Abstract
Bakgrunn og formål
For å undersøke den prognostiske verdien av
18F-fluorodeoxyglucose positronemisjonstomografi (FDG-PET) hos pasienter med strupekreft.
Materialer og metoder
studien inkluderte 51 pasienter hvorav 30 gjennomgikk definitive strålebehandling med eller uten kjemoterapi og 21 gjennomgikk radikal kirurgi med eller uten adjuvant chemoradiation terapi. FDG opptak i både primære lesjon og halsen noden ble målt ved bruk av den maksimale standardiserte opptak (SUVmax). Effektene av clinicopathological faktorer, inkludert primærtumor SUVmax og nodal SUVmax på progresjonsfri overlevelse, lokal styring, nodal progresjonsfri overlevelse, og fjernmetastaser overlevelse ble evaluert ved bruk av log-rank test og Cox metode.
Resultater
median oppfølgingstid på 48,6 måneder (range 8 til 82,1 måneder). Univariat analyse viste at nodal SUVmax, N-status, og tumor TNM stadium var signifikant assosiert med tilbakefall, mens primærtumor SUVmax, alder, behandlingsstrategi og T status var ikke. Multivariat analyse viste at bare nodal SUVmax var en betydelig ugunstig faktor for progresjonsfri overlevelse (p = 0,029, hazard ratio 0,54, 95% KI 0,38 til 0,87) og nodal progresjonsfri overlevelse (p = 0,023, hazard ratio 0,51, 95 % KI 0,34 til 0,81). ROC kurven analyse og log-rank test viste at pasienter med høy nodal SUVmax (≧ 4) hadde en signifikant lavere progresjonsfri overlevelse enn de med lav SUVmax ( 4; p 0,0001).
Konklusjoner
forbehandling SUVmax av nodal sykdom hos pasienter med strupekreft er prognostisk for tilbakefall
Citation. Kitajima K, Suenaga Y, Kanda T, Miyawaki D, Yoshida K, Ejima Y, et al. (2014) prognostisk verdi av FDG PET Imaging Pasienter med Strupekreft. PLoS ONE 9 (5): e96999. doi: 10,1371 /journal.pone.0096999
Redaktør: Juri G. Gelovani, Wayne State University, USA
mottatt: 24 desember 2013; Godkjent: 14 april 2014; Publisert: 12 mai 2014
Copyright: © 2014 Kitajima et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Forskjellige behandlingsstrategier brukes til å forbedre utfallet hos pasienter. med plateepitelkarsinom i hode og nakke. Valg av hensiktsmessige behandlingsstrategier og prognostication forbli vanskelig for klinikere, til tross for nøye vurdering av kliniske faktorer, TNM staging, og anatomisk sekundært område. Identifisering av nye forbehandling bilde biomarkører som potensielt ville forutsi langsiktig utfall ville være klinisk signifikant.
Med bruk av
18F-fluorodeoxyglucose (FDG), en glukose analog, positronemisjonstomografi (PET) kan ikke-invasiv evaluering av glukosemetabolismen i et bredt spekter av tumortyper, inkludert hode og nakkekreft. Tumor FDG opptak har blitt assosiert med forskjellige cellulære egenskaper som celleviabilitet og proliferasjon aktivitet [1], [2]. Dermed analyser av metabolske parametre, som er uavhengig av morfologiske endringer, forventes å gi en viktig mulighet til å forutsi individuelle tumor atferd.
Selv om flere studier har funnet at metabolsk aktivitet tydelig FDG-PET hos pasienter med en rekke av hode og nakke kreft undergrupper (dvs. nasopharynx, orofarynx, hypopharynx, strupehode, oral tunge, tannkjøtt, munnslimhinnen, munn etasje) har prognostisk betydning [3], [4], den prognostiske verdien av FDG-PET for plateepitelkarsinom hode og nakke kreft er fortsatt kontroversielt. Videre er det ingen informasjon om den prognostiske verdien av FDG-PET i bare strupekreft, og det er fortsatt usikkert om FDG-PET hos pasienter med strupekreft faktisk gir prognostisk informasjon. Vi utførte en retrospektiv gjennomgang av 51 pasienter med strupekreft som gjennomgikk FDG-PET ved første presentasjon for å avgjøre om FDG opptak av primærtumor og halsen lymfeknuter er korrelert med tilbakefall.
