Abstract
Bakgrunn
Poly (ADP-ribose) polymerase-en (PARP-1) spiller kritisk roller i påvisning og reparasjon av skadet DNA, samt celleproliferasjon og død. Tallrike studier har undersøkt sammenhengen mellom
PARP1
Val762Ala (rs1136410 T C) polymorfisme og kreft følsomhet; likevel funnene fra ulike forskningsmiljøer fortsatt kontroversielt.
Metoder
Vi søkte litteratur fra MEDLINE, EMBASE og CBM knyttet til slike assosiasjoner, og deretter beregnet samlet odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (CI) ved hjelp av tilfeldig effekt modell. Den falske-positiv rapport sannsynlighet (FPRP) analyse ble brukt til å bekrefte gyldigheten av betydelige funn. Videre potensielle effektene av rs1136410 varianter på
PARP1
mRNA uttrykk ble analysert for tre etniske grupper ved å kombinere data fra HapMap (genotype) og SNPexp (mRNA uttrykk).
Resultater
den endelige meta-analyse innlemmet 43 studier, som består av 17,351 tilfeller og 22,401 kontroller. Samlet våre resultater viser ingen signifikante sammenhenger mellom Ala variant (Ala /Ala eller Ala /Val genotype) og kreftrisiko. Men videre lagdeling analyse viste signifikant økt risiko for magekreft (Ala /Ala vs. Val /Val: OR = 1,56, 95% CI = 1,01 til 2,42, Ala /Val vs. Val /Val: OR = 1,34, 95% KI = 1,14 til 1,58, dominerende modellen: OR = 1,41, 95% CI = 1,21 til 1,65 og Ala vs. Val: OR = 1,29, 95% CI = 1,07 til 1,55). Tvert imot, redusert risiko for hjernesvulst (Ala /Val vs. Val /Val: OR = 0,77, 95% CI = 0,68 til 0,87, dominerende modellen: OR = 0,77, 95% CI = 0,68 til 0,87 og Ala vs. Val : OR = 0,82, 95% CI = 0,74 til 0,91). I tillegg fant vi at Ala bærere hadde en signifikant økt risiko i alle modeller for asiater. Våre mRNA expression data gitt videre biologiske bevis for å konsolidere dette funnet.
Konklusjoner
Til tross for enkelte begrensninger, denne meta-analyse fant bevis for en sammenheng mellom
PAPR1
Val762Ala og kreft mottakelighet innen magekreft, hjernesvulst og asiatiske undergrupper
Citation. Hua RX, Li HP, Liang YB, Zhu JH, Zhang B, Ye S, et al. (2014) Association mellom
PARP1
Val762Ala Polymorphism og kreftrisiko: Bevis fra 43 studier. PLoS ONE 9 (1): e87057. doi: 10,1371 /journal.pone.0087057
Redaktør: Balraj Mittal, Sanjay Gandhi Medical Institute, India
mottatt: 24 oktober 2013; Godkjent: 18 desember 2013; Publisert: 28 januar 2014
Copyright: © 2014 Hua et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet med tilskudd fra stiftelsen i Guangdong-provinsen (nr 2012B031800501) og Science Foundation Natural i Guangdong-provinsen (No. S2012010008827 og nr S2011010005282) Science and Technology Projects. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
den globale byrden av kreft fortsetter å stige, hovedsakelig på grunn av aldring og vekst av befolkningen over hele verden, kreftfremkallende atferd som røyking og drikking, samt miljø forurensning. Som et resultat, har kreft blitt anerkjent som en av de ledende dødsårsaken i verden nå. Ifølge estimering av GLOBOCAN, ca 12,7 millioner nye tilfeller og 7,6 millioner dødsfall av kreft hadde skjedd i 2008. Det er verdt å merke seg at om lag 56% av nye tilfeller og 63% av dødsfallene fant sted i de økonomisk utviklingsland [1]. Kreften overlevelse tendens til å være dårligere i utviklingsland enn i de utviklede landene, mest sannsynlig på grunn av sent stadium ved diagnose kombinert med begrenset tilgang til tidsriktig og standard behandling. Byrden av kreft kan i stor grad redusert gjennom anvendelse av tidlig diagnose og behandling, tobakkskontroll, vaksine injeksjon, sunnere inntak og så videre [2]. Kreft kan initieres av DNA-skade forårsaket av eksponering for en rekke miljømessige midler, inkludert UV, ioniserende stråling, genotoksiske kjemikalier og produkter avledet fra oksidativ åndedrett, så vel som produkter av lipidperoksidasjon som kan forårsake DNA struktur forandringer. Imidlertid er forekomsten av kreft forholdsvis lav, siden mennesker har utviklet et sett av DNA-reparasjons systemer for å ivareta integriteten til genomet ved å reparere skadelig DNA-skade. Derfor spiller DNA-reparasjon kapasitet viktige roller i å opprettholde stabilitet og integritet menneskelige genom [3].
