Abstract
Mål
For å vurdere sammenslutning av polymorfi rs198977 i den menneskelige kallikrein-2 genet (KLK2) og risiko for prostatakreft (PCA).
Metoder
To etterforskere uavhengig søkte på PubMed, Elsevier, EMBASE, Web of Science, Wiley Online Library og kinesisk Nasjonalt kunnskaps Infrastructure (CNKI). Samlede odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (95% CIS) for rs198977 og PCa ble beregnet i en fast effekt-modell (den Mantel-Haenszel metoden) og en tilfeldig effekt-modellen (DerSimonian og Laird metode) når det er hensiktsmessig .
Resultater
Seks studier oppfylte inklusjonskriteriene i denne meta-analysen, som inkluderte 5859 PCA tilfeller og 4867 kontroller. Totalt sett rs198977 var assosiert med PCA risiko (TT + CT vs. CC, samlet OR = 1,163, 95% KI = 1,076 til 1,258, P-verdi 0,0001). Når stratifisert etter etnisitet, ble signifikant sammenheng observert i kaukasiske prøvene under både allel sammenligning (T vs C, sammenslått OR = 1,152, 95% KI = 1,079 til 1,229, P-verdi 0,0001) og dominerende modellen (TT + CT vs . CC, samlet OR = 1,197, 95% KI = 1,104 til 1,297, P-verdi 0,0001). I den samlede analysen, ble en forholdsvis betydelig økning i hyppigheten av allelet T for rs198977 oppdaget mellom saker og kontrollene i kaukasisk.
Konklusjon
Denne metaanalyse antyder at rs198977 av KLK2 var assosiert med følsomhet PCa i kaukasiske og allelet T kan øke risikoen for PCa i kaukasisk
Citation. Wang L, Zang W, Sang Y, Xie D, Wei L, Ji W, et al. (2013) Association of polymorfisme rs198977 i Human Kallikrein-2 Gene (KLK2) med Følsomhet av prostatakreft: A Meta-Analysis. PLoS ONE 8 (6): e65651. doi: 10,1371 /journal.pone.0065651
Redaktør: Rui Medeiros, IPO, Inst Port Oncology, Portugal
mottatt: 29 desember 2012; Godkjent: 26 april 2013; Publisert: 18 juni 2013
Copyright: © 2013 Wang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Ingen strøm eksterne finansieringskilder for denne studien
Konkurrerende interesser:. forfatternes heter Lishan Wang, Weidong Zang, Dongli Xie og Li Wei er ansatt av Fenghe (Shanghai) Information Technology Co, hvis selskapet gitt midler til denne studien. Det finnes ingen patenter, produkter under utvikling eller markedsført produkter å erklære. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Prostatakreft (PCA) er den vanligste diagnosen visceral malignitet sto for mer enn én tredel av alle hendelses kreft og er den nest største årsaken til kreft dødsfall hos menn i USA og den vestlige verden [1] [2]. Prostataspesifikt antigen (PSA) har blitt brukt for å detektere PCa siden 1994 [3]. Den store tilgjengeligheten av total PSA revolusjonert PCa screening og innledet Ptil æra som resulterer i en reduksjon av PCa metastaser og død. Flere nye blodbaserte biomarkører, slik som menneskekjertel kallikrein 2 (hK2) kan også hjelpe PCa diagnostikk, stadieinndeling, prognostisering og oppfølging [4].
Det er betydelig bevis for en genetisk basis underliggende risiko for PCa [5], og det er blant de mest arve av de vanligste kreftformene med en arvbarhet på 42% beregnet fra en tvilling studie [6] sikret kallikrein (KLK) genet familien, som består av 15 gener som strekker seg over et område på ca 300 kb på 19q13.4, koder for det største kjente klyngen av serin-proteaser i det humane genom [7] [8]. To av de klassiske KLK gener, KLK3 og KLK2, som contiguously plassert, er uttrykt nesten utelukkende i prostata vev. KLK3 koder PSA [9], som er produsert hovedsakelig av prostata epitel og er mye brukt som en svulst markør for tidlig påvisning og overvåking av PCa [10] [11]. KLK2 koder for hK2 som er spesifikk for prostata og regulerer ekspresjon av PSA [12]. De deler en 80% sekvenshomologi og begge er hovedsakelig uttrykt i prostata [13]. Ved hjelp av et sett av enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) som dekker hele KLK2 regionen, Nam
et al.
