Abstract
Innledning
Gynecomastia og /eller mastodynia er et vanlig medisinsk problem hos pasienter som fikk antiandrogen (bikalutamid eller flutamide) behandling for prostatakreft; opptil 70% av disse pasientene føre til å bli påvirket; Videre kan dette true pasientenes livskvalitet.
Mål
For å systematisk vurdere kvaliteten av bevis for den aktuelle litteraturen om behandlingstilbud for bikalutamid-induced gynecomastia, inkludert effekt, sikkerhet og pasienter livskvalitet.
Metoder
PubMed, Medline, Scopus, The Cochrane Library og SveMed + databaser ble systematisk søkt mellom 1 januar 2000 og 31. desember 2014. Alle søk ble foretatt mellom januar og februar 2015. søkefrase brukte var: «gynekomasti og behandling, og prostatakreft». To lesere vurdert 762 titler og sammendrag identifisert. Søke og vurderingsprosessen ble gjort i samsvar med PRISMA uttalelse. Picos (pasienter, intervensjon, komparator, resultater og studiedesign) prosessen ble brukt til å angi inklusjonskriteriene. Kvaliteten på bevis ble vurdert i henhold til GRADE
Hoved utfallsmål
hovedutfallene var:. Behandlingseffekter, antall komplikasjoner og bivirkninger. Sekundær utfall var:. Livskvalitet
Resultater
Elleve studier oppfylte inklusjonskriteriene og analyseres i denne anmeldelsen. Fem studier rapportert farmakologisk intervensjon med tamoxifen og /eller anastrozol, enten som profylaktisk eller terapeutisk behandling. Fire studier rapporterte strålebehandling som profylaktisk og /eller terapeutisk behandling. To studier sammenlignet farmakologisk behandling for strålebehandling. De fleste av studiene ble randomisert med varierende risiko for bias. Ifølge GRADE, kvaliteten på bevisene var moderat til høy.
Konklusjoner
Bicalutamide-indusert gynekomasti og /eller mastodynia effektivt kan håndteres av oral tamoxifen (10-20 mg daglig) eller strålebehandling uten relevante bivirkninger. Profylakse eller terapeutisk behandling med tamoxifen resultater å være mer effektive enn strålebehandling
Citation. Fagerlund A, Cormio L, Palangi L, Lewin R, Santanelli di Pompeo F, Elander A, et al. (2015) Gynecomastia i pasienter med prostatakreft: A Systematic Review. PLoS ONE 10 (8): e0136094. doi: 10,1371 /journal.pone.0136094
Redaktør: Shian-Ying Sung, Taipei Medical University, TAIWAN
mottatt: 4 mai 2015; Godkjent: 29 juli 2015; Publisert: 26 august 2015
Copyright: © 2015 Fagerlund et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
androgen deprivasjon terapi (ADT) er en terapeutisk behandling anbefales for asymptomatiske pasienter med høy risiko, lokalt avansert (T3-4 eller N +, M0) prostatakreft (PC). ADT er også anbefalt som en langsiktig adjuvant behandling, enten isolert eller kombinert med ekstern stråle strålebehandling (EBRT), for node-positiv (N +) pasienter. Kirurgisk eller medisinsk kastrering, ved hjelp av luteiniserende hormon-frigjørende hormon (LHRH) agonister, anbefales for metastatisk (M1) prostatakreft. Antiandrogen behandling anbefales som en kortsiktig behandling for pasienter som får LHRH agonister. Bicalutamide er det mest brukte ikke-steroide anti-androgen [1].