Hos mennesker er det minst fire DNA reparasjon pathways, bestående av over 130 gener. En av de fire baner, basen excision reparasjon (BER) sti, er ansvarlig for reparasjon av skadet DNA som følge av eksponering for ulike endogene og eksogene kreftfremkallende. Denne veien fjerner først og fremst feil og ødelagte baser, og kan spesifikt fjerne denaturert, oksidert eller redusert enkelt basepar endringer [4]. Det er blitt bekreftet at en rekke proteiner som er involvert i reaksjonsveien BER, hvorav den ene er poly (ADP-ribose) polymerase-familiemedlem, en (PARP1) som også er kjent som adenosindifosfat ribosyl transferase (ADPRT) [5].
PARP1
genet ligger i kromosom 1q41-Q42, som koder for en 113 kd sink-finger DNA-bindende protein-poly (ADP ribosyl) transferase, noe som kan endre ulike nukleære proteiner ved poly (ADP-ribosyl) asjon [6]. Genetiske variasjoner i DNA-reparasjonsgener kan modulere DNA-reparasjon kapasitet til å resultere i akkumulering av DNA-skade, og følgelig fører til programmert celledød eller uregulert cellevekst og kreft [7]. Det er minst 1287 rapporterte enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) innenfor
PARP1
genet, inkludert 202 koding-regionen enkeltnukleotidpolymorfi (cSNPs). Blant alle cSNPs av
PARP1
genet, en av de mest undersøkte SNP er Val762Ala polymorfisme (rs1136410 T C) med mindre allel frekvens (MAF) 0,05. Den aller SNP ligger i sjette helix av den katalytiske domene, og kan føre til Val til Ala aminosyresubstitusjon ved kodon 762 av exon 17. Tidligere studier viste at
PARP1
Val762Ala polymorfisme var relatert til funksjonell endring av PARP1, og Ala allel kan redusere poly (ADP-ribosyl) asjon aktiviteter PARP1 i et allel dose-avhengig måte [7]. Hittil har mange studier utforsket sammenhengen mellom
PARP1
Val762Ala polymorfisme og Caner risiko [7] – [45]; Men resultatene var inkonsekvent. Avvikene mellom studier kan tilskrives det faktum at utvalgsstørrelsen i hver publikasjon var trolig relativt liten, og at konklusjonene kan ha blitt trukket fra ulike etniske grupper. Derfor utførte vi dagens oppdaterte meta-analyse med tillegg av nylig publiserte studier på en slik tilknytning til ytterligere belyse rollen som
PARP1
Val762Ala polymorfisme i kreft mottakelighet.
Materialer og metoder
Litteratur søkestrategi
Vi først søkte litteratur fra MEDLINE og EMBASE bruker følgende vilkår «
PARP
eller
PARP1
eller
PARP-1
eller
poly (ADP-ribose) polymerase en
eller
ADPRT
eller
ADPRT1
eller
ADPRT en
«; «Polymorfisme eller variant eller variant»; «Kreft eller carcinoma eller svulst eller neoplasi» (det siste søket oppdatering på 28 juli 2013). Vi har også søkt publikasjoner skrevet på kinesisk fra Chinese Biomedical (CBM) database (https://cbmwww.imicams.ae.cn/cbmbin) (1978-) ved hjelp av kombinasjonene form av «
PARP1
«, «polymorfisme «og» kreft «i kinesisk for å utvide dekningen av vår nåværende studien. Andre relevante studier i referansene, som oversiktsartikler, originale studiene ble også manuelt søkte. Vi bare inkluderte studier med full tekster tilgjengelige. Bare den siste studien eller studier med den største utvalgsstørrelsen ble inkludert i vår endelige meta-analyse for å unngå dobbeltarbeid eller overlappende data.