Har vist at KLK2 varianter korrelerer med hK2 serumnivå [14]. I tillegg Stenman
et al. Viste
at hK2 mRNA-ekspresjon var signifikant høyere i PCa vev sammenlignet med benign vev [15]. Videre er hK2 uttrykt på høyere nivå i dårlig differensierte kreft og er en sannsynlig kandidat for prostata kreftutvikling [16].
Alle disse observasjonene sterkt implisere KLK2 som en plausibel kandidat gen som er involvert ved PCA mottakelighet. I løpet av dette tiåret, har en rekke studier har vurdert sammenhengen mellom polymorfisme rs198977 i KLK2 og risiko for PCa i ulike populasjoner; Men resultatene er inkonsekvent og mangelfulle [17] [18]. Forskjellige metoder har vært brukt, og i særdeleshet, er det samlet prøver fra hele verden. Derfor er det ikke overraskende at det har vært en mangel på replikasjon i forskjellige studier. Ved å bruke alle tilgjengelige publiserte data for å øke den statistiske kraften, ble det antatt at en meta-analyse kan tillate plausible kandidat gener for å bli ekskludert og utløsende gener for å bli identifisert med pålitelighet. For å bekrefte om polymorfi rs198977 i KLK2 er forbundet med følsomhet PCA har vi tatt en meta-analyse der alle de publiserte kasus-kontrollstudier behandles.
Materialer og metoder
Litteratur søk
Publiserte rapporter vurdere sammenhengen mellom polymorfisme av KLK2 og risiko for PCa ble samlet inn gjennom et omfattende søk på seks databaser, herunder PubMed, Elsevier, EMBASE, Web of Science, Wiley Online Library og kinesisk Nasjonalt kunnskapsinfrastruktur ( CNKI). Søkeordene var som følger: ( «KLK2 «OR» kallikrein-2» OR «hK2») AND ( «prostatakreft»). Søking ble gjennomført den nov 1, ble 2012. Publiseringsdato og publisering språk ikke begrenset i vårt søk. I mellomtiden ble referanselister undersøkt manuelt for å ytterligere identifisere potensielt relevante studier. Upubliserte rapporter ble ikke vurdert. Hvis mer enn én artikkel ble publisert av samme forfatter med samme sak serien ble en undersøker de fleste individer valgt.
inklusjons- og eksklusjonskriterier
Abstracts av alle henvisninger og hentet studier var anmeldt. Studier som oppfyller følgende kriterier ble inkludert: (1) Ved hjelp av en case-control design; (2) Deteksjon av forholdet mellom polymorfi rs198977 og PCa; (3) Gir tilgjengelige genotype data av rs198977. Studiene ble ekskludert dersom en av følgende eksisterte: (1) Utformingen var basert på familiens eller søskenpar; (2) genotype frekvens av rs198977 ikke ble rapportert; (3) Foreningen av rs198977 med følsomhet PCa (f.eks kreft progresjon og dødelighet) ble ikke oppdaget, eller (4) Det var ikke tilstrekkelig informasjon for utvinning av data.