En svært vanlig bivirkning av antiandrogen behandling er utvikling av gynecomastia og /eller mastodynia, noen ganger referert til som bikalutamid-indusert bryst hendelser (BES) [1, 2]. Disse bivirkningene er på grunn av en ubalanse mellom østrogener og androgener på brystvevet [3]. Stimulering av østrogenreseptorer i brystvevet fører til vekst; ved den motsatte, stimulering av androgen-reseptorer hemmer denne effekt. Ikke-steroide antiandrogener blokkerer androgen-reseptorer, noe som fører til økt sekresjon av luteiniserende hormon (LH) ved hjelp av en feedback mekanisme. Deretter økes LH stimulerer sekresjon testosteron, som deretter omdannes til østrogen ved hjelp av perifer aromatisering. Blokkering av androgen-reseptorer øker også østrogener stimulerende effekt på brystvev, som androgen inhiberende effekt er fjernet [4].
den kumulative prevalens av begge disse bivirkningene kan være så høyt som 70% [1 , 2]; dette fører pasienter for å avbryte anti-androgen behandling i 16,4% av tilfellene [1]. Ifølge ulike studier, faktisk, kan gynekomasti ha en sterk negativ innvirkning på pasientens livskvalitet (QoL). Dette er delvis på grunn av tap av en mannlig utseende [5,6]. . I tillegg har det vært rapporter om tamoxifen forårsaker seksuell impotens hos brystkreftpasienter mannlige, med negative effekter på livskvalitet [7]
Klassifisering av gynekomasti, som rapportert i litteraturen, er basert på: utseendet på brystet, sammensetningen forholdet mellom fett og kjertelvevet, eller en kombinasjon. For å hjelpe til ved diagnostisering prosessen blir ultralyd og mammografi ofte brukt [8].
Gynecomastia og mastodynia kan styres av farmakologiske behandlinger, kirurgisk, så vel som etter lavdose strålebehandling (RT) av brystvev.
farmakologiske metoder for å forebygge eller behandle gynecomastia inkludere antiestrogen tamoxifen og aromatasehemmer anastrozol [2,7,9-16]. Tamoxifen tar sikte på å redusere østrogen effekt i brystvevet ved å blokkere østrogenreseptorer. Anastrozol tar sikte på å redusere den perifere aromatisering av androgener til østrogen, og dermed redusere østrogen virkning på brystvev [4]. RT hindrer gynekomasti ved å fremkalle eller aplasi i det bestrålte vevet. Det er også en reduksjon i antall kanaler i bestrålte brystene [14].
Mål
For å systematisk vurdere kvaliteten av bevis for den aktuelle litteraturen om behandlingstilbud for antiandrogen indusert gynekomasti, inkludert effekt, sikkerhet og pasientenes livskvalitet.
Metoder
Informasjonskilder kilder~~POS=HEADCOMP
studier ble identifisert ved å søke systematisk i elektroniske databaser PubMed, Medline, Scopus, The Cochrane Library og SveMed + . Den søkefrase brukte var: «gynekomasti og behandling, og prostatakreft». Søke og vurderingsprosessen ble gjort i samsvar med PRISMA uttalelse. Søk ble begrenset til artikler på engelsk publisert etter 2000. Alle søk ble foretatt mellom januar og februar 2015. Ingen registrerte gjennomgang protokoll foreligger.
Studier utvalg og datainnsamlingsprosessen
Vi søkte etter , og vurdert studier som sammenligner ulike behandlingsregimer for antiandrogen forbundet gynecomastia. Farmakologisk behandling, ble RT og kirurgi akseptert. Både profylaktiske og terapeutiske behandlinger ble akseptert. Studier for å bli inkludert i denne anmeldelsen måtte matche forhåndsbestemte kriterier i henhold til PICOS tilnærming. Kriterier for inkludering og ekskludering er spesifisert i tabell 1. Ingen begrensninger ble brukt på etnisitet, alder på pasienter eller stadium av prostatakreft. Studier rapporterer gynekomasti med annen etiologi ble ekskludert som de er rapportert i en egen studie [8].
To lesere uavhengig screenet alle søkeresultater, titler og sammendrag, for å finne studier som samsvarer med forhåndsbestemte inkludering kriterier. Enhver pågripelse ble løst ved diskusjon. Dataene fra inkluderte studiene ble trukket ut til en utvinning form. Søkeprosessen og grunner for eksklusjon er presentert i en flytdiagram (S1 figur).