Utvalgs og eksklusjonskriterier
Studier inkludert måtte oppfylle følgende kriterier : vurdere sammenhengen mellom
PARP1
Val762Ala polymorfisme og kreftrisiko; case-control studie design; tilstrekkelig informasjon for å estimere odds ratio (ORS) og deres 95% konfidensintervall (CIS); uavhengig fra andre studier; skrevet på engelsk eller kinesisk; i tillegg, ble genotypefrekvensene data i kontrollene for Val762Ala avgang fra Hardy-Weinberg likevekt (HWE) uten ytterligere bevis fra andre SNPs ekskludert i vår endelige analysen.
Data utvinning
To forfattere ( Rui-Xi Hua og He-Ping Li) uavhengig hentet følgende informasjon fra hver studie: de første forfatternes etternavn, årstall, opprinnelsesland, etnisitet, krefttype, styrekilde, genotyping metoder, totale antall tilfeller og kontroller , antall saker og kontroller med Val /Val, Val /Ala og Ala /Ala genotyper for
PARP1
Val762Ala polymorfisme, mindre allel frekvens (MAF),
P
verdi for HWE, og uenighet ble løst ved diskusjon av disse to forfatter til enighet ble nådd. For studier som inkluderte fag av ulike raser utforkjøringer, ble data hentet separat for hver etnisk gruppe (kategorisert som asiatisk eller kaukasisk eller afrikansk).
Genotype og genuttrykk korrelasjonsanalyse
genotype og mRNA uttrykk nivåer data for
PARP1
Val762Ala (rs1136410 T C) var tilgjengelig fra HapMap (https://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/) og SNPexp (http: //app3.titan.uio. ? no /biotools /tool.php app = snpexp), respektivt, som tidligere beskrevet [46] – [50]. Genotypen data for
PARP1
Val762Ala ble hentet fra HapMap fase II utgivelse 23 datasett, som består totalt 3,96 millioner SNP genotyper avledet fra 270 individer av tre etnisiteter. De mRNA uttrykk data ble oppnådd ved å utføre genom-wide uttrykk arrays for EBV-transformerte lymfoblastoide cellelinjer som ble avledet fra de samme 270 personer.
Statistiske metoder
De assosiasjoner mellom
PARP1
Val762Ala polymorfisme og kreftrisiko ble evaluert av råolje ORS og deres tilsvarende 95% CI’er for hver studie. Samlede ORS og 95% CI’er for
PARP1
Val762Ala ble beregnet under homozygot modell (Ala /Ala vs. Val /Val), heterozygot modell (Val /Ala vs. Val /Val), recessive modell [Ala /Ala vs. (Val /Ala Val /Val)], dominerende modellen [(Val /Ala Ala /Ala). vs. Val /Val], og allel sammenligne (Ala vs. Val)
godhet-of-fit chi-kvadrat test ble utført for å teste avvik fra HWE og en
P
verdi mindre enn 0,05 ble betraktet som signifikant. Chi-square-baserte Q-test ble anvendt for å vurdere homogeniteten av studiene. Den faste-effekter modellen (Mantel-Haenszel metode) [51] ble valgt da studiene var homogen (med
P
0,10 for Q-test); ellers ble tilfeldig effekt-modellen (DerSimonian og Laird metode) vedtok [52]. Heterogenitet ble også testet av
I
2
statistikken, med 0% betyr ingen observert heterogenitet, og større verdier indikerer økt heterogenitet [53]. Subgruppeanalyser ble gjennomført i henhold til krefttype, etnisitet og kilde av kontroll. Standardfeil av log (OR) for hver undersøkelse ble plottet mot dens log (OR) for å evaluere potensialet publikasjonsskjevhet. Trakt tomten asymmetri ble estimert ved Egger lineære regresjon test [54]. Sensitivitetsanalyser ble utført ved å utelukke hver undersøkelse individuelt og omberegne samlede estimater og deres tilsvarende 95% CI’er å bestemme effekten av hver studie på sammendraget estimat. Forskjellene i mRNA expression nivåer mellom genotyper ble testet av en vei ANOVA, og mRNA uttrykk nivå trender blant genotyper ble evaluert ved hjelp Generell lineær modell.
