Abstract
Bakgrunn
Ingen meta-analyse er ennå tilgjengelig for risikoen for metabolsk syndrom (Mets) etter androgen deprivasjon terapi (ADT) for menn med prostatakreft. For å oppsummere bevis for sammenhengen mellom ADT og METS eller dets komponenter kvantitativt med en meta-analyse inkludert alle studier publisert hittil.
Metoder
PubMed og Embase ble søkt etter med forhåndsdefinerte inklusjonskriterier til utføre meta-analyser på sammenhengen mellom metabolsk syndrom, hyperglykemi, diabetes, høyt blodtrykk, dyslipidemi eller fedme og androgen deprivasjon terapi hos pasienter med prostatakreft. Tilfeldige effekter metoder ble brukt for å estimere sammenslåtte relativ risiko (RR) og 95% konfidensintervall (KI).
Resultater
I alt ni studier ble inkludert. Det var en positiv sammenheng mellom ADT og risiko for METS (RR: 1,75 (95% KI: 1,27 til 2,41)). Diabetes var bare Mets komponent til stede i mer enn 3 studier, og viste også en økt risiko følgende ADT (RR: 1,36 (95% KI: 1,17 til 1,58)).
Konklusjon
Dette er den første kvantitative sammendraget adressering den potensielle risikoen for Mets følgende ADT hos menn med PCa. De positive RR tyder på at det er behov for ytterligere belyse hvordan type og varighet av ADT påvirke disse økte risikoen for Mets og diabetes som antall menn med PCa behandlet med ADT øker
Citation. Bosco C, Crawley D, Adolfsson J, Rudman S, Van Hemelrijck M (2015) Kvantifisering av bevis for risikoen for metabolsk syndrom og dets komponenter følgende androgen deprivasjon Therapy for prostatakreft: A Meta-Analysis. PLoS ONE 10 (3): e0117344. doi: 10,1371 /journal.pone.0117344
Academic Redaktør: Zoran Culig, Innsbruck Medical University, ØSTERRIKE
mottatt: 04.07.2014; Godkjent: 23 desember 2014; Publisert: 20 mars 2015
Copyright: © 2015 Bosco et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Datatilgjengelighet: Data er innhentet fra de ulike studiene som inngår i meta-analysen. All informasjon som brukes er tilgjengelig fra relevante publikasjoner
Finansiering:. Denne forskningen ble støttet av den eksperimentelle kreftmedisin Senteret ved Kings College London, og også ved National Institute for Health Research (NIHR) Biomedical Research Centre basert på Guy og St Thomas «NHS Foundation Trust og Kings College London. Synspunktene er de av forfatteren (e) og ikke nødvendigvis de av NHS, den NIHR eller Department of Health. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
androgen deprivasjon terapi (ADT), som avbryter testosteron regulering av prostata svulst, har vært hjørnesteinen behandling for menn med lokalavansert eller metastatisk prostatakreft (PCA) siden 1940-tallet [1]. Det er en svært effektiv behandling som hemmer testosteron produksjonen rende pasientene medisinsk kastrert. En rekke bivirkninger er rapportert inkludert osteoporose, seksuell dysfunksjon, anemi, hjerte-og tromboembolisk sykdom, og metabolske forandringer som vektøkning, diabetes, insulinresistens, og dyslipidemi [2-10]. De sistnevnte symptomene er alle en del av metabolsk syndrom (Mets), som er foreslått å være en vanlig bivirkning for PCA menn behandlet med ADT [11-13]. Metabolsk syndrom er definert ved en kombinasjon av metabolske risikofaktorer: økt livvidde (visceral fedme), hevet triglyserider eller dens spesifikk behandling, redusert high-density lipoprotein kolesterol eller dens spesifikk behandling, økt blodtrykk eller behandling av tidligere diagnostisert hypertensjon, og hevet faste plasmaglukose eller dets spesifikke behandling. Den felles uttalelse fra store internasjonale organisasjoner [14] definerer alle med tre av de ovennevnte metabolske risikoer som har Mets.
