som ble tilordnet til kun en sub-sti før de hierarkiske analysene. Men innser vi mange gener kan fungere i andre under trasé som de ikke ble tildelt for analyse.
For å oppsummere risikoen CHIEF vei, vi beregnet polygene sammendrag score. Å konservativt anslå risiko, vi inkludert i risiko modeller SNPs fra gener der genet ARTP p-verdiene var 0,10 eller mindre og SNP p-verdier innenfor disse genene var 0,10 eller mindre. Vår analyse omfatter SNPs med p 0,10 bare fra de genene der P
ARTP var mindre enn 0,10. Dermed har vi SNPs som ikke var statistisk signifikant, og vi utelater SNPs som var statistisk signifikant i gener hvor P
ARTP var 0,10. Siden genene er assosiert med flere under veier, gjorde vi ikke begrense til gener hvor sub-veien var betydelig. Dersom SNP’er innenfor det samme genet hadde r
2 verdier på 0,80 eller mer bare en SNP ble inkludert i modellen. Risiko ble modellert ved hjelp utsatte alleler, ved hjelp av alle genotyper med lav risiko genotype eller referent gruppe som null. For co-dominant eller additiv modell en score på null, ett eller to ble tildelt i forhold til antall utsatte alleler, mens score til null eller to ble tildelt for de dominerende og recessive modeller for å fange opp risikoen med de ulike genotyper. Polygenic scorene ble så brukt til å oppsummere risiko på tvers av genene og SNPs for å bedre fange opp risiko knyttet til veien.
Resultater
De fleste av deltagerne var over 60 år, var ikke -Hispanic hvit, og menn (tabell 1). De fleste tilfellene ble diagnostisert med en AJCC Stage 1 eller 2 svulst. På slutten av oppfølgings omtrent 35% av deltagerne hadde dødd. Den samlede reaksjonsveien ble ikke statistisk signifikant assosiert med overlevelse for enten tykktarm eller endetarm (tabell 2). Men JAK /STAT /SOC var betydelig for tykktarmskreft overlevelse (P
ARTP = 0,035) og interleukin veien var av borderline betydning for endetarmskreft (P
ARTP = 0,06).
Men flere gener innen sub-trasé var betydelig for tykktarms (tabell 3) og rektal (tabell 4) kreftdødelighet. Femten gener (
DUSP2, INFGR1, IL6, IRF2, JAK2, MAP3K10, MMP1, NFkB1A, NOS2A, PIK3CA, SEPX1, SMAD3, TLR2, TYK2
, og
VDR
) var signifikant assosiert med tykktarmskreft dødelighet på 0,05 nivå; ytterligere 15 gener hadde genet P
ARTP verdier mellom 0,05 og 0,10 (se S3 tabell). Genene som ble mest signifikant assosiert med overlevelse
JAK2 product: (P
ARTP = 0,0086),
PIK3CA product: (P
ARTP = 0,0098), og
SMAD3
(P
ARTP = 0,0059). Over 40 SNPs var signifikant assosiert med overlevelse i løpet av de 15 store gener (P
ARTP 0,05). Av disse SNPs,
SMAD3
hadde sterkest tilknytning til overlevelse (HR
GG 2,46 95% KI 1.44,4.21 P
LRT = 0,0002). Ti SNPs i fem gener hadde P-verdier mindre enn 0,005, inkludert
IL6
rs1800796 (HR
GG 0,55 95% KI 0,36, 0,84),
IRF2
rs12504466 (HR
TT 1,51 95% KI 1.14,1.99), rs793814 (HR
TT /AA 0,57 95% KI 0.39,0.83), og rs3775582 (HR
AA /AT 0,67 95% KI 0.50,0.89),
JAK2
rs7043371 (HR
AT /TT 0,63 95% KI 0.47,0.84) og rs10815160 (HR
TT 1,62 95% KI 1.07,2.47),
SEPX1
rs732510 (HR
AA /AG 1,47 95% KI 1.13,1.90), og
SMAD3
rs893473 (HR
CC 1,45 95% KI 1.14,1.83) rs1866317 (HR
CC 1,47 95% KI 1.14,1.90) og rs12708492 (HR
CC 1,52 95% KI 1.16,2.00).