For å unngå falske positive funn, den falske-positiv rapport sannsynlighet (FPRP ) verdier og statistiske myndighet ble også beregnet for alle vesentlige funn observert i det aktuelle meta-analyse [55] – [57]. FPRP verdier med tidligere sannsynligheter på 0,25, 0,1, 0,01, 0,001 og 0,0001 ble oppnådd, med FPRP verdi 0,2 anses bemerkelsesverdig. All statistikk ble utført ved hjelp av Stata versjon 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX) og SAS versjon 9.1 (SAS Institute, Cary, NC). Alle
P
verdiene var tosidig, og
P
. 0,05 ble betraktet som signifikant
Resultater
Studie egenskaper
som vist i figur 1, ble til sammen 282 publikasjoner identifisert fra MEDLINE og EMBASE, og ytterligere åtte studier fra CBM database. Etter sammendrag og tekster vurdering, bare 46 publikasjoner møtte råolje inklusjonskriteriene og ble utsatt for videre evaluering. Av dem, fire studier [58] – [60] ble ekskludert for dekket av andre studier. Genotypen fordeling av
PARP1
Val762Ala polymorfisme i kontrollene var i samsvar med HWE, med unntak av åtte studier [13], [19], [34], [37], [41], [61] – [63]. For å forstørre prøvestørrelsen og minimalisere det merkede skjevhet, fem av disse studiene [13], [19], [34], [37], [41] ble inkorporert i vår endelige analysen, fordi genotypen fordelingene av andre gener (for eksempel
XRCC1
eller
APE
) i kontrollene av disse studiene var i samsvar med HWE. Resten av studier [61] – [64], utelukkende å undersøke Val762Ala polymorfisme, ble ekskludert fra samleanalyse, på grunn av fravær av ytterligere bevis for å bekrefte gyldigheten av deres prøvetaking. Til slutt, bare 39 publikasjoner ble inkludert for meta-analyse (tabell 1).
Bilder
Studier inkludert flere etnisiteter [7], [22] eller flere typer kreft [27] ble ansett som flere studier. Undersøkelsen utført av Ye et al. [32] viste bare anslag i dominerende modellen uten å presentere genotype telle separat. Samlet sett i denne oppdaterte meta-analyse undersøke sammenhengen mellom
PARP1
Val762Ala polymorfisme og kreftrisiko, 43 studier med totalt antall 17351 tilfeller og 22401 kontroller ble inkludert. Av disse 43 studiene, utvalgsstørrelsene varierte 50-1736 for saker mens varierende 72-1935 for kontroller. Den endelige meta-analyse ble sammensatt av seks studier med fokus på brystkreft og kreft i hjernen, fem studier på magekreft, fire studier på tykktarmskreft, tre studier på prostatakreft, blærekreft og føflekkreft, den andre med ikke mer enn to studier. På sikt av etnisitet, ble 18 studier utført blant asiater, 23 studier blant kaukasiere og to studier blant afrikanere. Av disse studiene, 10 var populasjonsbasert, 32 ble sykehusbasert og bare én ble familiebasert.