Kvalitetsvurdering strategi og risiko for skjevhet
De inkluderte studiene har blitt testet for skjevhet for å vurdere gyldigheten og risiko for over- eller undervurdert den sanne intervensjon effekt. For å bestemme risiko for bias, en anmelder vurdert alle de inkluderte studiene ved hjelp av Cochrane Collaboration er «Fare for bias» verktøyet. Dette verktøyet gir støtte for å bedømme spesifikke funksjoner i en studie i en bestemt «Fare for bias» tabellen. I tabell 2 hver oppføring kan vurderes som: «lav risiko», «høy risiko» eller «uklar risiko». «Uklar risiko» indikerer mangel på informasjon i en studie eller usikkerhet for risiko for bias [17] (tabell 2).
Bevisene over inkluderte studiene ble vurdert ved hjelp av GRADE systemet. Dette systemet er utviklet for anmeldelser og retningslinjer som undersøker ulike behandlinger eller intervensjoner. Ved hjelp av forhåndsdefinerte kriterier kvaliteten på bevis kan bli vurdert ved å vurdere risiko for skjevhet ( «intern validitet»), direkthet og presisjon ( «ekstern validitet») [18]. Kvaliteten på bevis for hvert utfall Tiltaket ble vurdert til å være: svært lav, lav, moderat eller høy (Tabell 3)
Hoved utfallsmål
hovedutfallene var:. Behandling effekter, antall komplikasjoner /bivirkninger. Sekundære utfall var:. QoL
Resultater
I alt 762 titler og sammendrag ble oppnådd gjennom systematisk litteratursøk. Etter en innledende screening, ble 24 dubletter og 694 studier som tydelig ikke samsinklusjonskriteriene fjernet. 44 sammendrag og fullstendige tekster ble undersøkt i forhold til inklusjonskriteriene. 11 studier møtte inklusjonskriteriene og ble inkludert i denne anmeldelsen.
Gyldighet av inkluderte studier
Gyldigheten av de inkluderte studiene er presentert i tabell 2.
Hoved resultatmål
Bicalutamide (eller flutamide) behandling er sterkt assosiert med gynecomastia og /eller mastodynia; Forekomsten av disse bivirkninger kan være så høy som 70%. Dette er forutsigbare bivirkninger som kan profylaktisk administreres enten ved farmakologisk behandling eller RT.
Hvis ingen forebyggende behandling er igangsatt, kan terapeutisk behandling med medikamenter eller RT startes på utbruddet av symptomene [2,7, 9-16].
Syv studier inkluderte pasienter med T1 eller T1b-T3-4, noe N og M0 [4,10,11-13,15,16]. Tre studier inkluderte pasienter med ikke-metastatisk, lokalt eller lokalt avansert PC [2,7,14]. En studie ga ingen informasjon om iscenesettelsen men ekskludert metastatisk PC [9].
primære og sekundære utfall er oppsummert i tabell 4 og 5. Tabell 4 oppsummerer behandlingseffekter, både farmakologisk behandling med enten tamoxifen og /eller anastrozol, og RT. Bivirkninger og komplikasjoner er også presentert i Tabell 4 [2,7,9-16]. Tabell 5 oppsummerer livskvalitet etter gynecomastia behandling [10,15,16].
Medikamentell behandling
De antiestrogen tamoxifen og aromatasehemmer anastrozol har blitt brukt både som farmakologisk behandling , enten som profylaktiske eller terapeutiske regimer.
profylaktisk behandling med tamoxifen, daglig startet samtidig 10-20 mg som bikalutamid behandling, er svært effektive i å forebygge både gynecomastia og mastodynia [2,4,7,9,10] . Seks studier undersøkt ved bruk av tamoxifen som profylaktisk behandling. Alle studiene rapporterte en reduksjon i BES. Tre studier rapporterte en forekomst av BES varierer fra 8,8% til 44% etter profylaktisk behandling [2,9,10]. Saltzstein et al. rapportert at pasienter som får tamoxifen var 3,22 ganger mindre sannsynlighet for å utvikle BES [4]. Boccardo et al. [7] rapporterte at profylaktisk administrasjon av tamoxifen redusert risiko for å utvikle gynekomasti og /eller mastodynia av syv og seks ganger, respektivt, når sammenlignet med en kontrollgruppe. Profylaktisk behandling med tamoxifen ble også rapportert å være trygg og generelt godt tolerert [2,7,9a]; igjen, Boccardo et al. [7] rapporterte bivirkninger i 35% av studiepopulasjonen.