Materialer og Metoder
pasient~~POS=TRUNC
Skriftlig forhåndssamtykke til å gjennomgå FDG-PET billeddiagnostikk og motta behandlinger ble innhentet fra alle pasienter. The Institutional Review Board (Kobe universitetssykehus, Japan) godkjent denne retrospektive studien (No 1401); Pasienten informert samtykke for inkludering i denne studien var fravikes. For å beskytte pasienten privatliv, har vi fjernet alle identifikatorer fra våre registre ved avslutningen av våre analyser. Vår primære utvalgskriteriene for pasienter inkludert de som gjennomgikk FDG-PET scan som en forbehandling iscenesettelse eksamen ved vår institusjon innen 2 uker før behandling for biopsipåvist plateepitelkarsinom strupekreft, mellom oktober 2006 og september 2011. På grunnlag av disse primære kriterier, 60 pasienter på rad ble valgt. Av disse 9 ble ekskludert på grunn av (a) en oppfølging varighet på mindre enn 6 måneder (n = 6), og (b) forekomst av fjernmetastaser (n = 3). Totalt 51 pasienter (46 menn og 5 kvinner, gjennomsnittsalder ved diagnose 69.1 år, range 56-86 år). Møte kriteriene for denne studien ble inkludert i analysen
Forbehandling systematiske evalueringer ble utført sammen med en rutinemessig fysisk undersøkelse, laryngoskopi og vev biopsi, serumkjemi, brystet røntgen, kontrastforsterket CT eller MR av hodet og nakken, og FDG-PET scan. Kliniske staging og behandling valg ble besluttet å bruke informasjon fra disse undersøkelsene på hode og nakke kreft styrekonferanse i Kobe universitetssykehus som besto av hode og nakke kirurger, stråling onkologer, medisinske onkologer og radiologer.
Klinisk vurdering av prognostiske faktorer ble utført retrospektivt i alle 51 pasienter med strupekreft, i en undergruppe av 30 pasienter som gjennomgikk definitive strålebehandling (RT) med eller uten kjemoterapi (RT-gruppen), og i en undergruppe av 21 pasienter som gjennomgikk radikal kirurgi og hals disseksjon med eller uten adjuvant chemoradiation behandling (kirurgi gruppe). Påfølgende oppfølging inkludert fysisk undersøkelse, laryngoskopi, kontrastforsterket CT, og FDG-PET.
FDG-PET studie
Alle hele kroppen FDG-PET skanner ble kjøpt med en PET skanner (Philips Allegro, Philips Medical System, Best, Nederland) som ga 45 trans-aksiale bilder på 4-mm intervaller over en avstand på 18,0 cm. Etter minst 6 timer fra faste, pasienter fikk en intravenøs injeksjon av 222 til 333 MBq (6 til 9 mCi) av FDG. Etter posisjonering av pasienten, ble en statisk skanning utslipps utført med 2,5 til 3 min av anskaffelses i hver seng stilling, som dekker den øvre del av låret til øret med totalt 9-10 senge stillinger. Deretter ble en overføring skanning ved hjelp av en
137Cs ring utført over det samme området i 23 s per seng posisjon. Tredimensjonal Kjøpet ble utført og PET-bilder ble rekonstruert ved hjelp av en ordnet-undergruppe forventning maksimering iterativ rekonstruksjon algoritme (RAMLA). Synsfeltet og pikselstørrelse på de rekonstruerte bilder var 57,6 cm og 4,0 mm, henholdsvis med en matrise størrelse på 128 × 128.
Etter FDG-PET scan hadde blitt gjennomført, ble pasientene flyttet til CT rom. CT-enheten var en multi-detektor rad CT-systemet med en akselerasjonsspenning på 120 kVp og en strøm på 80 mA. Begge rekonstruert PET- og CT-data ble overført til en arbeidsstasjon som kjører visnings-dedikert programvare (Syntegra, Sun Microsystems, Milpitas, CA, USA) for å lage smeltet PET- og CT-bilder
Bildeanalyse
. PET-bilder ble retrospektivt tolket av to erfarne nukleærmedisin leger. For semikvantitativ analyse av FDG opptak, ble regioner av interesse (Rois) definert på målet lesjoner (primær lesjon og nakke lymfeknute) på transaksialtomografiscanner PET-bilder. Den maksimale standardiserte opptak (SUV) ble beregnet for kvantitativ analyse av tumor FDG opptak, som følger: a. Hvor C er vevet aktivitetskonsentrasjonen målt ved hjelp av PET og ID er injisert dose
For knute sykdom, den høyeste SUVmax ble brukt for etterfølgende sammenheng med kliniske resultater.