Meta-analyseresultater
Det ble funnet at det ikke var noen signifikant sammenheng mellom
PARP1
Val762Ala polymorfisme og samlet kreftrisiko (homozygot modell: OR = 1,10, 95% CI = 0,96 til 1,25, heterozygot modell: OR = 1,04, 95% CI = 0,96 til 1,12, recessive modell: OR = 1,07, 95% CI = 0,95 til 1,20, dominerende modellen: OR = 1,05, 95% CI = 0,97 til 1,14, og allel sammenligne: OR = 1,04, 95% CI = 0,98 til 1,11) (tabell 2). I lagdel analyser av krefttyper, ble polymorfisme funnet å være statistisk signifikant assosiert med økt risiko for magekreft (homozygot modell: OR = 1,56, 95% CI = 1,01 til 2,42, heterozygot modell: OR = 1,34, 95% KI = 1,14 til 1,58, dominerende modellen: OR = 1,41, 95% CI = 1,21 til 1,65, og allel sammenligne: OR = 1,29, 95% CI = 1,07 til 1,55), men nedgangen risiko for hjernesvulst (heterozygot modell: OR = 0,77, 95% CI = 0,68 til 0,87, dominerende modellen: OR = 0,77, 95% CI = 0,68 til 0,87, og allel sammenligne: OR = 0,82, 95% CI = 0,74 til 0,91). Stratifisering analyser av etnisitet belyses at Ala bærere blant asiater har en betydelig økt risiko for kreft i alle genetikk modeller (homozygot modell: OR = 1,23, 95% CI = 1,05 til 1,44, heterozygot modell: OR = 1,13, 95% CI = 1,05 -1,22, recessiv modell: OR = 1,14, 95% CI = 1,00 til 1,30, dominerende modellen: OR = 1,16, 95% CI = 01.07 til 01.26, og allel sammenligne: OR = 1,12, 95% CI = 01.04 til 01.20). Men analyser stratifisering etter kilden til kontrollene ingen bevis for betydelig sammenslutning av Val762Ala med kreftrisiko.
For å validere resultatene ble FPRP verdier på ulike tidligere sannsynlighetsnivå beregnet for betydelige funn og vist i tabell 3. for en tidligere sannsynlighet på 0,01, FPRP verdi var mindre enn 20%, statistisk styrke var 0,980 og FPRP verdi var 0,046 for heterozygot modell; statistisk styrke var 0,831 og FPRP verdi var 0,002 for dominerende modellen for magekreft, og statistisk styrke var 0,987 og FPRP verdi var 0,003 for heterozygot modell; statistisk styrke var 0,991 og FPRP verdi var 0,002 for dominerende modellen og statistisk styrke var 1,000, FPRP verdi var 0,014 for allel sammenligne for hjernesvulst. Positive assosiasjoner til Ala /Ala genotype ble observert i undergruppene for asiater på heterozygot (FPRP = 0,090) og dominerende modeller (FPRP = 0,043). Større FPRP verdier ble observert for andre betydelige funn.
Korrelasjonen mellom mRNA uttrykk og genotyper
De potensielle effektene av
PARP1
Val762Ala polymorfisme på mRNA uttrykk nivåer av
PARP1
genet ble undersøkt blant tre etniske grupper. Ala varianter ble signifikant assosiert med økt mRNA uttrykk nivåer for
PARP1
gen blant asiater (heterozygot:
P
= 0,025 og dominerende:
P
= 0,030), men slike effekter ble ikke funnet for kaukasiere eller afrikanere (tabell 4).
Heterogenitet og sensitivitetsanalyser
Betydelig blant studie hetrogeniteter ble observert, mens beregning av risikoestimat for sammenhengen mellom
PARP1
Val762Ala polymorfisme og samlet kreftrisiko (homozygot modell:
P
0,001,
jeg
2 = 50,4%; heterozygot modell:
P
0,001,
jeg
2 = 56,2%; recessive modell:
P
= 0,002,
jeg
2 = 43,9%; dominerende modellen :
P
0,001,
jeg
2 = 63,0% og allel sammenligne:
P
0,001,
jeg
2 = 68,4%). Derfor ble tilfeldig effekt modellen som er valgt til genererte bredere CI’er for alle genetiske modeller. Videre analyser permisjonen-en-out følsomhet indikerte at det var ingen noen studie som kan endre de samlede ORS åpenbart (data ikke vist).
publiseringsskjevheter
Formen på trakt tomter synes asymmetri, og Egger test for
PARP1
Val762Ala antydet at det var ingen signifikant publikasjonsskjevhet i dagens meta-analyse (homozygot modell:
P
= 0,463, heterozygot modell:
P
= 0,367, recessive modell:
P
= 0,603, dominerende modellen:
P
= 0,319, og allel sammenligne.