Færre gener ble assosiert med overlevelse etter diagnose med endetarmskreft enn for tykktarmskreft (tabell 4). Syv gener (
IL2RA
,
IL8RA
,
IL8RB
,
IRF2
,
RAF1
,
RUNX3
og
SEPX1
) hadde P
ARTP verdier 0,05, mens ni gener (
BMP1
,
BMPR1A
,
ESR2
,
IL1A
,
IL3
,
PRKAG2
,
SOCS1
,
STK11
, og
TSC2
) hadde P
ARTP verdier mellom 0,05 og 0,10 (S4 tabell).
SEPX1
rs732510 var assosiert med både tykktarm og endetarms dødelighet med liknende størrelser av foreningen. Flere SNPs i gener med P
ARTP 0,05 hadde også lineær trend P verdier av 0,005, inkludert
IR2RA
rs7072398 (HR
GG 0,62 95% KI 0.45,0.86),
IRF2
rs807684 (HR
AA /AG 0,31 95% KI 0,14, 0,67 P
LRT 0,0005) og rs3756094 (HR
GG /GA 0,37 95% KI 0.20,0.67 P
LRT 0,0003),
RAF1
rs11923427 (HR
CC 0,58 95% KI 0.40,0.65), og
RUNX3
rs2135756 (HR
AA /AG 0,54 95% KI 0.35,0.82 ).
polygenic risikoscore (fig. 1) viste økt risiko med økende antall på risiko alleler. Det overordnede HR for tykktarmskreft dødelighet blant tykktarmskrefttilfeller i den høyeste risikogruppe (øvre sjettedel av utsatte allelet distribusjon) var 11,81 (95% KI 7,07, 19. 74) og var 10,99 (95% CI 5.30,22.78) blant endetarmskrefttilfeller
1SNPs inkludert i resultatet.
BNIP2
rs1979855, rs3178250,
BMPR1A
rs7895217, rs10887668,
BMPR1B
rs10049681, rs4699673, rs12508087, rs9307147, rs4490463, rs2120834,
DUSP2
rs1724120, EIF4EBP3 rs250425,
IFNGR1
rs3799488, rs9376267, rs1327474,
IGF1
,
IKBKB
rs5029748, rs10958713,
IL1B
rs1143627, rs1143623,
IL6
rs1800796,
IRF2
rs6856910, rs793777, rs2797507, rs12504466, rs793814, rs7655800, rs9684244, rs13139310, rs13116389, rs793801 , rs3775582,
IRF8
rs305083, rs305080, rs11649318, rs13338943, rs10514611, rs1044873,
JAK2
rs1887429, rs7043371, rs10974947, rs3780379, rs10815160,
JUNB
rs2229510,
MAP3K10
rs1129156,
MMP1
rs470215,
MMP3
rs3025066,
NFKBIA
rs696, rs2233409, rs3138053,
NOS2A
rs7406657, rs2297516,
PIK3CA
rs2699905, rs7640662, rs2677760, rs1607237,
RPS6KA2
rs2049956, rs1894660, rs6918886, rs932356, rs9459715, rs1883361, rs4710090, rs661325, rs2345067, rs2072638, rs1309150, rs7745781,
SEP15
rs9433110,
SEPX1
rs732510,
SMAD3
rs1498506, rs9972423, rs2118611, rs11071933, rs7163381, rs4776892, rs2414937, rs745103, rs893473, rs1866317, rs4601989, rs11639295, rs12708492,
SOCS1
rs4780355,
STAT3
rs1053005, rs2293152, rs8069645,
STAT5A
rs12601982,
TLR2
rs5743704, rs5743708,
TYK2
rs12720356, rs280521, rs280523
VDR
_Fok1,
VDR
_Poly. 2SNPs inngår i stillingen:
BMP1
rs12114940, rs3924229, rs3857979,
BMPR1A
rs7088641, rs2168730, rs7895217, rs4934275,
ESR2
_Rsa,
IL1A
rs3783546
IL2RA
rs2386841, rs7072398, rs11256456, rs11256457, rs6602398, rs11256497, rs791587, rs10905669, rs2476491, rs2256774, rs706779, rs706778, rs3118470,
IL3
rs181781,
IL8RA
rs1008563, rs1008562, rs16858811,
IL8RB
rs1126579,
IRF2
rs809909, rs10009261, rs1425551, rs807684, rs3756094,
PRKAG2
rs1541538, rs2536082, rs6947064, rs7805747, rs1860743, rs10278273 , rs7801616, rs7784818, rs3934597,
RAF1
rs3729931, rs9809501, rs11923427, rs4684871, rs904453,
RUNX3
rs7517302, rs2135756,
SEPX1
rs13331553, rs732510,
SOCS1
rs193779,
STK11
rs8111699, rs741765,
TSC2
rs2074968.