Data Extraction
All dataene ble hentet uavhengig av to korrekturlesere (lishan Wang og Weidong Zang) i henhold til inklusjonskriteriene nevnt ovenfor. Resultatene ble sammenlignet og uenigheter ble diskutert og løst med konsensus. Evalueringen ble basert på tittel og abstrakt når det er tilgjengelig. Fulltekstartikler av potensielt relevante studier ble innhentet og vurderes på nytt for inkludering. Følgende egenskaper ble tatt fra hver studie med et Excel-data utvinning form:. Første forfatter, årstall, land prøven, etnisitet, antall saker og kontroller, hoved bakgrunn av prøver, og genotyping metoder (tabell 1)
Statistical Analysis
Den statistiske analysen ble utført ved bruk av STATA 11.0 (Stata Corp LP, College Station, TX, USA); P-verdi 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Hardy-Weinberg likevekt (HWE) i kontrollene ble testet av chi-kvadrat test for godhet av passform, og en P-verdi 0,05 ble ansett som betydelig ubalanse. Felles odds ratio (ORS) ble beregnet for allel sammenligning (T vs C), dominerende modellen (TT + CT vs. CC), og recessive modell (TT vs. CC + CT), henholdsvis. Betydningen av sammenslåtte ORS ble bestemt av Z-test og P-verdi 0,05 ble ansett som statistisk signifikant
OR og 95% KI ble estimert for hver undersøkelse i en tilfeldig effekt-modell eller i en. fast effekt-modell. Heterogenitet blant studiene ble undersøkt med χ
2 -basert Q testing og
I
2 Statistisk [19]. P-verdi under 0,1 ble betraktet som signifikant for χ
2-baserte Q testing og jeg
2 ble tolket som andelen av totale variasjonen bidratt med mellom-studie variasjon. Hvis det var en betydelig heterogenitet (P-verdi 0,1), vi valgte en tilfeldig effekt-modellen (DerSimonian og Laird metoden) til basseng dataene. Hvis ikke, har vi valgt en fast effekt-modell (den Mantel-Haenszel metoden) til basseng dataene. Heterogenitet ble også kvantifisert ved hjelp av
I
2
metrisk (
I
2
25%, ingen heterogenitet;
I
2
= 25-50%, moderat heterogenitet;
I
2
50%, stor eller ekstrem heterogenitet) [25]. Publikasjonsskjevhet ble undersøkt med trakt tomter og med Egger tester [20] [21]. Hvis det er tegn på publikasjonsskjevhet er trakt tomten merkbart asymmetrisk. For Egger tester signifikansnivået ble satt til 0,05.
Resultater
Studie Kjennetegn
En totalt 121 papirer ble hentet etter det første søket, og 115 av disse var ekskludert fra analysen av årsaker beskrevet i figur 1. Kun seks case-kontrollstudier oppfylte inklusjonskriteriene i denne meta-analysen, som inkluderte 5859 PCA tilfeller og 4867 kontroller [17] [18]. Kjennetegn på undersøkelser som inngår i meta-analysen ble presentert i tabell 1 og 2. kvaliteter av studiene ble vurdert akseptabelt for vår meta-analyse. Vi beregnet HWE for alle seks publikasjoner og fant at bare Klein studie [18] var uforenlig med Hardy-Weinberg disequilibrium (P-verdi = 0,01). Flytskjemaet for valg av studier og grunnene for utelukkelse ble presentert i figur 1. Studier har blitt utført i Canada (n = 2), Sverige (n = 1), USA (n = 1), Kina (n = 1) og India (n = 1). Fire studier [17], [22] [23] brukes kaukasiske prøver mens to studier [24], [25] brukes asiatiske prøver.
Evaluering av rs198977 og foreningen med PCa
Det var seks case-control studier [17] [18] som hadde blitt utført for å studere polymorfi rs198977 og PCa risiko. Resultater fra meta-analyse ble vist i Tabell 3. Samlet når alle kvalifiserte studiene ble samlet inn i meta-analysen, fant vi at en betydelig PCa risiko var assosiert med rs198977 polymorfisme i en dominerende modellen (TT + CT vs. CC , samlet OR = 1,163, 95% KI = 1,076 til 1,258, P-verdi 0,0001); mens ingen signifikant sammenheng ble observert i noen av allel sammenligning (T vs C, sammenslått OR = 1,077, 95% KI = 0,957 til 1,212, P-verdi = 0,216) eller recessiv modell (TT vs. CT + CC, samlet OR = 0,993 , 95% CI = 0,718 til 1,373, P-verdi = 0,964).