P
= 0,660)
Diskusjoner
i denne oppdaterte meta-analyse av 43 studier med 17351 tilfeller og 22401 kontroller, samlet analyse ga ikke signifikant sammenheng mellom
PARP1
Val762Ala polymorfisme og samlet kreftrisiko. Men ytterligere stratifisert analysene viste at dette polymorphism var forbundet med en økt risiko for magekreft, men redusert risiko for hjernesvulst. Der resultatene ble ytterligere validert av FPRP analyse. Videre samlet odds ratio for assosiasjonen mellom Ala-varianter (Ala /Ala eller Ala /Val genotype) og kreftrisiko var statistisk signifikant blant asiater. Interessant, det ble også funnet at
PARP1
Val762Ala polymorfisme betydelig påvirket mRNA uttrykk nivåer av
PARP1
genet i asiater, men ikke i kaukasiere eller afrikanere, som kan bidra til å forklare våre funn at foreningen mellom polymorfisme og kreftrisiko ble bare funnet i asiater.
som så langt, var det bare to meta-analyser har blitt undersøkt rollen som
PARP1
Val762Ala polymorfisme i generelle kreftrisiko [65], [66]. Så langt vi kjenner til, med inkludering av ytterligere 15 studier som var fraværende i de to foregående meta-analyse, gjeldende meta-analyse den mest omfattende studie som har evaluert foreningen av
PARP1
Val762Ala polymorfisme med samlet kreftrisiko. I samsvar med våre funn, ble det ikke observert signifikant sammenheng mellom denne polymorfisme og samlet kreftrisiko i en meta-analyse av Yu et al. [65], som inkludert 21 studier med totalt 12027 tilfeller og 14106 kontroller. Den stratifiserte analyser indikerte at Ala allelet var forbundet med en økt risiko for kreft blant asiater, men en nedgang risiko blant kaukasiere, for gliom risiko spesielt. Likeledes, den andre meta-analyse av 28 publikasjoner med 13745 16947 pasienter og kontroller foreslått denne polymorfisme ble ikke signifikant assosiert med generell kreftrisiko, bortsett fra kinesiske befolkningen [66]. En av fordelene ved den aktuelle meta-analyse var at FPRP analyse ble utført for å utelukke sannsynligheten for falske positive resultater. Det er viktig å gjennomføre FPRP analyse for å beregne statistisk styrke og mulighet til å være falske positive resultater, særlig når prøvestørrelsen i de strata som ikke er stor nok, for noen funn kan være falske positive på grunn av den reduserte prøven størrelse samt svak sammenheng i noen undergrupper, som trenger ytterligere validering i større undersøkelser. FPRP analyse sørget for at denne foreningen av polymorfisme med økt risiko for asiater, magekreft, og redusert risiko for hjernesvulst ble faktisk eksisterte i de heterozygote og dominerende modellene.
I dagens meta-analysen,
PARP1
Val762Ala polymorfisme syntes å utøve motsatt effekt på risikoen for mage og kreft i hjernen. Det er fortsatt uklart om
PARP1
Val762Ala polymorfisme påvirker kreftrisiko gjennom den samme biologiske mekanismen på tvers av ulike typer kreft eller etnisk gruppe. Likevel, det var verdt å merke seg at de motsatte resultater på mage og hjernekreftrisiko ble hentet fra ulike etniske grupper. Studier på hjernesvulst ble utelukkende utført fra kaukasiere. I motsetning til alle studier på magekreft var fra asiater. Likevel, noen bevis foreslo
PARP1
Val762Ala polymorfisme kan spille differensial roller i asiatere og kaukasiere. Først frekvenser av den mindreårige allel av
PARP1
Val762Ala polymorfisme blant kontroller var på 0,423 og 0,166 for asiatere og kaukasiere, henholdsvis [65]. Avviket i MAF av
PARP1
Val762Ala polymorfisme mellom etnisitet kan være noe belyse den observasjon at dette polymorphism forskjellig modulerer kreft mottakelighet mellom asiatere og kaukasiere. Den beskyttende effekten av
PARP1
Val762Ala polymorfisme på hjernen kreftrisiko hos kaukasiske kan være forbundet relativ høyere Val (T) allel frekvensen i denne etniske gruppen. For det andre har vi funnet at
PARP1
Val762Ala polymorfisme vesentlig endret mRNA uttrykk nivåer av
PARP1
genet i asiater, men ikke i kaukasiere eller afrikanere.