Diskusjoner
Flere gener ble assosiert med overlevelse etter diagnose med kolorektal kreft, selv om den samlede reaksjonsveien var ikke statistisk signifikant, og bare den JAK /STAT /farlige stoffene sub-sti hadde en P
ARTP 0,05. Femten gener ble assosiert med tykktarmskreft overlevelse (P
ARTP 0,05) og sju gener assosiert med endetarmskreft overlevelse. Det bør bemerkes dette representerer 9,6% av gener analysert for tykktarmskreft og ca 5% av gener analysert for kreft i endetarmen, og kan være tilfeldige resultater; dermed disse funnene trenger kjøringer. Vi observerte at fare for å dø etter å ha blitt diagnostisert med enten kolon eller endetarmskreft øker med økende antall utsatte alleler. Mangelen på statistisk signifikans observert for den samlede veien kunne reflektere sub-pathway grupperinger som ikke optimalisere data. Videre evaluering på genet og SNP nivå antydet at mange komponenter av veien bidro til å overleve, selv om en stor del av veien ikke.
JAK /STAT-signalveien var den eneste sub-bane som var statistisk signifikant bruker ARTP. Denne veien spiller en avgjørende rolle i immunrespons og regulering av betennelse gitt sin avgjørende tilknytning cytokin signalering. STAT3 spesielt har vist seg å fremme ukontrollert cellevekst og overlevelse gjennom feilregulering av genekspresjon som er involvert i apoptose, cellesyklusregulering, og angiogenese. [18]
JAK1
,
JAK2
, og
STAT3
har vært assosiert med kolorektal kreft progresjon [19]. I vår analyse
STAT3 Hotell og
STAT5
var av marginal betydning med tykktarmskreft overlevelse, mens
JAK2 Hotell og
TYK2
var statistisk signifikant. Innenfor disse genene, ble flere SNPs signifikant assosiert med overlevelse.
Flere gener i ryggraden i CHIEF veien var assosiert med overlevelse, inkludert
PIK3CA
for tykktarmskreft og
PRKAG2
,
STK11
, og
TSC2
for endetarmskreft. Phosphoinositide 3-kinase (PI3K genet offisielle navnet
PIK3CA
) er en tidlig hendelse i cellene reagerer på vekstfaktorer, cytokiner, og insulin [20]. PI3K induserer aktivering av akt1 (alias PDK). Den PI3K /Akt veien er anerkjent som en viktig regulator av celledeling og overlevelse, og er antatt å være involvert i medie effektene av mTOR [21]. Det er blitt vist at inflammasjonsrelaterte faktorer kan aktivere mTOR kan fremme tumor angiogenese ved fosforylering TSC1 (også kjent som hamartin) og derved inaktivere TSC1-TSC2 kompleks [22], [23]. TSC2, også kjent som tuberin, spesielt er blitt vist å være involvert i insulin signalisering, tumor suppressor-funksjoner, og regulering av cellevekst. En studie av Lee og kolleger viste at
STK11
,
PRKAA1
, og
TSC1
polymorfismer var assosiert med sykdomsfri overlevelse etter diagnose med kolorektal kreft, de ikke ser en sammenheng med
TSC2 product: [24]. Andre studier har vist at
STK11
er assosiert med metastase og mer aggressive svulster [25], [26].
