Abstract
Bakgrunn
-93G A (rs1800734) polymorfisme ligger i formidler av misparringssystemet,
MLH1
, har blitt identifisert som en lav- pene variant for kreftrisiko. Mange publiserte studier har evaluert assosiasjonen mellom
MLH1
-93G En polymorfisme og endetarmskreft (CRC) risiko. Men resultatene er fortsatt motstridende enn absolutte
Mål
Formålet med denne studien var å vurdere sammenhengen mellom
MLH1
-93G . En polymorfisme og risiko av CRC.
Metoder
for å utlede en mer presis estimering av foreningen, en meta-analyse av seks studier (17,791 tilfeller og 13,782 kontroller) ble utført. Odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (CIS) ble brukt for å vurdere styrken av foreningen. Fire av disse publiserte studiene ble utført på individer med kjent mikro ustabilitet (MSI) status. En ytterligere analyse inkludert 742 tilfeller og 10,895 kontroller ble brukt for å vurdere sammenhengen mellom
MLH1
-93G . En polymorfisme og risikoen for MSI-CRC
Resultater
de samlede resultatene indikerte at variant genotyper var assosiert med en betydelig økt risiko for CRC (AG versus GG: OR = 1,06, 95% CI = 01.01 til 01.11, AA /AG versus GG: OR = 1,06, 95% KI = 1.01- 1.11). Denne økte risikoen ble også funnet under stratifisert analyse av MSI status (AA versus GG: OR = 2,52, 95% CI = 1,94 til 3,28; AG versus GG: OR = 1,29, 95% CI = 1,10 til 1,52; AA /AG versus GG : OR = 1,45, 95% CI = 1,24 til 1,68; AA versus AG /GG: OR = 2,29, 95% CI = 1,78 til 2,96). Egger test viste ingen tegn på publikasjonsskjevhet
Konklusjon
Våre resultater tyder på at
MLH1
-93G . En polymorfisme kan bidra til individuell mottakelighet for CRC og handle som en risikofaktor for MSI-CRC
Citation. Wang T, Liu Y, Sima L, Shi L, Wang Z, Ni C, et al. (2012) Sammenheng mellom
MLH1
-93G en polymorfisme og risikoen for tykktarmskreft. PLoS ONE 7 (11): e50449. doi: 10,1371 /journal.pone.0050449
Redaktør: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, USA
mottatt: 09.08.2012; Godkjent: 22 oktober 2012; Publisert: 30.11.2012
Copyright: © 2012 Wang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble delvis støttet av National Natural Science Foundation of China (81102089), Natural Science Foundation National i Jiangsu-provinsen (BK2011773), Key Program for grunnforskning av Jiangsu Provincial Department of Education (11KJB330002), praktisering Innovasjon Training Program Prosjekter for Jiangsu Studenter (2011), og prosjekt finansiert av Priority Academic Program Utvikling av Jiangsu høgskolerådet (Public Health og forebyggende medisin). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
introduksjon til
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP (CRC) er den tredje vanligste kreftformen i verden. Det var over 1,2 millioner nye saker og anslagsvis 608,700 dødsfall i 2008 alene [1]. Akkumulerende bevis tyder på at CRC er forårsaket av et sett sammensatt av interaksjoner mellom miljøfaktorer og genetiske faktorer [2]. Mangel på DNA mismatch reparasjon (MMR) spiller flere viktige roller i etiologien av CRC. MMR-gener koder for en familie av høyt konserverte proteiner, inkludert MLH1, MSH2, MSH6, og PMS2 [3], [4]. MMR-systemer fremme genetisk stabilitet ved å reparere DNA replikering feil, begrenser rekombinasjon mellom ikke-identiske DNA-sekvenser, og delta i svar på DNA-skade [5]. DNA replikering feil og mispairings forårsake mikro ustabilitet (MSI), et fenomen ofte observert i sporadisk CRC [6]. Sjeldne konstitusjonelle mutasjoner og metylering av
MLH1 Hotell og andre MMR gener er de viktigste årsakene til autosomal dominant lidelse arvelig non-polypose tykktarmskreft (HNPCC) [7], [8]. MMR gener inneholder også vanlige enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) som kan predisponere enkeltpersoner til sporadisk CRC med lav til moderat pene [9]
-93G . A (rs1800734) polymorfisme ligger i promoter region av
MLH1
, som er ansvarlig for maksimal transkripsjonen aktivitet av dette genet [10], [11]. Selv om sammenhengen mellom
MLH1
-93G En polymorfisme og CRC risikoen har blitt vist i flere studier, resultatene forblir inkonsekvent. Dette kan delvis skyldes den forholdsvis lille prøvestørrelsen vurdert i hver studie. For å beregne den samlede risikoen for
MLH1
-93G En polymorfisme forbundet med CRC risiko og å kvantifisere potensielle inter-studie heterogenitet, gjennomførte vi en meta-analyse på seks publiserte kasus-kontrollstudier med til sammen 17 791 CRC tilfeller og 13,782 kontroller.