Profylaktisk behandling med anastrozol omvendt unnlatt å gi tilsvarende fordeler i å redusere BES. Saltzstein et al. [4] rapportert anastrozol å gi noen fordel fremfor placebo. Boccardo et al. [7] rapporterte at anastrozol, sammenlignet med tamoxifen, var fem ganger mindre effektiv på gynekomasti og fire ganger mindre effektiv på mastodynia. Videre behandling med anastrozol resulterte i dobbelt så mange bivirkninger sammenlignet med tamoxifen [7].
To studier rapporterte tamoxifen som terapeutisk behandling. Saltzstein et al. [4] rapporterte at 65,4% av pasientene som fikk terapeutiske behandling med tamoxifen, 20 mg daglig, erfaren oppløsning av gynekomasti og /eller mastodynia. I den samme studien kontrollgruppen utviklet BES, og derfor 88,8% av disse pasientene i tamoxifen: oppløsning forekom hos 71% av de behandlede individer [4]. Serretta et al. [2] sammenlignet terapeutisk tamoksifen behandling med tamoxifen profylakse. Forfatterne fant en statistisk signifikant forskjell der terapeutisk behandling reduserte forekomsten av BES til 28%, mens profylakse redusert utbredelsen til 35% [2].
Med disse funnene sammen, tamoxifen resultatene å være mer effektive enn anastrozol i både forebygging og behandling av gynekomasti og mastodynia. Tamoxifen er mest effektiv når den administreres daglig; når du bytter til en ukeplan, i stedet, avslo forebyggende effekt [9]. Det synes å være en dose-responsforhold mellom den administrerte dosen og nivået av BES. Fradet et al. rapporterte at økte doser av tamoksifen, fra 1 mg til 20 mg, redusert antall BES på en dose-respondent måte. Det var ingen økning i uønskede effekter i 20 mg gruppen sammenlignet med lavere doser eller placebo [10]. Dette tyder på at daglig administrert profylaktisk behandling med tamoxifen (10-20 mg) er en effektiv behandling, med en akseptabel risiko for mindre bivirkninger [2,4,7,9,10,15].
strålebehandling
RT har blitt brukt enten som profylaktisk eller terapeutisk behandling for BES [11-14]. Tre studier rapporterte om forebyggende RT. To studier redusert gynekomasti til 28-50%, sammenlignet med kontrollgrupper der 71-85% opplevde gynekomasti [13,14]. Ozen et al. [11] redusert gynekomasti til 15,8%, sammenlignet med en kontrollgruppe med en hyppighet på 50%. To av studiene ble det rapportert en reduksjon av mastodynia til 36-43%, sammenlignet med kontrollgrupper med en insidens på 49-75%. Sammenlignet med ingen behandling eller sham RT, RT profylaktisk betydelig redusert forekomst av gynekomasti til ca en tredjedel av pasientene [11,13-16]. Ikke desto mindre, RT var mindre effektiv enn profylaktiske tamoksifen, som i en studie [8] reduserte gynekomasti til omtrent 8% [15- 16]. Bivirkninger Følgende forebyggende RT var til stede i en tredjedel av pasientene, men disse var vanligvis mild og kortvarig. Terapeutiske RT resultatene blir mindre effektive enn profylaktisk RT. Van Poppel et al. [12] rapporterte bedring eller tilfriskning av gynecomastia i 7-26% av pasientene, mens mastodynia forbedret eller løst på 7-29%. Nesten en firedel (21-24%) av pasientene faktisk opplevd forverring av symptomer. Bivirkninger var i størrelsesorden 40%, og disse hadde en tendens til å være milde og forbigående [12,15-16].
Med disse funnene sammen, profylaktiske RT resultatene å være mer effektive enn terapeutisk RT, men mindre effektive enn tamoxifen. Forekomsten av RT relaterte bivirkninger er ikke ubetydelig, men de er milde og forbigående.