Men til vår kunnskap er det ingen meta-analyse for å date kvantifisere potensiell sammenheng mellom ADT og METS i menn med PCa [11,13,15,16]. Videre er de underliggende mekanismer som ikke er godt forstått. Noen studier har vist at en reduksjon i testosteronnivået er assosiert med en reduksjon på 2.7 til 3.8% i mager kroppsmasse og en økning på 9,4 til 11,0% i fettmasse [17-19]. De samme studiene indikerte at ADT øker fastende plasmainsulinnivåer [8,17,19]. Likevel er det viktig å merke seg at de fleste studier av disse metabolske risikofaktorer ble gjennomført i svært små studiepopulasjoner over en svært kort oppfølgingsperiode på seks til tolv måneder [18,19]. Så selv om resultatene var statistisk signifikant større prospektive studier er nødvendig for å bekrefte disse funnene.
I tillegg er det noen studier som antyder en annen reaksjonsvei mellom ADT og metabolske risikofaktorer. For eksempel, en liten studie viste at ADT fortrinnsvis øke subkutan snarere enn visceral magefett og heller øke enn avta HDL kolesterol, som er i kontrast med de tradisjonelt beskrevet mets [18]. I tillegg, ble det vist at ADT ikke endrer nivåer av C-reaktivt protein eller andre markører for inflammasjon, noe som antyder at ADT fører til et mønster av metabolske endringer som er forskjellig fra de klassisk defineres mets [17].
dermed er det fortsatt uklart i hvilken grad ADT er assosiert med økt risiko for Mets eller dets komponenter hos menn med PCa. I motsetning til tidligere systematiske, har som mål denne studien å oppsummere bevis for sammenhengen mellom ADT og METS eller dets komponenter kvantitativt med en meta-analyse inkludert alle studier publisert hittil.
Metoder
litteratur søkestrategi
Vi brukte datastyrte litteratursøk databaser (Pubmed søk etterfulgt av en Embase og Cochrane Library søk) for å identifisere fulltekst og abstracts publisert hittil. Våre søk inkludert «metabolsk syndrom», «hypertensjon», «dyslipidemier», «hyperglykemi», «diabetes mellitus», og «overvekt» som søk /Mesh vilkår for eksponering variable av interesse. I tillegg, «prostata svulster» og «androgen deprivasjon terapi» eller «antineoplastiske midler, hormonelle /ugunstige effekter» ble brukt som søk /Mesh vilkår for utfallet variable av interesse. Vår søkestrategi var begrenset til publikasjoner med fokus på mennesker. Ved å ikke begrense søket til forskningsartikler, har vi gjort det mulig å inkludere grå litteratur, for eksempel brev og abstracts presentert i relevante konferansemøter for å møte effektene av ADT om Mets. I tillegg ble alle referanser til utvalgte artikler sjekket, inkludert hånd søkene, som er effektive praktiske måter å kryssjekke fullstendigheten av de elektroniske søk.
inklusjonskriteriene
De utvalgte artikler ble valgt basert på følgende sett av inklusjonskriteriene: publikasjonen gjaldt en observasjons epidemiologisk studie som målte eksponering for ADT; sammenligningsgruppen ble klart definert som en annen PCa befolkning ikke på ADT; METS eller en av komponentene ble vurdert som et utfall; menn med PCa var de viktigste studiepopulasjonen. Definisjonen av en sammenligningsgruppe var viktig som flere studier hittil undersøkt sammenhengen mellom ADT og METS ved å observere Mets før og etter ADT i de samme pasientene [8,17,19]. Disse funnene kan ikke nødvendigvis effekten av ADT som endringer i selve svulsten kan også ha en effekt på metabolske forandringer. Disse studiene, ofte med et mindre utvalg størrelse, ikke ble inkludert i den aktuelle meta-analyse som de ikke inneholder kontrollpasienter uten ADT. Blanding disse studiene med andre observasjonsstudier med ulike kontrollgrupper, ville ha resultert i en meta-analyse av mindre sammenlignbare studier.