de områdene av rutene gjenspeiler studiespesifikke vekt (inverse av variansen). Diamantene representerer sammendraget OR og 95% CI. Den ubrutte vertikale linjen er på null verdi (OR = 1,0).
Materialer og metoder
Identifisering og Kvalifikasjon av relevante studier
Vi søkte PubMed og EMBASE databaser for alle relevante artikler. Den siste søk oppdatering var den 1 juni 2012, ved hjelp av søkeordene «
MLH1
«, «polymorfi» og «kolorektal kreft.» Søket ble begrenset til engelskspråklige artikler. Ytterligere studier ble identifisert ved et manuelt søk av referansene til de opprinnelige studiene. I tilfeller av flere studier med samme eller overlappende data publisert av de samme etterforskerne, valgte vi den siste studien med det største antall fag. Studier som er inkludert i vår meta-analyse oppfylt følgende kriterier: (a) vurdering av
MLH1
-93G En polymorfisme og CRC risiko, (b) case-control design, og (c) tilstrekkelig publisert. data for evaluering av frekvensene av ulike genotyper i saker og kontroller.
Denne figuren viser påvirkning av individuelle studier på sammendraget OR. Den midterste vertikale aksen viser den generelle OR og de to vertikale aksene viser den samlede ELLER når venstre studien er utelatt fra meta-analyse. De to endene av de stiplede linjene representerer 95% CI.
Hvert punkt representerer en egen studie av den angitte foreningen. Logg [eller] er den naturlige logaritmen av OR. Horisontale linjer indikerer størrelsen på gjennomsnittseffekten.
Data Extraction
Følgende variabler ble hentet av to av forfatterne av dagens papir (Ting Wang og Yang Liu). I de tilfeller av kon fl icting evalueringene ble det oppnådd enighet etter en diskusjon. For hver studie, ble følgende data hentet: den første forfatterens etternavn, årstall, opprinnelsesland, etnisitet av forsøkspersonene, kilden til kontroller, matchende kriterier, og utvalgsstørrelse. Personene ble kategorisert som europeisk, asiatisk, eller blandet etnisitet. For studier som inkluderte fag fra ulike land, ble data hentet separat for hvert land gruppe når det er mulig.
