Abstract
Bakgrunn
For å evaluere virkningen av diabetes på resultater i pasienter med kolorektal kreft, og for å undersøke om denne tilknytningen varierer etter plasseringen av svulsten (colon vs. endetarm).
pasienter og metoder
Denne studien omfatter 4,131 stadium i-III tykktarmskreftpasienter som blir behandlet mellom 1995 og 2007 (12,5% diabetiker, 53% tykktarm, 47% rektal) i Sør-Korea. Cox modellering ble brukt for å bestemme den prognostiske påvirkning av DM på overlevelse endepunkter.
Resultater
kolorektal kreft pasienter med DM hadde signifikant dårligere sykdomsfri overlevelse (DFS) [hazard ratio (HR ) 1,17, 95% konfidensintervall (CI): 1,00 til 1,37] sammenlignet med pasienter uten DM. Når du vurderer tykktarm og endetarmskreft uavhengig, ble DM signifikant assosiert med dårligere total overlevelse (OS) (HR: 1,46, 95% KI: 1,11-1,92), DFS (HR: 1,45, 95% KI: 1,15 til 1,84) og recurrence- overlevelse (RFS) (HR: 1,32, 95% KI: 0,98 til 1,76) i tykktarm kreftpasienter. Ingen forening for OS, DFS eller RFS ble observert i endetarmskreftpasienter. Det var signifikant interaksjon av plasseringen av svulsten (colon vs. endetarmskreft) med DM på OS (
P
= 0,009) og DFS (
P
= 0,007).
konklusjoner
Denne studien tyder på at DM negativt påvirker overlevelse utfall av pasienter med tykktarmskreft, men ikke endetarmskreft
Citation. Jeon JY, Jeong DH, Park MG, Lee JW, Chu SH, Park JH et al. (2013) Effekt av Diabetes på Oncologic Utfallet av pasienter med kolorektal kreft: Colon vs. rektal kreft. PLoS ONE 8 (2): e55196. doi: 10,1371 /journal.pone.0055196
Redaktør: Antonio Moschetta, University of Bari Consorzio Mario Negri Sud, Italia
mottatt: 19 november 2012; Godkjent: 19 desember 2012; Publisert: 06.02.2013
Copyright: © 2013 Jeon et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Den nåværende studien ble støttet av National Research Foundation of Korea (NRF) (antall 2011- 0.004.892 til JYJ) og National R D Program for Cancer Control, Helsedepartementet og velferd, Republikken Korea (1120230 til N.K.K). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP er den fjerde vanligste kreftformen i USA [1], fjerde hos menn og tredje i kvinner over hele verden [2]. Selv om forekomsten av tykktarmskreft har økt raskt over hele verden i løpet av de siste to tiårene, varierer forekomsten 10 ganger blant regionene i verden, med de høyeste tallene blir beregnet i utviklede land og laveste priser på utvikling og underutviklede land [3] . Interessant, har mange regioner, inkludert Asia, som pleide å ha lav forekomst av tykktarmskreft nå betydelig økt forekomst av tykktarmskreft. I Sør-Korea, for eksempel forekomsten av tykktarmskreft økt betydelig fra 21,2 per 100.000 i 1999 til 42,1 per 100 000 i 2007 [4]. Endringen i livsstil og særlig økning i fedme bidra til en slik rask økning i forekomsten av tykktarmskreft [5].
Det har vært godt etablert at fedme påvirker forekomsten av tykktarmskreft [6], [7] . Fedme og tilhørende insulin resistens er to vanlige bidragsytere til utviklingen av både type 2 DM og kreft, og det er ikke overraskende å observere økt risiko for tykktarmskreft hos type 2 diabetikere [8] – [10]. Den patologiske Forklaringen på denne forbindelse har ført til en såkalt hyperinsulinemi hypotese [11]; økt insulinnivå kan fremme tykktarmstumorvekst, og fungere som en celle mitogen [12]. Til støtte for denne hypotese, var positiv sammenheng mellom serum C-peptid-konsentrasjon og en økt risiko for kolorektal kreft finnes i flere studier [13] – [15]. Selv om studier har rapportert en klar assosiasjon av DM og hyperinsulinemi med risiko for tykktarmskreft [16], er noe uklart sammenheng mellom DM og risikoen for dødelighet hos pasienter med kolorektal kreft.