Når studiene ble fordelt etter følgende etnisk opprinnelse, ble signifikante assosiasjoner observert i kaukasiske gruppe i både allel sammenligning (T vs C, sammenslått OR = 1,152, 95% KI = 1,079 til 1,229, P-verdi 0,0001) og dominerende modellen (TT + CT vs. CC, samlet OR = 1,197, 95% KI = 1,104 til 1,297, P-verdi 0,0001) (figur 2); mens ingen signifikant sammenheng ble observert i kaukasiske gruppen i recessive modell (TT vs. CT + CC, samlet OR = 1,173, 95% KI = 0,930 til 1,480, P-verdi = 0,177). I tillegg ble signifikante assosiasjoner observert i asiatiske gruppen i både allel sammenligning (T vs C, sammenslått OR = 0,701, 95% KI = 0,542 til 0,906, P-verdi = 0,007) og recessiv modell (TT vs. CT + CC, sammenslåtte OR = 0,278, 95% KI = 0,128 til 0,600, P-verdi = 0,001); mens ingen signifikant sammenheng ble observert i asiatiske gruppen i dominerende modellen (TT + CT vs. CC, samlet OR = 0,765, 95% KI = 0,560 til 1,045, P-verdi = 0,092).
Følsomhet analyse
påvirkningen av en enkelt studie på den totale meta-analyse ble undersøkt ved å utelate en undersøkelse om gangen, og utelatelsen av en hvilken som helst studie gjorde ingen signifikant forskjell, noe som indikerer at resultatene var statistisk pålitelig.
Evaluering av heterogenitet
for alle prøvene, statistisk signifikant heterogenitet ble observert under både allel sammenligning (T vs C, P-verdi av χ
2 -basert Q testing = 0,006 og
jeg
2
= 67,0%) og recessiv modell (TT vs. CT + CC, P-verdi av χ
2 -basert Q testing = 0,001 og
I
2
= 72,2%), men ingen signifikant heterogenitet ble observert etter dominerende modellen (TT + CT vs. CC, P-verdi av χ
2 -basert Q testing = 0,143 og
I
2
= 37,4%). Deretter subgruppe analyse ble utført. Når studiene ble fordelt etter følgende etnisk opprinnelse, ble ingen statistisk signifikant heterogenitet observert i kaukasiske under enten allelet sammenligning (T vs C, P-verdi av χ
2 -basert Q testing = 0,319 og
I
2
= 14,9%) eller dominerende modellen (TT + CT vs. CC, P-verdi av χ
2 -basert Q testing = 0,703 og
I
2
= 0,0%), men var det betydelig heterogenitet i henhold recessive modell (TT vs. CT + CC, P-verdi av χ
2 -basert Q testing = 0,077 og
I
2
= 52,5%). For asiatiske noen statistisk signifikant heterogenitet ble observert under noen modell (alle P-verdier av χ
2 -basert Q testing 0,1 og
I
2
50%). Resultater av heterogenitet ble vist i Tabell 3.
publikasjonsskjevhet
Trakt tomt og Egger test ble utført for å vurdere publikasjonsskjevhet av litteraturen. Resultatene publikasjonsskjevhet er vist i tabell 3. For alle prøvene, ble publikasjonsskjevhet observert i henhold til sammenlignings allel (T vs. C, P-verdi på Egger test = 0,047). Etter prøvene ble fordelt etter følgende etnisk opprinnelse, ble ingen publikasjonsskjevhet observert under noen modell (alle P-verdi på Egger test 0,05). Symmetriske trakt tomter ble oppnådd for kaukasisk (figur 3), men trakt tomt og Egger test var ikke tilgjengelig for asiatiske prøver på grunn av den lille størrelsen på utvalget.
Diskusjon
Dataene fra denne meta-analyse viste en signifikant økning i hyppigheten av genotype TT + CT rs198977 polymorfisme hos pasienter med PCa enn kontroller, noe som antydet at genotypen TT + CT kan øke risikoen for PCa med samle OR av 1,163. Når stratifisert prøvene av deres etnisitet, frekvensene av både allelet T og genotype TT + CT i kaukasisk hadde signifikant økning i tilfeller enn kontroller med samlet OR av 1,152 og 1,197, henholdsvis; men ting ble annerledes for asiatisk, var det en betydelig nedgang i frekvensen av allel T i tilfeller enn kontroll med samle OR av 0,701. Selv om resultater fra asiatiske prøver indikerte allel C av rs198977 ble risikofaktor, er det fortsatt være under diskusjon på grunn av den lille prøvestørrelsen i vår analyse. Men resultatene klart antydet at allelet T av rs198977 var en moderat risikofaktor for PCA kaukasisk. I tillegg Mikolajczyk
et al.