Statistisk analyse
Den aktuarmessige progresjonsfri overlevelse (PFS), lokal styring (LC), nodal progresjonsfri overlevelse (NPFS), og fjernt metastase overlevelse (DMFs) priser ble beregnet ved hjelp av Kaplan-Meier metoden. Varigheten ble beregnet ut fra den opprinnelige datoen for behandling til datoen for en hendelse eller siste oppfølging besøk. PFS ble definert som fravær av døden på grunn av noen årsak eller tilbakefall. LC ble definert som eneste primære nettstedet kontroll. NPFS ble definert som enhver regional nodal svikt etter behandling som en hendelse. DMFS ble definert som fravær av fjernmetastaser.
Overlevelsesdata ble analysert ved hjelp av Kaplan-Meier plott og log-rank test. Den prognostiske verdien av individuelle variabler ble undersøkt ved hjelp av Cox logistisk regresjon. Vi bestemt statistisk signifikant SUV grenseverdi for overlevelsesanalyse ved bruk av log-rank test og mottaker drift karakteristikk (ROC) kurve analyse.
Univariat Cox modellering ble brukt til å kvantifisere risikoen for tilbakefall av følgende variabler : alder, behandlingsstrategi, T status, N-status, tumor TNM stadium, primær svulst SUVmax, og nodal SUVmax. Deretter de betydelige eller border univariate variabler (p 0,1) ble inngått multivariat analyse. Resultatene fra Cox modellene ble uttrykt som hazard ratio med 95% konfidensintervall og p-verdiene av 0,05 ble ansett for å indikere statistisk signifikans. Alle analyser ble utført ved hjelp av SAS-programvare versjon 9.2 (SAS Institute, Cary, NC).
Resultater
Pasient egenskaper
Pasient demografi og clinicopathologic variabler er vist i tabell 1. med hensyn til fordelingen av TNM trinn i de 51 pasienter som var åtte i trinn i, 17 ble i trinn II, 12 ble i trinn III, og 14 ble i trinn IV.
i RT gruppe (n = 30), 20 pasienter mottok bare RT i doser på 66,0 til 74,4 Gy og 10 mottas RT (66,0 til 73,2 Gy) samtidig med kjemoterapi, vanligvis to eller tre sykluser av cisplatin, med eller uten kontinuerlig infusjon av 5-flurouracil og /eller docetaxel. I kirurgi-gruppen (n = 21), alle pasienter gjennomgikk radikal kirurgi med hals disseksjon. Videre fire fikk adjuvant chemoradiation terapi og en radioterapi.
prognostiske faktorer i pasientens totale
Etter en median oppfølgingstid på 48,6 måneder for pasientene samlet, 11 (21,6%) av de 51 pasientene hadde tilbakefall. Blant disse 11 pasienter, fire utviklet lokalt residiv, to hals nodal tilbakefall, og fem lungemetastaser. Median total oppfølging varighet var 53,5 måneder (range 17,6 til 82,1 måneder) for de 40 pasientene uten tilbakefall, og 21,3 måneder (8,0 til 43,4 måneder) for de 11 pasienter med tilbakefall ved oppfølging.