Historisk tykktarm og endetarms kreft har vært ansett sammen; kan imidlertid etiologi og risikofaktorer varierer mellom proksimale colon, distal tykktarm og endetarmskreft. Faktisk er flere studier [17] – [20] har rapportert at DM var forbundet med risiko for proksimale colon, men ikke med distal og rektalkreft. Hittil har de fleste studier som evaluerte sammenhengen mellom DM og risikoen for dødelighet enten inkludert bare tykktarmskreftpasienter [21] – [24] eller analysert data fra tykktarm og endetarmskreftpasienter sammen [25] – [27]. Svært sjelden, studier rapporterer sammenhengen mellom DM og risikoen for dødelighet i endetarmskreftpasienter atskilt fra tykktarmskreft. Dette kan være på grunn av relativt lavere forekomst av endetarmskreft enn tykktarmskreft i vestlige land [28], der de fleste studier som undersøkte sammenhengen mellom DM og risikoen for dødelighet hos pasienter med kolorektal kreft ble gjennomført. Videre til vår kunnskap, risiko for dødelighet ifølge nettstedet for tykktarmskreft (proksimale vs. distal kolon) med og uten DM er ikke undersøkt. Bare én annen studie rapporterte sammenhengen mellom DM og onkologiske resultater i en asiatisk befolkning [23], viktig fordi virkningen av DM på kolorektal kreft utfall kan variere fra rase. Med økende interesse for og bevis for forholdet mellom DM og kolorektal kreft resultater, er det viktig å studere effekter av DM på risikoen for dødelighet i henhold til den spesifikke området av kreft i tykktarm og endetarm i asiatiske befolkningen. Derfor er hensikten med denne studien er å undersøke effekten av DM på onkologiske resultatene i fase I-III tykktarmskreftpasienter og for å undersøke om denne tilknytningen varierer fra stedet av tykk- og endetarmskreft (colon vs. endetarm).
Pasienter og metoder
Etikk erklæringen
Alle studie prosedyrer ble gjennomgått og godkjent av Institutional Etikk Review Board på Shinchon Severance Hospital og gjennomført i henhold til de prinsipper som er nedfelt i Helsinkideklarasjonen. Informert samtykke ble fritatt av styret på grunn av den retrospektive natur av denne forskningen.
Study Cohort
Den prospektive data base brukt i denne studien er fra en enkelt sykehus (Severance Hospital, Seoul, sør-Korea), som inkluderte data fra pasienter som gjennomgikk kolon eller endetarmskreft kirurgi for Stage i-III sykdom mellom januar 4
th 1995 og 31 desember
st 2007. Databasen inkludert antropometriske målinger, dato og metoder for kirurgi, størrelse på tumor, lymfeknute status, familiehistorie med tykktarmskreft, stedet for primærtumor, carcinoembryonic antigen (CEA) nivåer, adjuvant eller neoadjuvant kjemoterapi, strålebehandling dose og språk (hvis aktuelt), dato for tilbakefall og dato for død. Ved hjelp av prospektivt oppsamlet databasen, 4162 potensielle pasienter som gjennomgikk reseksjon for histologisk verifisert adenokarsinom i tykktarmen og endetarmskreft ble vurdert for denne studien. Vi ekskluderte pasienter i alderen over 90 år gammel (N = 5) og alderen mindre enn 18 år gammel (N = 1). I tillegg ble forsøkspersonene som dødelighet informasjon mangler (N = 25) ble ekskludert fra analysene. Dermed ble til sammen 4131 deltakere inkludert i vår studie analyse. Deltakerne ble fulgt frem til oktober 2011.