Viste at økt hK2 ekspresjon i PCA vev kan påvirke kreft biologi ikke bare ved aktivering av uPA men også ved å inaktivere sin primære inhibitor, plasminogenaktivatorinhibitor [26]. Og resultatene fra transgene mus demonstrere, med biologisk relevante modeller, som KLK2 er protease ansvarlig for å aktivere PSA [27]. Varianter på KLK2 gen kan påvirke ekspresjon av hK2, og dermed dets biologiske funksjon kan endres. Disse tidligere funn støtter resultatene og gi oss mulig forklaring på mekanismen.
Graden av heterogeniteten er en av de store bekymringer i meta-analyse som ikke-homogene data er egnet til å føre til misvisende resultater. I denne studien,
Q
testing og
Jeg
2 statistikk ble utført for å teste betydningen av heterogenitet. For alle prøvene, betydelig heterogenitet eksisterte i henhold allel sammenligning og recessive modell. Etter stratifisering prøvene i henhold til deres etnisitet, nedsatt heterogeniteten. For kaukasiske prøvene, ble betydelig heterogenitet observert etter recessive modell, mens ingen statistisk signifikant heterogenitet ble observert under noen modell i asiatiske prøver. Resultatene indikerte etnisk kan spille en viktig rolle i genetisk heterogeniteten rs198977. Med andre ord, det finnes heterogenitet av rs198977 mellom kaukasiske og asiatiske henhold til våre resultater.
Publisering bias er en annen viktig faktor som påvirker kvaliteten av meta-analyse. For å kunne vurdere publikasjonsskjevhet, trakt tomt og Egger test ble utført. Publikasjonsskjevhet ble observert etter allel sammenligning når alle studier ble inkludert. Etter å ha fjernet asiatiske prøvene ble ingen publikasjonsskjevhet observert under noen modell og symmetrisk trakt tomter ble oppnådd for kaukasisk (alle P-verdi på Egger test 0,05) (Tabell 3 og figur 3). Dette indikerte at to studier med asiatiske prøvene kan være ansvarlig for publikasjonsskjevhet, men årsaken kan ikke bestemmes eksakt som trakt tomt og Egger test var ikke tilgjengelig for bare to studier. Videre, utførte vi en sensitivitetsanalyse ved å fjerne en studie hver gang og på nytt kjøre modellen for å bestemme effekten på hver totale anslaget. Estimatene endret seg lite, noe som innebar at våre resultater var statistisk pålitelig.
Men det er fortsatt noen begrensninger i denne meta-analysen. (1) I seks studier inkludert for vår analyse, to av dem er asiatiske prøver okkuperte bare 6,52% av hele prøver, så slike resultater må tolkes med forsiktighet, (2) Fordi prøvene fra 5 land og kontrollene ikke var jevn, som i de fleste meta-analyser, bør resultatene tolkes med forsiktighet; og (3) meta-analyse er retrospektiv forskning som er gjenstand for metodiske begrensninger. For å minimere den skjevhet, som brukes vi eksplisitte metoder for studium valg, dataene utvinning og dataanalyse. Likevel bør våre resultater tolkes med varsomhet.
Denne metaanalyse antyder at polymorfi rs198977 av KLK2 var assosiert med mottakelighet for prostatakreft hos kaukasiske og allelet T kan øke risikoen for prostatakreft. De sammenslåtte ORS i denne studien tyder på at allelet T og genotype TT + CT begge har beskjeden, men klart genetisk effekt på prostatakreft hos kaukasiske. Større og godt designede studier basert på ulike etniske grupper er nødvendig for å bekrefte våre resultater, spesielt for asiatiske prøver.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0065651.s001 plakater (DOC)