median primærtumor SUVmax var 4,25 (range 1,2 til 16,65). Bruke beste diskriminerende cut-off for den primære svulsten SUVmax (4,6) for å etablere to grupper basert på ROC kurven analyse, den høye SUVmax (≧ 4,6) gruppen viste en kortere median PFS tid enn den lave SUVmax ( 4,6) gruppen, men forskjellen var ikke statistisk signifikans (42,7 vs. 57,3 måneder, p = 0,66) (figur 1). 4-årig PFS priser var 44,0% mot 53,8%, henholdsvis. Median nodal SUVmax var 1,75 (range 0,8 til 14,76). Ved å bruke den beste cut-off for knutepunktet SUVmax (4,0) basert på ROC-kurven analyse, høy SUVmax (≧ 4,0) gruppen viste en signifikant kortere median PFS tid enn det lave SUVmax ( 4,0) undergruppe (30,4 vs. 52,2 måneder ; p 0,0001) (fig 2). 4-årig PFS priser var 22,2% mot 54,8%, henholdsvis. Univariat analyse viste at knutepunktet SUVmax (p 0,0001), N status (p = 0,0099, figur 3), og tumor TNM trinn (p = 0,015, figur 4) ble signifikant relatert til PFS, mens primær tumor SUVmax (p = 0.66) , alder (p = 0,11), behandlingsstrategi (p = 0,71), og T status (p = 0,53) var ikke (tabell 2). Multivariat analyse viste at bare nodal SUVmax (risiko ratio 0,54, 95% konfidensintervall [CI] 0,38 til 0,87, p = 0,029) var en uavhengig prediktor for PFS.
Som vist i tabell 2, finnes det ikke noen faktorer ble funnet å påvirke LC. Nodal SUVmax, N-status, og tumor TNM stadium signifikant relatert til NPFS og DMFs, mens primærtumor SUVmax, alder, behandlingsstrategi, og T status var ikke. Multivariat analyse viste at bare nodal SUVmax (risiko ratio 0,51, 95% KI 0,34 til 0,81, p = 0,023) var en uavhengig prediktor for NPFS.
prognostiske faktorer i RT gruppen
Seks ( 20,0%) av de 30 RT pasientene led tilbakefall: lokalt tilbakefall i tre, nakke nodal tilbakefall i ett, og lungemetastaser i to. Median total oppfølging varighet var 53,5 måneder (range 17,6 til 82,1 måneder) i de 24 pasienter uten tilbakefall, og 25,0 måneder (8,0 til 43,4 måneder) i de seks pasienter med tilbakefall ved oppfølging.
median~~POS=TRUNC SUVmax verdier for primærtumor og nakke noder var 2,85 (variasjon 1,2 til 8,52) og 1,45 (variasjon 0,8 til 9,29), henholdsvis. Ved hjelp av en beste diskriminerende SUVmax cut-off på 4,0 for primærtumor, høy SUV (≧ 4,0) gruppen viste en kortere median PFS tid enn lav SUV ( 4,0) gruppen, men forskjellen var ikke statistisk signifikans (38,6 vs. 57,3 måneder, p = 0,63). 4-årig PFS priser var 37,5% mot 54,5%, henholdsvis. Ved hjelp av en beste cut-off nodal SUVmax verdi på 4,0, den høye SUVmax (≧ 4,0) gruppen viste en betydelig kortere median PFS tid enn den lave SUVmax ( 4,0) gruppen (19,2 vs. 50,9 måneder; p 0,0001). 4-årig PFS priser var 0% versus 53,6%, henholdsvis. Univariat analyse viste at nodal SUVmax (p 0,0001), N-status (p = 0,018), og tumor TNM stadium ( 0,0001) var signifikant relatert til PFS, mens primærtumor SUVmax (p = 0,63), alder (p = 0,31 ), og T status (p = 0,12) var ikke (tabell 3). Multivariat analyse viste ingen faktorer som var relatert til PFS.
Som vist i tabell 3, ingen av de undersøkte faktorene påvirket LC. Nodal SUVmax, N-status, og tumor TNM stadium signifikant relatert til NPFS og DMFs, mens primærtumor SUVmax, alder, behandlingsstrategi, og T status var ikke. Multivariat analyse viste at bare nodal SUVmax (risiko ratio 0,48, 95% konfidensintervall [CI] 0,32 til 0,78, p = 0,018) var en uavhengig prediktor for NPFS.
prognostiske faktorer i kirurgi gruppen
Five (23,8%) av de 21 kirurgi pasienter led tilbakefall: lokalt tilbakefall i ett, nakke nodal tilbakefall i ett, og lungemetastase i tre. Median total oppfølging varighet var 55,4 måneder (range 29,6 til 80,8 måneder) i de 16 pasienter uten tilbakefall, og 14,2 måneder (11,5 til 31,3 måneder) i de fem pasienter med tilbakefall ved oppfølging.