Livskvalitet
Boccardo et al. [7] rapporterte ingen forskjell om seksuell interesse når man sammenligner pasienter behandlet med tamoxifen eller anastrozol. Det var en økning i seksuell funksjon score i anastrozol og kontrollgruppen på seks måneder, mens tamoxifen gruppen skårer forble uendret. Forfatterne konkluderte med at tillegg av tamoxifen eller anastrozol til bikalutamid ikke var forårsaker skadelige effekter på livskvalitet, og at tamoxifen ikke forverres seksuell interesse eller funksjon. Perdonà et al. [15] og Di Lorenzo et al. [16] vurderes livskvalitet ved bruk av EORTC QLQ-C30-spørreskjemaet, som skårer fysiske, rolle, emosjonelle, kognitive, sosiale funksjoner og generelle helsetilstand. Spørreskjemaet inneholder også en multi-element skala som skårer individuelle fysiske symptomer. Forfattere kan ikke vise noen forskjeller i gjennomsnitts globale helseresultater, når man sammenligner tamoxifen til RT, og dermed konkludere med at ingen negativ effekt på livskvalitet er forårsaket av noen av de to behandlingsmåter.
Fradet et al. [10] fant ingen forskjell om erektil dysfunksjon når man sammenligner ulike doser av tamoxifen og placebo. Disse resultatene er styrket ved Saltzstein et al. [4] som rapporterte ingen økning av seksuell dysfunksjon fra enten tamoxifen eller anastrozol. Begge forfatterne konkluderer med at ingen negativ effekt på seksuell funksjon er å forvente fra tamoxifen behandling for BES.
Med disse funnene sammen, ingen negative effekter på livskvalitet er å forvente fra enten tamoxifen eller RT, når du administrerer BES.
Diskusjoner
Gynecomastia og /eller mastodynia er svært vanlige medisinske problemer hos pasienter som fikk ikke-steroid antiandrogen behandling for prostatakreft. Forskjellige behandlinger er i bruk. Ingen systematisk rapport om livskvalitet etter behandling for BES er til stede i litteraturen
I denne gjennomgangen ulike behandlinger for ikke-steroide anti-androgen-induced gynecomastia og /eller mastodynia har blitt evaluert. Tamoxifen hatt en betydelig effekt på BES, både som profylaktisk og som terapeutisk behandling.
studier som sammenligner tamoxifen behandling med aromatasehemmer anastrozol har blitt evaluert. Anastrozole klarte ikke å gi noen vesentlig forbedring i behandling av antiandrogen-indusert gynekomasti og /eller mastodynia. Når man sammenligner profylaktisk RT til tamoxifen, synes tamoxifen for å være den mest effektive behandling; imidlertid bare én studie sammenlignet disse to behandlinger. Profylaktisk behandling regime med daglig administrasjon av tamoksifen 10-20 mg viser de beste resultatene.
I løpet av de artiklene valgt, antall pasienter rapportert var irrelevant for den endelige vurderingen av kvaliteten på bevis, fordi det i disse fungerer bevisene ble bestemt av intern og ekstern validitet og presisjon.
Fem studier om farmakologisk behandling har vært inkludert [2,4,7,9,10], ifølge The Cochrane Collaboration’s risiko for skjevhet verktøy : to har blitt klassifisert som presenterer «lav risiko for bias», to har «uklar risiko for skjevhet», og en studie har «høy risiko for bias». Ingen beskrivelse av randomisering prosess, blinding eller skjuling av allokering er årsakene til vurdering «uklar risiko for systematiske feil». Mangel på blinding er årsaken til «høy risiko for bias» i en studie. Kvaliteten på bevis på studier om farmakologisk behandling, og inkludert i denne anmeldelsen ble scoret høyt (tabell 3)
Fire studier om RT har blitt inkludert [11-14]. En har blitt klassifisert som presenterer » lav risiko for skjevhet «, mens tre har» høy risiko for bias. «Nei randomisering, utilstrekkelig beskrivelse av randomisering prosess, og ingen blinding, har vært ansett som faktorer for å øke risikoen for bias. Ifølge GRADE, dette er tilstrekkelig nok til å påvirke den interne gyldighet og dermed føre til alvorlige studie begrensninger, noe som fører til lavere nivåer av bevis. Kvaliteten på bevis av studiene vedrørende RT, og inkludert i denne anmeldelsen ble scoret moderat (tabell 3).