endringer kroppssammensetning ikke var en del av den aktuelle meta-analyse som en fersk meta-analyse allerede viste at ADT har en umiddelbar innvirkning på kroppsvekt, BMI, prosent fettmasse og andel lean mass [20]. I utgangspunktet var titlene på artiklene gjennomgått for å undersøke om de kan potensielt passe inklusjonskriteriene. Hvis, etter å ha vurdert det abstrakte, det var noen tvil om hvorvidt det møtte de relevante kriterier, ble det holdt for mer grundig, påfølgende vurdering. Listen over potensielle artikler ble ytterligere forkortet ved å utføre detaljerte vurderinger av metoder og resultater for hver gjenværende papir. Fig. 1 gir mer detaljert informasjon om den progressive «flyt» av studien utelukkelse prosessen. PRISMA sjekkliste for systematiske oversikter og meta-analyser er gitt i S1 sjekklisten.
S2 Sjekkliste viser hvordan strobe kriterier ble brukt for å vurdere kvaliteten av inkluderte observasjonsstudier [21].
data~~POS=TRUNC Extraction
følgende detaljer ble registrert for hver undersøkelse: forfatter, utgivelsesår, ADT eksponering (binær), studier type (case-control eller kohort), utfall, og antall saker og totalt fag for hvert nivå av ADT. Utfallet ble definert som Mets eller noen av dets komponenter: hyperglykemi, diabetes, høyt blodtrykk, dyslipidemi eller fedme. Til tross for forskjellige definisjoner tilgjengelige, er det generelt akseptert at mets er definert ved en kombinasjon av metabolske risiko: økt livvidde (visceral fedme), hevet triglyserider eller dens spesifikk behandling, redusert high-density lipoprotein kolesterol eller dens spesifikk behandling, økt blodtrykk eller behandling av tidligere diagnostisert hypertensjon, og hevet fastende plasmaglukose eller dets spesifikke behandling. Den felles uttalelse fra store internasjonale organisasjoner definerer alle med tre av de ovennevnte metabolske risikoer som har Mets [14]. Derfor dagens meta-analyse dikotomisert de ulike utfall uavhengig av definisjonene som benyttes.
Meta-Analysis statistiske teknikker
Effekten av ADT på risikoen for Mets eller dets komponenter blant menn med PCa ble evalueres ved å beregne den tilfeldige effekter sammendraget relativ risiko. Skog tomter ble opprettet som de viser den relative risikoestimater over Mets risiko sammenligne begge nivåer av ADT for hver studie. Potensielle heterogenitet av studien resultatene ble statistisk evaluert bruker jeg
2 statistikken. Potensielle publikasjonsskjevhet ble vurdert ved hjelp av Begg Test. Alle analyser ble utført ved hjelp av Stata (versjon 12).
Resultater
Den første søk for ADT og METS eller dets komponenter resulterte i 79 artikler via PubMed og 170 via Embase. Etter å trekke ut informasjon fra abstracts ble 28 artikler valgt ut for videre undersøkelser. Til slutt ble ni studier valgt for primære dataanalyse som seks studier ble utført i USA, to i Spania, og en studie i Kina. En annen studie, utført i Canada, ble identifisert via hånd søk (Fig. 1 og tabell 1). Basert på ovennevnte definerte inklusjonskriteriene vi ekskludert 20 studier (Fig. 1). Blant disse åtte ble ekskludert på grunn av manglende kontrollpopulasjoner, tre var systematiske, tre presenterte data som overlappet med studier som allerede var inkludert, og ytterligere seks ble utelatt på grunn av manglende informasjon eller metodiske feil.