median~~POS=TRUNC SUVmax verdier for primærtumor og nakke noder var 8,6 (variasjon 3,6 til 16,65) og 2,0 (range 1,0 til 14,76), henholdsvis. Ved hjelp av en beste diskriminerende SUVmax cut-off på 9,8 for den primære svulsten, den høye SUVmax (≧ 9,8) gruppen viste en kortere PFS tid enn den lave SUVmax ( 9,8) gruppen, men forskjellen var ikke statistisk signifikans (42,7 vs . 47,3 måneder, p = 0,50). 4-årig PFS priser var 50,0% mot 46,7%, henholdsvis. Ved hjelp av en beste nodal SUVmax cut-off på 4,0, den høye SUVmax (≧ 4,0) gruppen viste en signifikant kortere median PFS tid enn det lave SUVmax ( 4,0) undergruppe (30,7 vs. 60,5 måneder; p = 0,013). 4-årig PFS priser var 28,6% mot 57,1%, henholdsvis. Univariat analyse viste at bare knute UVmax (p = 0,013) hadde en signifikant sammenheng med PFS, mens primær tumor SUVmax (p = 0,50), alder (p = 0,17), T status (p = 0,56) N-status (p = 0.12) og tumor TNM trinn (p = 0,29) ikke (tabell 4). Multivariat analyse viste at ingen av de undersøkte faktorene påvirket PFS.
Som vist i tabell 4, ble ingen av de faktorene som ble undersøkt i forbindelse med LC. Nodal SUVmax og N-status signifikant relatert til DMFs, mens primærtumor SUVmax, alder, T status og tumor TNM stadium var ikke. Multivariat analyse viste at ingen av disse faktorene var relatert til DMFs.
Diskusjoner
Så vidt vi vet, er dette den første studien som har evaluert den kliniske nytten av FDG-PET for å gi prognostisk informasjon om pasienter med bare plateepitelkarsinom strupekreft. Selv om flere studier har vist at metabolsk aktivitet tydelig på FDG-PET har prognostisk betydning hos pasienter med en rekke hode- og nakkekreft undergrupper (dvs. nasopharynx, orofarynx, hypopharynx, strupehode, munnhule) [3], [4], de ulike primær tumorbelastninger kan variere, og dermed påvirke FDG opptak, behandlingsrespons og overlevelse, som alle kan forårsake potensielle skjevheter.
i vår serie, nodal SUVmax snarere enn den primære svulsten, var signifikant assosiert med PFS og NPFS. En tilsvarende tendens er også blitt rapportert i tre tidligere studier [5] – [7]. Demirci et al. [5] viste at en nodal SUV stiger 4,45 utgjør en større risiko for tilbakefall hos 64 pasienter med ulike hode og nakke kreft, inkludert de av nasopharynx (n = 29), strupehode (n = 16), orofarynx (n = 13), eller hypofarynx (n = 6) ble behandlet med radioterapi eller kirurgi. Inokuchi et al. [6] rapporterte at en nodal SUV stiger 6,0 utgjør en større risiko for dårlig utfall (i form av DFS, NPFS, og DMFs) i 178 pasienter med ulike hode og nakke kreft, inkludert de i munnhulen (n = 61), nasopharynx (n = 38), oropharynx (n = 34), hypofarynx (n = 27), larynx (n = 13), eller nasal sinus (n = 5) ble behandlet ved bruk av chemoradiation. De viste også at blant pasienter med en større nodal SUVmax ( 6,0), som gjennomgikk planlagte hals disseksjon hadde lenger NPFS enn de i observasjons eneste gruppe. Kubicek et al. [7] viste at en nodal SUV stiger 10,0 utgjorde en større økning i risiko for fjernt svikt i 212 pasienter med ulike hode og nakke kreft inkludert de av oropharynx (n = 89), strupehode (n = 54), munnhulen (n = 29), spyttkjertel (n = 13), nasal sinus (n = 9), hypofarynx (n = 3), eller ukjent primær (n = 5) styres ved hjelp av forskjellige typer terapi. Vi foreslår at høy FDG opptak i nakken noder er korrelert med dårlig resultat, og at slike pasienter bør få mer aggressiv behandling kombinasjoner.