Studiedesign
Pasientene hadde enten DM oppført i sin sykehistorie eller hadde en DM-kontrollerende medisiner oppført blant sine medisiner på tidspunktet for tykktarmskreft kirurgi var klassifisert som diabetiker. Med denne metoden kan vi ikke skille om pasientene hadde type 1 eller type 2 DM og studien omfatter således både type 1 og type 2 DM. Men forekomsten av type 1 DM er 1,36 (95% KI 1,05 til 1,66) tilfeller per år per 100.000 personer, som er ca 10% av det som i USA [29]. Derfor er de fleste diabetespasienter i databasen er mest sannsynlig type 2 diabetikere.
Det primære endepunktet for denne analysen var total overlevelse og de sekundære utfall var sykdomsfri overlevelse, tilbakefall overlevelse og tykktarmskreft spesifikk overlevelse. Total overlevelse ble definert som tiden fra dato for operasjonen til død uansett årsak. Sykdomsfri overlevelse ble definert som tiden fra dato for kirurgi for å tumorresidiv eller forekomst av en ny primær kolorektal svulst eller død uavhengig av årsak. I tillegg har vi definert tilbakefall overlevelse som tiden fra operasjonen til tumorresidiv eller forekomst av en ny primær kolon svulst. For tilbakefall overlevelse, ble pasienter som døde uten kjent tumorresidiv sensurert. Tykktarmsspesifikk overlevelse ble definert som tiden fra dato for kirurgi for å dø av tykktarmskreft-spesifikk dødsårsak. I colorectal cancer-spesifikk overlevelse analyser, ble dødsfallet som følge av andre årsaker sensurert. Pasientene ble fulgt hver tredje måned for de to første årene etter operasjonen, hver 6. måned i år 2-5, deretter årlig. Utfall av studiene ble konstatert til 31. oktober
st 2011 gjennom kobling til sykehusets database og National Død Registeret. Pasienter som forble i live ved slutten av oppfølgingsperioden ble sensurert.
Statistical Analysis
Kaplan-Meier metoden og log-rank test ble brukt for total overlevelse, sykdomsfri overlevelse og endetarmskreft spesifikk dødelighet. Overlevelsesanalyse vurderes dødsfall som følge av all-årsaker, tykktarmskreft spesifikk dødelighet samt sykdoms- og tilbakefall overlevelse. Aldersjusterte og multivariable justerte hazard ratio (HR) og 95% konfigurasjons ble beregnet ved hjelp av Cox-modeller for å bestemme den prognostiske påvirkning av DM på overlevelse endepunkter. Deltakere uten dokumentert og /eller behandlet DM ble brukt en referansegruppe for alle analyser. Kovariater inkluderer alder (kontinuerlig) ved diagnose, kjønn, kroppsmasseindeks (BMI) (kontinuerlig), familiehistorie med tykktarmskreft i første grad slektninger (ja, nei), TNM stadium (I, II og III), adjuvant behandling (No adjuvant terapi, kjemoterapi bare, strålebehandling bare, kjemoterapi og strålebehandling sammen), og året for kirurgi (kontinuerlig) ble hentet fra journal. Interaksjon ble vurdert ved hjelp av Wald test på korset biprodukt av DM og andre variabler av interesse (Alder, kjønn, BMI, stadium av sykdoms og stedsspesifikke effekter) i en multivariat modell. Alle
P
verdier var tosidig.
P
0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av SAS 9.1 statistisk programpakke.
Resultater
baseline
Gjennomsnittsalderen for de 4131 deltakerne var 59 ± 11,4 år gammel med en gjennomsnittlig BMI på 23 ± 3,1 kg /m
2. Ut av 4131 deltakere, 517 deltakere (12,5%) hadde hatt kontakt DM før kreftdiagnose. Sammenlignet med fagene uten DM, personer med DM var betydelig eldre (
P
0,001) og hadde høyere BMI (
P
0,001). I løpet av oppfølgingsperioden, var det totalt 1037 (467 tykktarmskreft, 570 rektal kreft) dødsfall, 951 tilbakefall (411 tykktarmskreft, 540 endetarmskreft) og 679 kolorektal kreft-spesifikke dødsfall (285 tykktarmskreft, 394 endetarmskreft) . Baseline er oppsummert i tabell 1.