Den tilfeldige effekter analyse, sammenligning ADT og risiko for METS, indikerte en samleeffekter relativ risiko på 1,75 (95% KI: 1,27 til 2,41). Dette samlet analyse inkluderte fire studier hvorav tre brukes National Education Kolesterol Programme definisjon for Mets og en brukt definisjonen fra International Diabetes Federation [22,23]. Det jeg
2 statistikken foreslo ingen heterogenitet (I
2 = 0,00%), som også kan observeres i den tilsvarende Forest plot (fig. 2). Den eneste METS komponent med mer enn 3 studiene var diabetes. Den tilfeldige effekter analyse viste en samlet relativ risiko på 1,36 (95% KI: 1,17 til 1,58) for sammenhengen mellom ADT og risiko for diabetes. Det jeg
2 statistikken foreslo heterogenitet (I
2 = 84,7%), men dette var ganske begrenset som kan sees i den tilsvarende Forest plot (Fig. 3). For både analyser, gjorde Begg test indikerer publikasjonsskjevhet (P: henholdsvis 0,34 og 0,23,), som også er tydelig fra trakt tomter som det er en symmetrisk fordeling observert blant studier (Fig. 4)
.
Diskusjoner
til tross for overflod av anmeldelser på risikoen for Mets eller dets komponenter følgende ADT for PCa [11-13,24], er dette den første meta-analyse av bevis publisert til dags dato. Resultatene antyder en 75% økt risiko for Mets og en 36% økt risiko for diabetes følgende ADT for menn med PCa.
I 2010 krevde Food and Drug Administration merking på gonadotropin-frigjørende hormon (GnRH) agonister , advarer menn om en økt risiko for diabetes når du mottar disse medikamentene for PCa behandling [25]. Støtte bevis kom fra store Nord- amerikanske kohorter [6,26,27]. Så vidt vi vet ingen store europeiske undersøkelser har ennå kvantifisert risiko for diabetes etter ADT, og heller ikke har de fleste kohortene gjort et skille mellom forskjellige typer og varighet av ADT mens sammenligne med PCA- frie menn. Denne informasjonen vil være av interesse for pasienter og klinikere som sammenhengen mellom ADT som PCa kan påvirkes av forskjeller i livsstil og behandlingspraksis, men viktigst av type og varighet av ADT.
Den aktuelle meta-analyse dermed forsøkte å kvantitativt oppsummere hvordan ADT øker risikoen for metabolske forstyrrelser. Funnene bekreftes ovennevnte FDA uttalelse som vi har funnet en positiv sammenheng for ADT med både Mets og diabetes. En fersk systematisk oversikt, ikke inkludert eventuelle sammendrag statistikk, konkluderte også med at de fleste studier tyder på at ADT er positivt forbundet med risiko for insulinresistens og METS [28]. Men basert på begrensningene i noen studier, for eksempel mangel på prøvestørrelse beregninger eller kontrollgrupper, denne anmeldelsen konkluderte med at flere studier er nødvendig for å ytterligere skille sammenhengen mellom ADT og metabolske forstyrrelser. Sistnevnte ville kreve studier rettet mot ulike undergrupper av ADT, men de fleste studier så langt ikke viser resultater for ulike undergrupper av ADT. Studien av Keating et al. [6] var det bare å lage et skille mellom orchiectomy og GnRH-agonister og fant en noe høyere risiko for de som er på GnRH-agonister (HR: 1,44) enn de som gjennomgikk orchiectomy (HR: 1,34). I en nyere studie, de samme forfatterne viste at behandling med GnRH-agonister var assosiert med økt risiko for diabetes (HR: 1,28), men ingen statistisk signifikant sammenheng ble funnet for anti-androgener, kombinert androgen blokkering, eller orkiektomi [26]. Derfor, selv om de fleste studier har funnet en positiv sammenheng mellom ADT og metabolske forstyrrelser, er mer eksperimentelle og epidemiologiske studier for å skille de metabolske effektene av ulike typer av ADT.