Den prognostiske verdien av primærtumor SUVmax hos pasienter med hode- og halskreft fortsatt kontroversielt, og mange rapporter har antydet at den har positive [8] eller negative [9] assosiasjoner med utfallet. Allal et al. [8] viste at en primærtumor SUV stiger 4,76 utgjør en større risiko for dårlig utfall i 120 pasienter med ulike hode og nakke kreft inkludert de av oropharynx (n = 46), munnhule (n = 32), strupehode (n = 26), hypofarynx (n = 13), eller ukjent primær (n = 3) styres av radioterapi eller kirurgi. Tang et al. [9] viser at primærtumor SUV ikke var signifikant assosiert med overlevelse i 83 pasienter med forskjellige hode- og nakkekreft inkludert de av oropharynx (n = 45), nasopharynx (n = 22), hypofarynx (n = 8), munnhulen (n = 4), strupehode (n = 4), eller ukjent primær (n = 2) administreres av strålebehandling.
Som tilfellet er for alle nye biomarkører, det finnes også potensielle begrensninger og bekymringer om den utbredte anvendelse av SUV. For eksempel har det blitt demonstrert at SUV varierer med hensyn til tid etter injeksjon av FDG [10]. Den nøyaktige plasmaglukose-verdien kan også påvirke SUV, selv i fravær av frank hyperglykemi /diabetes [11]. Den kroppshabitus til pasienten (uavhengig av hans /hennes faktiske vekt) kan også påvirke SUV, fordi fettvevet viser relativt lav FDG-opptak. Endelig er det en rekke tekniske faktorer som kan påvirke SUV, som har blitt vurdert i en omfattende leder av Keyes [12]. Disse faktorene omfatter utvinning koeffisient (forholdet mellom den målte aktiviteten av en ROI i forhold til dens sanne aktivitet) og delvis volum i snitt, som er påvirket av individuelle nyanser av maskinvaren og programvaren til PET-skanneren, størrelsen og geometrien av lesjonen og luftbevegelse [13].
Dessuten, selv om praktisk å måle og mye brukt, har SUVmax en ulempe. Det er en enkelt-bildeelementverdi som representerer den mest intense FDG opptak i tumoren, og kan ikke representere totalt opptak for hele tumormassen, samt å være utsatt for statistisk støy, noe som kan forklare den aktuelle resultater. Nylig har volumbaserte metabolske parametere målt av FDG-PET dukket opp som nye prognostiske faktorer. Metabolsk tumorvolum (MTV) er definert som volumet av FDG aktivitet i svulsten, og total lesjon glykolyse (TLG) som den summerte SUV i tumoren. Dessverre, i vår serie, var vi ikke i stand til å måle MTV og TLG på grunn av tekniske begrensninger i PET maskinen. Dette er en av flere begrensninger for vår nåværende studie.
Det var andre begrensninger. Først var det en retrospektiv studie utført ved en enkelt institusjon med et relativt lite antall pasienter, særlig i kirurgi gruppen. For det andre, FDG-PET ble ikke utført i utgangspunktet for alle pasienter med strupekreft, som kun utvalgte pasienter ble henvist for PET-skanning. Bruken av FDG-PET i bare utvalgte pasienter kan ha introdusert skjevheter og påvirket resultatene, som derfor ikke kunne generaliseres til alle fag. Tredje, analyserer volumetriske slik som MTV og TLG ikke ble foretatt på grunn av PET teknologisk problem. Til slutt var vi i stand til å analysere total overlevelse fordi det var bare tre sykdomsrelaterte dødsfall blant studiepopulasjonen.
Konklusjoner
strupekreft pasienter som viser høy FDG opptak i nakken noder bør vurderes ved økt risiko for dårlig utfall og kan ha nytte av mer aggressive multimodalitet behandlingskombinasjoner. Disse resultatene gjenstår å bli bekreftet i en større prospektiv og mer homogen studie.
Takk
Vi ønsker å takke Takashi Okunaga RT, Hajime Aoki RT og Kazuhiro Kubo RT (Radiology Division, Kobe universitetssykehus , Kobe, Japan) og for deres utmerkede teknisk assistanse og generøs støtte.
