Økt pigmentering i huden er sett i en rekke systemiske sykdommer. I porfyri cutanea tarda, oppstår hyperpigmentering i ansiktet og armene, formodentlig på grunn av photosensitizing effekten av porfyriner. Det er ledsaget av hirsutisme i ansiktet sammen med hud skjørhet eller blemmer i rygg hender. Det er ofte laboratorium tegn på leversykdom. Forhøyet nivå i urin av uroporphyrin og coproporfyrin er diagnostisk. Når hudlesjoner som tyder på porfyri cutanea tarda ledsages av gastrointestinale symptomer, nevrologiske problemer, eller psykiatriske endringer, bør avføring porfyriner innhentes for å vurdere for mulig tilstedeværelse av variegate porfyri. I Addisons sykdom, hyperpigmentering oppstår over hele kroppen, men det er fremheving av den brune fargen i gamle arr og i huden bretter. De spiker senger og munnslimhinnen kan også bli hyperpigmented. Hyperpigmentationin Addisons sykdom er på grunn av økt produksjon av hypofysehormoner som melanocyttstimulerende hormon (MSH) og adrenokortikotropt hormon (ACTH), som begge er i stand til å stimulere pigmentproduksjon. Lav semm kortisolnivåer er tilstede, og diagnosen er etablert av svikt i kortisolnivået til å stige etter at en passende adrenal stimulering. Hos pasienter som har Addisons sykdom oppstår som en del av en multiglandular deficiency syndrome, kan vitiligo også være til stede. I skleroderma, er hyperpigmentering generalisert, men det er fremheving av den brune fargen på den dorsale overflate av armer og hender. Av og til vil vitiligo-lignende kapper av hypo- være utblandet innenfor områdene mørkere hud. Mekanismen for pigmenteringen er ukjent. Diagnose understøttes ved samtidig tilstedeværelse av Raynauds fenomen, sklerodaktyli, redusert esophageal motilitet, og, i avanserte tilfeller, lunge, hjerte og nyresykdommer. Hud biopsi, for å bestemme graden av sklerose, bidrar til å bekrefte en klinisk diagnose. Den generalisert hyperpigmentering av hemokromatose er mer skifer farget eller bronse enn brun. Gulsott kan også være til stede. Slimhinnene blir hyperpigmented i 20% av pasientene. Patogenesen av pigmenteringen er ukjent. Glukose abnormiteter er til stede, og diagnosen er bekreftet av leverbiopsi, som på egnet farging viser forhøyede nivåer av lever jern. Hyperpigmentering forbundet med malignants er mest klassisk funnet med carcinoma av lungen. Pigmentering oppstår på grunn av MSH-lignende aktivitet av polypeptider som utarbeidet av slike tumorer. Generalisert melanosis kan også sees med avansert, omfattende melanom, og i dette tilfelle fargen er på grunn av den direkte fremstilling av pigmenterte forbindelser ved de ondartede cellene. Den pigmentering i acanthosis nigricans, men generalisert, er mest kjent i intertriginous områder hvor det er ledsaget av tilstedeværelsen av tett pigmentert, myke fløyelsaktig rygger. Disse endringene er spesielt fremhevet på den side av halsen, i aksillær og i lysken. Økt pigmentering av slimhinneoverflater er også ofte til stede. Mekanismen er ansvarlig for pigmentering er ukjent, men det er mistanke om økt MSH utgang. Acanthosis nigricans er oftest funnet som et uviktig aspekt av fedme, men dens forekomst hos barn og voksne med normal vekt bør heve et spørsmål om forbundet malignitet. Sentralnervesystemet svulster er oftest årsaken til acanthosis nigricans hos barn, mens gastrointestinale svulster er vanligvis finner hos voksne med denne tilstanden. De fleste pasienter med alvorlig Nevrofibromatose viser noen tegn på generalisert hyperpigmentering i tillegg til tilstedeværelsen av cafe-au-lait flekker. Diffuse hyperpigmentering oppstår ofte som et resultat av kjemoterapeutika gitt til pasienter med varierende typer kreft. I slike situasjoner kan pigmentert band på neglene også nevnes.