Effekter av DM på risiko for dødelighet Colon og endetarmskreft Pasienter
I Cox proporsjonale hazard-modeller, vi undersøke påvirkning av DM på risikoen for total overlevelse, sykdomsfri overlevelse, tilbakefall overlevelse og tykktarmskreftspesifikk overlevelse kontrollere for faktorer assosiert med kreft overlevelse (figur 1, tabell 2). Det var en signifikant sammenheng mellom tilstedeværelsen av DM og multivariate justert sykdomsfri overlevelse (HR: 1,17, 95% KI: 1,00 til 1,37). I motsetning til dette var det ingen signifikant sammenheng mellom tilstedeværelsen av DM og multivariat justert total overlevelse, gjentakelse overlevelse og kolorektal cancer-spesifikk overlevelse. For bedre å forstå sammenhengen av DM og risikoen for dødelighet ifølge nettstedet av primærtumor, analyserte vi tykktarm og endetarm kreftpasienter separat (figur 1). Etter justering for potensielle confounders, tykktarmskreftpasienter med forhåndsdefinert DM opplevd betydelig dårligere total overlevelse (HR: 1,46, 95% KI: 1,11-1,92), sykdomsfri overlevelse (HR: 1,45, 95% KI: 1,15 til 1,84) og betydnigsløst tendens mot lavere tilbakefall overlevelse (HR: 1,32, 95%, KI: 0,98 til 1,76). Forhåndsdefinert DM var ikke forbundet med tykktarmskreft spesifikk overlevelse (HR: 1,25, 95% KI: 0,87 til 1,80). I motsetning til dette, var det ingen sammenheng mellom DM og resultatet av rektale kreftpasienter i noen av studiesluttpunktene. Det var signifikant interaksjon mellom lokalisering av primær tumor (colon vs. tarmen) med DM på total overlevelse (
P
= 0,0094) og sykdomsfri overlevelse (
P
= 0,0068). Det var ingen forskjell i bruk av kjemoterapi (
P
= 0,30) eller strålebehandling (
P
= 0,55) mellom endetarmskreftpasienter med og uten DM.
for ytterligere å forstå denne effekten ved plasseringen av kolon tumorlokalisering, vi testet videre sammenhengen mellom DM og utfall hos pasienter med proksimal og distal tykktarmskreft. DM var assosiert med total overlevelse hos pasienter med proksimal tykktarmskreft (HR: 2,08, 95% KI: 1,38 til 3,13), men ikke hos pasienter med distal tykktarmskreft (HR: 1,34, 95% KI: 0,92 til 1,96) (Tabell 3) .
P
for samspillet var ikke statistisk signifikant (
P
= 0,108).
subgruppeanalyse Kjønn, alder, stadium og BMI i Colon Cancer
i lys av den signifikant sammenheng mellom DM og overlevelse, endepunktet i tykktarmskreft, undersøkte vi sammenhengen med DM over lag av potensielle prediktorer for overlevelse utfall inkludert kjønn, alder, BMI og TNM stadium (tabell 3). Sammenhengen mellom pre-eksisterende DM og overlevelse, endepunktet i kolon kreftpasienter ble ikke endret etter kjønn (
P
= 0,828), BMI (
P
= 0,672), TNM stadium (stadium I /II versus III,
P
= 0,369) og alder (
P
= 0,169).
Diskusjoner
Blant deltakerne i denne store kohort av koreanske voksne med stadium i til III tykktarmskreft, pasienter med DM erfaring betydelig verre sykdomsfri overlevelse sammenlignet med ikke-diabetikere, og betydnigsløst tendens mot lavere tilbakefall overlevelse og total overlevelse. Men når området av sykdom ble vurdert, DM var assosiert med en betydelig dårligere total overlevelse, sykdomsfri overlevelse og nær betydelig tilbakefall overlevelse (
P
= 0,065) i tykktarm kreftpasienter, med ingen sammenheng i endetarmskreftpasienter, noe som tyder på at DM negativt påvirker overlevelse utfallet av tykktarmskreftpasienter, men DM påvirker ikke overlevelse utfallet av endetarmskreft.