Studien som sammenligner RT til farmakologisk behandling har blitt klassifisert som presenterer «høy risiko for bias» som det er ingen blinding.
To studier som evaluerte livskvalitet [7,15-16] følgende gynecomastia behandling har «uklart» og «høy risiko for bias». En studie har ikke tilstrekkelig informasjon om tildeling fortielse og den andre har ingen blinding. Dette påvirker den interne gyldigheten av studiene og er nok til å nedgradere den generelle kvaliteten på bevis grunn av alvorlige studie begrensninger.
Kvaliteten på bevis for disse studier om livskvalitet følgende gynecomastia behandling, og inkludert i denne gjennomgangen, er scoret moderat (tabell 3). Begge studiene brukte validert spørreskjema for å vurdere QoL utfall; Men spørreskjemaene som ble brukt var annerledes; senere, er det vanskelig å trekke generelle slutninger fra disse resultatene. Videre er livskvaliteten rapporteres bare som et sekundært resultat i begge artikler. Videre studier på livskvalitet er nødvendig.
To rapportert på seksuell funksjon og ereksjonsproblemer flere studier [4,10]. Begge studiene hadde «lav risiko for bias» og kvaliteten på bevis ble scoret høyt (tabell 3).
Fire av de fem studier om farmakologisk behandling [2,4,7,10], og to av de fire om RT [12,13], mottatt økonomisk støtte, eller inkludere co-forfattere som er direkte ansatt av stoffet produserende selskap (Astrazeneca). Dette representerer i virkeligheten en annen mulig kilde til skjevhet som kan påvirke den interne gyldighet, men det ble ikke gitt nok vekt på å påvirke den generelle kvaliteten på bevis.
Fremtidige studier bør være nøye utformet på forhånd for å minimalisere risikoen for skjevhet, og deretter å oppnå høyere kvalitet på bevis. Forfattere er anbefalt å bruke tilstrekkelig tildeling sekvens generasjon og fortielse, samt blinding av deltakere, personell og utfalls sakkyndige. Alle resultatdata skal rapporteres å unngå ufullstendig rapportering. For å unngå selektiv rapportering, bør en protokoll med forhåndsbestemte utfall være tilgjengelig. Alle metoder som gjelder studie egenskaper skal rapporteres i artikkelen for å unngå «uklar risiko for skjevhet» på grunn av manglende opplysninger
Denne anmeldelsen har flere begrensninger. Det er begrenset til artikler publisert på engelsk, og vi fant ingen studie om kirurgisk behandling for BES som passet inklusjonskriteriene, og dermed gjør det umulig å diskutere kirurgisk behandling.
Konklusjoner
resultatet fra denne systematiske gjennomgangen er at kvaliteten på bevis vedrørende forvaltningen av BES varierer fra moderat til høy.
tilgjengelige bevis tyder på at ikke-steroid indusert gynekomasti og /eller mastodynia kan være trygt og effektivt hindret i klinisk praksis med profylaktisk tamoxifen (10-20 mg daglig) eller RT. Tamoxifen kan også brukes som en effektiv terapeutisk behandling. Tamoxifen synes å være mer effektive i å hindre gynekomasti og /eller mastodynia enn RT. Ingen negativ effekt på livskvalitet og /eller seksuell funksjon er å forvente fra tamoksifen når det brukes til antiandrogen-indusert gynekomasti. Anastrozol er rapportert å være den minst vellykket behandling, og skal ikke anbefales enten som profylaktisk eller terapeutisk behandling i klinisk praksis for antiandrogen-indusert gynekomasti. Fremtidige høykvalitetsstudier med lav risiko for bias er nødvendig for å ytterligere evaluere effekt på livskvalitet hos denne pasientgruppen.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Fig. Flytskjema-søkeprosessen
Diagrammet viser antall poster identifisert, inkludert og ekskludert, samt årsaker til eksklusjon
doi:.. 10.1371 /journal.pone.0136094.s001
(EPS)