Statistical Analysis
Hardy-Weinberg likevekt (HWE) ble evaluert for hver studie ved hjelp av en godhet- of-fit chi-kvadrat test. Odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (CIS) ble brukt for å vurdere styrken på sammenhengen mellom
MLH1
-93G En polymorfisme og CRC risiko. De sammenslåtte Ors ble utført for co-dominerende modellen (AA versus GG, eller AG versus GG), dominerende modellen (AA /AG versus GG), og recessive modell (AA versus AG /GG). For å vurdere heterogenitet mellom studiene, ble en statistisk test for heterogenitet utført basert på Q-statistikk [12]. Hvor studiene ble vist å være homogent med en
P
0,10 for Q-test, oppsummering av OR estimat av hver studie ble beregnet ved hjelp av en fast effekt-modell (den Mantel-Haenszel metode) [13 ]. Hvis det var betydelig heterogenitet, ble tilfeldig effekt-modellen (DerSimonian og Laird metoden) anvendt [14]. Stabiliteten av resultatene ble vurdert ved hjelp av følsomhetsanalyser, ved tilfeldig å slette kombinasjoner av kasser og kontroller fra ulike studier i meta-analyse. Trakt plott og Egger lineære regresjon test ble brukt for å vurdere publikasjonsskjevhet [15]. De samme tiltak ble iverksatt for å beregne graden av sammenheng mellom
MLH1
-93G En polymorfisme og MSI-CRC risiko. Alle analyser ble utført med Stata (versjon 8.2, StataCorp LP, College Station, TX)., Med to-sidige
P
verdier
Resultater
Studie Kjennetegn
Det var 312 publiserte artikler som er relevante for søkeordene (figur 1). Ved å velge flere filtre, ble 285 av disse papirene ekskludert (20 var ikke på engelsk, 10 ble ikke utført hos mennesker, 246 ble ikke utført på CRC, og 9 ikke involverer polymorfismer). Ved screening av titler og abstracts, ble 21 av disse studiene ekskluderte. Bare seks artikler var igjen i full offentliggjøring gjennomgang, og ytterligere to studier ble inkludert ved manuell søking av referanselister hentet studier. Blant disse kvalifiserte fulltekstartikler, ble en studie ekskludert for sin lille utvalgsstørrelse i HNPCC [11]. En annen ble ekskludert fordi kontrollene hadde en historie med CRC [16]. Til slutt ble det totalt seks kvalifiserte studier med 17,791 tilfeller og 13,782 kontroller inkludert i samlede analysene [6], [17] – [22]. Karakteristikkene for alle studier er oppsummert i tabell 1. Den CRC tilfeller ble bekreftet histologisk eller patologisk i de fleste studier. Kontrollene ble vanligvis matchet med hensyn til alder og kjønn. Fordelingen av genotyper i kontrollene var i samsvar med HWE i alle studier
Kvantitativ Synthesis
Som vist i tabell 2,
MLH1
-93G . En polymorfisme var signifikant forbundet med økt risiko for CRC i to genetiske modeller: AG versus GG (OR = 1,06, 95% CI = 01.01 til 01.11), og AA /AG versus GG (OR = 1,06, 95% CI = 01/01 til 01/11, figur 2A) (hver studie vekting for hver studie var fra 4,1% til 54,2%). I stratifisert analyse av MSI status, ble tilsvarende økt risiko funnet (AA versus GG: OR = 2,52, 95% CI = 1,94 til 3,28; AG versus GG: OR = 1,29, 95% CI = 1,10 til 1,52; AA /AG versus GG: OR = 1,45, 95% CI = 1,24 til 1,68; AA versus AG /GG: OR = 2,29, 95% CI = 1,78 til 2,96, figur 2B) (hver studie ble veid fra 5,8% til 50,5%)
tester for heterogenitet, følsomhet Analyser og publikasjonsskjevhet
Ingen signifikant heterogenitet ble observert mellom studier i løpet av de samlede sammenligninger (tabell 2). En enkelt studie ble fjernet fra meta-analyse hver gang for å bestemme innflytelse på de enkelte datasettene til de sammenslåtte ORS, og de tilsvarende sammenslåtte ORS ble ikke vesentlig endret (figur 3). Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å vurdere publikasjonsskjevhet. Figurer av trakt tomter viste ingen tegn på åpenbar asymmetri i noen av modellene. Deretter ble Egger test anvendes for å tilveiebringe statistisk belegg av trakt plott symmetri. Resultatene viste ingen tegn på publikasjonsskjevhet for CRC (t = 0,29,
P
= 0,789, figur 4A) og MSI-CRC (t = 0,63,
P
= 0,592, figur 4B).
diskusjon
MMR gener er blant de viktigste DNA-reparasjonsgener [23]. Variasjoner i MMR gener kan endre predisposisjon for ondartede svulster, særlig CRC [24]. Tidligere studier har vist at
MLH1
-93G En polymorfisme er assosiert med økt risiko for CRC [6], [19], [22]. Fordi to transkripsjon bindingsseter, NF-IL6 og GT-IIB, finnes i denne promoter regionen av
MLH1
genet, den -93G En polymorfisme kan redusere
MLH1
transkripsjon og uttrykk, og dermed redusere totale DNA-reparasjon evne [25].