spørsmålet om sammenhengen mellom DM og overlevelse resultater i pasienter med kolorektal kreft har tidligere blitt studert, med flere studier rapporterer en signifikant skadelig innvirkning [22], [26], [30], mens andre ikke har vist slike assosiasjoner [21], [25], [27]. Vurderer tydelige forskjeller i anatomi, embryologi, fysiologi og genetikk av tykktarm og endetarmskreft, som studerer effekten av DM på overlevelse utfallet av tykktarms- og endetarmskreftpasienter sammen kan ikke være hensiktsmessig. De fleste studier til dags dato har ikke analysert forholdet mellom DM og kreft utfall separat i tykktarm og endetarmskreft populasjoner med tilstrekkelig undergruppe utvalgsstørrelser. Flere prospektive studier har vist at DM er forbundet mer med risiko for enten tykktarm eller proksimale kolon kreft enn endetarmskreft [17], [31] – [33]. Det var en eneste en før studie som studerte foreningen av DM og overlevelse utfallet separat av tykktarms- og endetarmskreft [34]. Van de Poll-Franse et al. [34] fant signifikant sammenheng mellom forhåndsdefinert DM og risikoen for dødelighet i både tykktarm og endetarm kreftpasienter. Det er uklart hvorfor det er avvik i resultatene mellom studiet av Van de Poll-Franse [34], og denne studien. En mulig forklaring kan omfatte raseforskjeller mellom de to studiene. I tillegg Van de Poll-Franse [34] rapporterte at mindre aggressiv behandlingsregime ble vedtatt for kreftpasienter med DM sammenlignet med pasienter som ikke har DM. Selv endetarmskreftpasienter med DM var eldre enn pasienter uten DM i begge studiene, endetarmskreftpasienter med DM fra studiet av Van de Poll-Franse et al. [34] var eldre enn pasienter fra denne studien (71,6 vs. 62 år), og dette kan forklare muligheten for mindre aggressiv cancer behandling gjennomføres i deres studie. En annen interessant studie rapporterte at neoadjuvant kjemoterapi ved endetarmskreft var mindre effektiv hos diabetespasienter enn hos ikke-diabetikere muligens på grunn av forskjellen i patologisk respons [35]. Vi har imidlertid ikke observere noen forskjell i onkologisk utfallet i endetarmskreftpasienter med og uten DM. I denne studien var det ingen forskjell i chemo og strålebehandling regime mellom endetarmskreftpasienter med og uten DM.
I denne studien har vi funnet sterkere assosiasjon mellom DM og overlevelse i pasienter med proksimale colon kreft enn distal tykktarmskreft og ingen sammenheng mellom DM og overlevelse i pasienter med endetarmskreft. Det er uklart hvorfor DM var assosiert mer med utfallet av proksimale tykktarmskreft enn med distal tykktarms- og endetarmskreft. De potensielle mekanismer for ulike effekter av DM på proksimale, distal tykktarm og endetarmskreft kan omfatte ulike kjennetegn ved svulst mikro ustabilitet status samt kromosom ustabilitet tilknytning til nære og fjerne tykktarmen [20]. Vurderer mer proksimale språk colontumorer (30-40%) enn distal kolon eller endetarms svulster (3-12%) har høyere nivåer av denaturert CpG øyer i flere tumorsuppressorgener eller inaktivert ncRNA, dårligere prognose av proksimale kreftpasienter med DM i vår studien kan også være forbundet med epigenetikk som kan interagere mellom DM og tumor i henhold til sine nettsider [36], [37]. Videre forskjellige egenskapene til risikofaktorer som fedme, kosthold og fysisk aktivitet på proksimale, distal tykktarm og endetarm tumor egenskaper [38] – [40] kan forklare de ulike konsekvensene av DM på stedsspesifikke onkologiske resultater. Mekanismen hvorfor DM var assosiert med tykktarmskreft og ikke endetarmskreft fortjener flere forskningsstudier siden to nylig rapportert meta-analyse studier viste at DM var assosiert med økt hendelse av både tykktarm og endetarmskreft [41] – [42]. Men dette er det utenfor rammen av denne studien og fortjener videre studier