Økt svulst vascularization og betennelser har vært forbundet med avansert tumor stadium og dårlig prognose [27]. Dermed hypotese vi at gener assosiert med angiogenese ville påvirke overlevelse. Vi observerte at
NOS2A
,
MMP1
, og
VDR
var assosiert med overlevelse etter tykktarmskreft diagnose og ingen store angiogenese gener på vår plattform ble assosiert med kreft i endetarmen. Induserbar nitrogenoksydsyntase (NOS2) fremkalles av inflammatoriske cytokiner og hypoksi og produserer store mengder av nitrogenoksid. Nitrogenoksid kan påvirke kreft gjennom mange måter, det kan øke apoptose og hemme kreftutvikling eller fremme kreftutvikling gjennom økt angiogenese [28]. MMP’er er involvert i normale fysiologiske prosesser som kreves for utvikling og morfogenese; et tap av kontroll over MMP kan føre til patologiske prosesser, inkludert betennelse, angiogenese, og cellulær proliferasjon som er sentrale for sykdommer som kreft. MMP’er og MMP1 spesifikt, er blitt undersøkt ved hjelp av indikatorer av metastatisk potensiale ved å evaluere stadium ved tidspunktet for diagnose, tumor karakter og histologi og er vist å være forbundet med større metastatisk potensial [29]. VDR ekspresjon har vært assosiert med bedre overlevelse for tykktarm og brystkreft [30] – [32]. Tidligere rapporterte vi at
FLT1
SNPs var signifikant assosiert med fare for å dø av tykktarmskreft etter diagnose med tykktarmskreft og
DDF
SNPs var assosiert betydelig med kolorektal dødsfall etter diagnose med endetarmskreft [ ,,,0],33].
TGF-β-signalveien er blitt vist å være en av de sterkeste veier forbundet med tykktarmskreft i våre data. Andre har vist at forbedret sykdomsfri overlevelse etter diagnose med CRC var assosiert med økt TGF-β uttrykk [34]. Forsti og kolleger så på ni polymorfismer i TGF-β-signalveien og CRC blant 308 tilfeller av tykktarmskreft [35], og observerte at
TGFβRA
IVS7G + 24A mindre allel var forbundet med bedre overlevelse. Flere andre studier har fokusert på
SMAD2
,
SMAD4
, og
SMAD7 Hotell og funnet assosiasjoner med prognosen etter CRC diagnose [36], [37]. Vi bare observert marginalt signifikant sammenheng med
BNIP2 product: (P
ARTP = 0,083),
BMPR1A product: (P
ARTP = 0,053),
BMPR1B plakater (P
ARTP = 0,069) for tykktarmskreft overlevelse.
RUNX3
var signifikant assosiert med endetarmskreft overlevelse, mens
BMP1 product: (P
ARTP = 0,099) og
BMPR1A product: (P
ARTP = 0,085) var marginalt signifikant
To
MAPKs
gener ble assosiert med overlevelse i vår data.; disse genene medierer intracellulær signalisering og er involvert i diverse cellulære prosesser som inkluderer celleproliferasjon og differensiering og apoptose og implisert i progresjon [38]. De tre hovedkategorier av MAPK er stress-aktivert protein kinase c-Jun NH-2 terminal kinase (
JNK
eller
SAPK1
), stress-aktivert protein kinase 2 (p38 eller SAM2a) og de ekstracellulære signalregulerte proteinkinaser (
ERK1 Twitter /2) [38], [39]. JNK, som inkluderer
MAP3K10
som var forbundet med overlevelse i våre data, er vanligvis forbundet med induksjon av apoptose [40]. DUSPs dempe effekten av MAPK [41].
SEPX1
var assosiert med overlevelse for både tykktarms- og endetarmskreft, mens
SEP15
ble marginalt forbundet (P
ARTP = 0,068) med tykktarmskreft overlevelse. Vi har tidligere rapportert at tre SNPs i denne veien var assosiert med endetarmskreft overlevelse,
SEPN1
rs718391 (HR 1,67, 95% KI 1.11,2.51) og
SEPX1
rs13331553 (HR 1,46 95% KI 1.07,2.00) og
SEPX1
rs732510 (HR 1,68 95% KI 1.09,2.60) etter justering for multiple sammenligninger ved hjelp av FDR. Men tar genet tilnærming som vi gjorde med ARTP,
SEPX1
forble signifikant for både tykktarms- og endetarmskreft.