I tillegg til en økning i epidemiologiske bevis, også eksperimentelle biologiske funnene er i økende grad støtter en sammenheng mellom ADT og METS eller dets komponenter. Gitt at ADT senker testosteronnivå, tyder bevis for at patogene mekanismer som knytter disse lave testosteronnivå med Mets eller dets komponenter er komplekse og toveis. Visceral fedme har vist seg å være en årsak til hypogonadisme gitt at fettvev er en viktig kilde til østrogener på grunn av tilstedeværelsen av et enzym som omdanner testosteron til østrogener [29-32]. På den annen side har flere studier vist at testosteron øker mager kroppsmasse og at lave nivåer av dette hormon fremme fett deponering [12,18,33]. Fedme har også vist seg å være en stor risiko determinant for insulinresistens og diabetes type 2 [34]. Videre har lave nivåer av testosteron vært knyttet til endringer i lipoprotein lipase enzym aktivitet og økning i triglyserider omsetning, som fører til unormale nivåer av LDL og triglyserider, begge komponentene Mets [35]. I tillegg har testosteron blitt foreslått å regulere celle avstamning besluttsomhet ved å fremme myogenisk og hemme adipogenic avstamning [36].
Likevel, en begrensning av observasjonsstudier er muligheten for skjevhet introdusert ved valg av menn til å motta ADT . Menn som behandles med ADT kan avvike fra menn som ikke er på en måte som også er forbundet med risiko for metabolske forstyrrelser. Selv om de fleste av studiene som inngår i denne meta-analyse utført analyser justering for observerte confounders, kunne vi bare stole på råolje arrangement priser, som de fleste studiene ikke gir tilstrekkelige data for å tillate oss å ta hensyn til potensielle confounders i våre analyser. I fremtidige studier vil det være av interesse å legge sensitivitetsanalyser fokusert på bestemte undergrupper av pasienter som, for eksempel, de med eller uten en historie med hjerte-og karsykdommer.
Våre litteratursøkemetoder ble utført for å inkludere alle relevante publikasjoner tilgjengelig oppdatert gjennom ulike kilder, inkludert grå litteratur, og to hoved online databaser (PubMed og Embase). Videre ble objektive inklusjons- og eksklusjonskriteriene definert
a priori
. Alle inkluderte studiene oppfylte disse kriteriene, og hadde et klart definert studiedesign og statistisk analyse plan. Det var imidlertid ikke nok studier tilgjengelig for å undersøke sammenhengen mellom ADT og hver komponent av Mets individuelt. Kombinere ulike definisjoner av Mets var nødvendig gitt lite antall studier publisert oppdatert og den nylig publiserte felles uttalelse fra store internasjonale organisasjoner som definerer alle med tre av de ovennevnte metabolske risiko som å ha Mets. Men alle definisjoner var tydelig oppgitt og overholdt denne felles uttalelse [14]. Videre er de fleste studier undersøkt GnRH-agonister som den viktigste form for ADT, slik at det ikke var mulig å skille mellom forskjellige typer av ADT. En annen begrensning er at vi ikke kunne lage et skille mellom pasienter med og uten tidligere kardiovaskulær sykdom. Denne forskjellen kan ha vist om ADT øker enda mer risikoen for metabolske forstyrrelser i en undergruppe av pasienter med kardiovaskulær historie.
Konklusjon
Denne metaanalyse kvantifisert den positive sammenhengen mellom ADT for PCa og risiko for å utvikle Mets og diabetes. Det fremhever også behovet for ytterligere å skille denne tilknytningen ved å undersøke ulike typer og varighet av ADT i forhold til risikoen for disse metabolske forstyrrelser. Sistnevnte kan gi innsikt i mulige underliggende mekanismer og kan argumentere for den potensielle verdien av å anvende hensiktsmessige endringer i livsstil.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Sjekkliste. PRISMA Preferred Rapportering Varer til systematiske oversikter og meta-analyser sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0117344.s001 product: (PDF)
S2 Sjekkliste. . STROBE Styrking Rapportering av observasjonsstudier i epidemiologi sjekkliste
doi: 10,1371 /journal.pone.0117344.s002 product: (PDF)