En studie av Polednak [43] reist et viktig spørsmål. DM kan øke total dødelighet av tykktarms og pasienter med kolorektal kreft, men DM kan ikke øke risikoen for tykktarmskreft spesifikk død. I sin studie, rapporterte han en 38% økt risiko for total dødelighet blant tykktarmskreft med DM. Men når han utførte under analyse i henhold til årsaken til dødelighet, ingen sammenheng mellom DM og risikoen for tykktarmsspesifikk dødelighet. I vår studie fant vi også at DM var signifikant assosiert med dårligere generell og sykdomsfri overlevelse, men ikke med tykktarmskreft spesifikk overlevelse i kolon kreftpasienter. Derfor kan man stille spørsmålet om DM ville påvirke selve svulsten tilbakefall eller DM ville øke risikoen for dødelighet av andre årsaker som for eksempel hjerte- og karsykdommer. Risikoen for kreft tilbakefall var 35 prosent høyere i kolon kreftpasienter med DM (HR: 1.35:95% KI: 1,04 til 1,77) når alder og kjønn ble kontrollert. Når andre kovariater ble også kontrollert, er risikoen for tilbakefall var 32 prosent høyere i tykktarmskreft med DM selv om det ikke var statistisk signifikant (HR: 1,32, 95% KI: 0,98 til 1,76). Med tanke på undersøkelse fra Dehal et al. [44] som nylig rapporterte betydelig økt kardiovaskulær sykdom spesifikk død i pasienter med kolorektal kreft som hadde DM, kan vi spekulere at virkningen av DM på dødelighet av tykktarmskreftpasienter kan skyldes både tilbakefall av sykdom og død av andre årsaker.
Selv om nærværet av DM ikke var assosiert med oncologic utfallet av endetarmskreft, var det tydelig at det DM var forbundet med oncologic utfallet av tykktarmskreft [45]. Flere mekanismer har blitt foreslått for å forklare sammenhengen mellom type 2 DM og kolorektal kreft, inkludert insulin-lignende vekstfaktor (IGF-1) -hyperinsulinemia teori som innebærer at forhøyede insulin og frie IGF-1 nivåene øker proliferasjonen og redusere apoptose av tykktarmskreftceller [46] – [47], som innebærer med mitogen aktivert protein kinaser, ekstracellulære signalregulert kinase, phosphatidylinositol-3-kinase, protein kinase B og mammalian target of rapamycin (mTOR). En annen mulig mekanisme som knytter DM og tykktarmskreft oncologic utfallet kan omfatte endret inflammatorisk og anti-inflammatoriske cytokiner hos type 2 diabetikere, noe som kan påvirke oncologic utfallet av tykktarmskreft [48] -. [49]
Det begrensninger og styrker ved studien. Først DM status var basert på tidligere medisinsk historie og dermed typer DM ble ikke differensiert mellom type 1 og type 2. Men gitt den gjennomsnittlige alderen på deltagerne med DM var 63 år gammel, og den lavere forekomst av type 1 DM i Korea, ville de fleste diabetespasienter i vår studie være type 2 diabetes. Videre kan vår kohort ikke ta opp potensialet i udiagnostiserte hyperglykemiske tilstander eller DM i kontroll befolkningen; derimot, ville en slik forurensing bare skjevhet våre funn mot nullhypotesen. Nyere studier har vist at diabetiske medikamenter og anvendelse av insulinbehandling er forbundet med risiko og utfall eller pasienter med kolorektal kreft [50] – [52]. Men denne studien ikke har pasientenes medisiner samt glykemisk kontroll av data, og dette er en annen begrensning for denne studien. Videre er data om bruk av aspirin, non-aspirin steroide anti-inflammatoriske medisiner og cyklooksygenase-2-hemmere i våre pasienter var ikke tilgjengelig, og derfor bruken av disse medikamentene ble ikke kontrollert.
I konklusjonen, vi funnet betydelig redusert samlet og sykdomsfri overlevelse bare i kreft i tykktarmen, men ikke i rektale pasienter med DM. I vår kunnskap, var dette den første studien som rapporterer sammenhengen mellom DM og risikoen for dødelighet var avhengig av stedet av svulsten (proksimale colon, distal tykktarm og endetarmskreft) i tykktarmskreft.