Flere cytokiner, inkludert interleukiner og interferoner og andre mediatorer av inflammasjon var assosiert med både kolon (
INFGR1
,
IL6
,
IRF2
,
NFκB1A
,
TLR2
) og endetarmskreft overlevelse (
IL1A Hotell og
IL3
), som var lyddemper cytokin signale (
SOCS1
). Funksjoner av cytokin-relaterte veier inkluderer apoptose og celledeling. INFG har vist seg å regulere ekspresjonen av apoptose-relaterte gener og har vært antatt å regulere celle følsomhet for apoptose [42]. TLRs kan fremme betennelse, celle overlevelse og tumorprogresjon [43]. Studier analysere sammenhenger mellom risiko eller overlevelse og SNPs i interleukin gener som
IL1B
,
IL1RA
,
IL10
har rapportert motstridende resultater; noen SNPs er forbundet med økt risiko eller overlevelse, mens andre assosiert med en lavere risiko eller overlevelse for tykktarmskreft [44] -. [46]
For å anslå omfanget av risiko forbundet med å gjennomføre flere høyrisiko alleler, vi opprettet en polygenic risikoscore. Våre resultater tyder på at en genetisk variant av lasten er viktig for overlevelse etter diagnose, siden vi har observert en betydelig økning i risiko for å dø med økende antall variant genotyper. Mens man kunne hypoteser om at en enkelt fornærmelse mot veien kan påvirke risiko og at flere fornærmelser vil ha minimal effekt på risiko, våre data tyder på noe annet. Betennelses banene er noe overflødig, sammensatt av flere cytokiner med overlappende funksjoner; Dette støtter at flere fornærmelser til trasé vil medføre økt risiko. Våre data støtter hypotesen om at økt risiko og fare for å dø er lineær og at som genetisk variant last av høyrisiko genotyper øker, øker risikoen for å utvikle kreft og dø etter å ha blitt diagnostisert med kreft. Men varsomhet for gitt dataene brukes til å identifisere risiko alleler, ble deretter brukt i polygenic risikoscore. Mens vi ikke bare ta betydelige SNPs i å skape risiko score, men brukt vår permutert data for å identifisere utsatte alleler, disse resultatene likevel garanterer forsiktighet, spesielt når det gjelder omfanget av foreningene oppdaget. Videre, for å hjelpe sted risikoen observert i disse dataene til andre risikofaktorer for å overleve, det bør bemerkes at sykdommen stadiet fortsatt den sterkeste prediktor for overlevelse, med de som blir diagnostisert på AJCC Stage 4 har over en 12-ganger økt risiko for å dø enn de diagnostisert på en lokal sykdom stadium.
den veien tilnærmingen vi brukte var romanen i at det oppsummert den statistiske betydningen av sti og gener heller enn å fokusere på individuelle SNPs. ARTP tillatt oss å kombinere enkle SNP p-verdiene ved hjelp av rang avkortet produkt statistikk og vurdere betydningen via permutasjoner på flere nivåer, inkludert genet, sub-sti, og samlet sti nivå. Mens vi valgte gener som vi mente var viktigst for den veien, er det mange andre gener og SNP som er involvert i denne veien som kan være viktig og bidra til tykktarmskreft spesifikk dødelighet. Vi er også begrenset i vår evne til å vurdere samspillet mellom gener og med livsstilsfaktorer som kan påvirke risikoen, siden ARTP på denne tiden ikke tillater for vurdering av interaksjoner. Dessverre har vi ikke en egen befolkning for å validere disse funnene, og derfor oppfordre andre med lignende data for å gjenskape disse funnene. Likeledes, vi forsøker ikke en test og trening sett, gitt virkningen av denne metoden i studien makt; P
trend≤0.10).
doi:10.1371/journal.pone.0116169.s004
(DOCX)
Acknowledgments
The