PARP1
762Ala (C) allel kan betydelig redusere poly (ADP-Ribo-syl) handling aktivitet i en dose-avhengig måte. Videre kan endringer i den katalytiske domenet av Ala allel svekke enzymaktivitet [7].
PARP1
genet koder for et 113 kd DNA-bindende protein ADPRT /PARP1 enzym. Den PARP1 enzymet spiller viktige roller i BER vei gjennom påvisning av DNA-trådbrudd og poly (ADP-ribosyl) asjon av atom akseptor proteiner ansvarlig for DNA reparasjon programmer og /eller apoptose avgjørelse [67]. Det deltar også i DNA-skade signalering, DNA-rekombinasjon, genomisk stabilitet, og den transkripsjonelle regulering av tumorsuppressorgener (for eksempel p53) [68], [69]. Derfor kan genetiske variasjoner i DNA-reparasjonsgener som kan modulerer DNA-reparasjon kapasitet bidrar til kreft mottakelighet. Den Val762Ala polymorfisme ligger innenfor den COOH-terminale katalytiske domenet er forbundet med mangelfull poly (ADP-ribosyl) asjon aktivitet, noe som kan hindre DNA-reparasjon kapasiteten til BER, og derved føre til genom ustabilitet [7].
Tidligere noen undersøkelser har vist at genetisk endring av
PARP1
Val762Ala kan modulere kreft følsomhet, og at frekvensen av den Ala /Ala-genotype var signifikant høyere hos pasienter sammenlignet med kontroller [7], [9], [ ,,,0],13], [24], [43], med ett unntak, i hvilken dens frekvens ble funnet å være signifikant lavere hos pasienter [21]. Likevel, foreningen av Ala-varianter og kreftrisiko ble ikke validert av andre [8], [10] – [12], [14] – [20], [22] – [38], [40] – [42] , [44], [45]. I samsvar med de fleste av de tidligere studiene, gjorde dagens meta-analyse gir ikke holdepunkter for at personer med Ala genotype hadde signifikant økt risiko for å utvikle kreft, sammenlignet med Val /Val genotype. I subgruppeanalyse krefttype,
PARP1
Ala genotype var signifikant assosiert med magekreft og hjernesvulst som kan tilskrives kreft spesifisitet og utvalgsstørrelse. Det ble også funnet asiatene hadde en relativt høyere risiko for kreft enn kaukasiere som kan være på grunn av etnisitet forskjell.
Flere begrensninger av denne oppdaterte meta-analyse bør vurderes, selv om det ble styrket ved å inkludere den nyeste publikasjon samt studier skrevet på kinesisk. Først når alle kvalifiserte data ble samlet sammen, betydelig hetrogeniteter ble observert på tvers av studier. Resultatene bør tolkes med forsiktighet. For det andre kan mangel på de opprinnelige dataene og inkludering av bare en SNP hindre den videre vurderingen av gen-gen og gen-miljø interaksjoner. For det tredje, prøvestørrelse på de inkluderte studiene er forholdsvis liten ( 500 for tilfeller) med unntak av 11 studier [9], [11] – [13], [16], [18], [19], [21] , [26], [31], [45]. Forth, ble resultatene utledet basert på ujusterte estimater. burde vært gjennomført en mer presis analyse, dersom enkelte data som alder, kjønn, rase, røyking og drikking status, pakke-år, og miljømessige faktorer var tilgjengelig. Til slutt, siden ulike genotyping metoder ble tatt i bruk på tvers av studier, ulike kvalitetskontroll problemer og genotyping skjevhet kan være uunngåelig.
Totalt denne oppdaterte meta-analyse med tillegg av femten siste publiserte studier tillatt oss å gi en mer presis i forhold risiko anslag om sammenhengen mellom
PARP1
Val762Ala polymorfisme og kreft mottakelighet. Disse funnene antydet at
PARP1
Val762Ala polymorfisme kan spille en rolle i kreftutvikling, i hvert fall i asiatiske gruppen eller noen spesifikke krefttyper. For eksempel viste våre resultater økt risiko for magekreft, men redusere risikoen for hjernesvulst for Ala bærere, indikerer dette polymorfisme kan utøve ulike effekter på tvers av ulike typer kreft.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1 ..
doi: 10,1371 /journal.pone.0087057.s001 plakater (DOC)