Flere forskere har undersøkt sammenhengen mellom denne polymorfisme og risiko for CRC, men resultatene har vært mangelfulle. I en analyse av 1,518 pasienter med CRC, Allan et al. viste at -93A varianten var assosiert med en signifikant større risiko for MLH1-manglende CRC detektert ved immunohistokjemi, selv om dette polymorfisme ikke var korrelert med MSI-CRC [17]. Whiffin et al. fant en signifikant forskjell i -93A allel fordeling mellom et stort antall CRC pasienter og kontrollpersoner [22]. Imidlertid, Campbell et al. [6] og Koessler et al. [18] fant at -93G En polymorfisme var ikke forbundet med risiko for CRC. For å forklare disse motstridende resultater, ble en meta-analyse av seks studier med 17,791 tilfeller og 13,782 kontroller utført for å utlede amore nøyaktig estimering av foreningen. Våre resultater antydet at -93G En polymorfisme var assosiert med økt risiko for CRC blant studier befolkninger. En biologisk plausibel mekanisme bak denne sammenheng kan være at -93G En substitusjon endrer promoter funksjon, og -93A allel kan være assosiert med redusert aktivitet [26]. Det er også mulig at endret transkripsjonsfaktor bindende i
MLH1
promoter regionen fører til arrangøren metylering og genet Slå [25], [27].
Selv om tre lignende metaanalyser har rapportert eksistensen en sammenheng mellom
MLH1
-93G en polymorfisme og risiko for CRC [22], [28], [29], viste de noen forskjellige resultater. For eksempel, Whiffin et al. rapportert den samlede effekt på -93G En polymorfisme og CRC basert på fem case-control studier med totalt 14,121 CRC tilfeller og 10,890 kontroller [22]. De ga mer bevis en sammenheng mellom -93G En polymorfisme og risiko for CRC. Panorere et al. gjennomført en meta-analyse på alle daværende publiserte kasus-kontrollstudier for å anslå den totale kreftrisikoen av
MLH1
-93G En polymorfisme og viste at dette polymorphism ikke var assosiert med økt risiko for kreft. Dette null resultat var i strid med våre resultater, muligens fordi de samlede data evaluert av disse lagene kan ha tatt feil informasjon. For eksempel, kontrollene inkludert i studien av Chen et al. var alle CRC-pasienter uten
MLH1
metylering, ikke individer uten en historie med CRC. Derfor ville det være verdifullt hvis Pan et al. kunne gi en ny mer nøyaktig estimering av de sammenslåtte resultater etter å ha eksklusiv data rapportert av Chen et al. [16]. Xu et al. utførte en meta-analyse for å vurdere de samlede bidrag fra -93G A og I219V polymorfismer i
MLH1
genet til kreft mottakelighet. De fant at -93G En polymorfisme var assosiert med økt risiko for CRC, men I219V polymorfisme var det ikke. Sammenhengen mellom den -93G A-polymorfismen og risikoen for MSI-CRC ikke kunne beregnes. På denne måten gir vår meta-analyse en oversikt over relevante studier og genererer mer eksakte samlede resultatene av assosiasjoner mellom -93G . En polymorfisme og risiko for CRC
MSI er preget av omfattende endringer i lengden på korte områder av repeterende DNA-sekvenser, kalt mikro. En rekke studier har rapportert assosiasjoner mellom -93G En polymorfisme og mottakelighet for MSI-CRC. Våre resultater viste at -93G A-polymorfismen kan bidra til risikoen for MSI-CRC. Dette var forenlig med tidligere resultater. Raptis et al. viste
MLH1
-93G En variant allel å være forbundet med en høyere risiko for å utvikle MSI-CRC enn villtype-allelet [19]. Whiffin et al. viste også effekten på -93G En polymorfisme og CRC risiko å være begrenset til MSI-CRC, opptrer en markør for en somatisk aktivitet [22]. Det har vært relativt få studier av CRC og mikro stabilitet (MSS-CRC). På denne måten blir prøvestørrelsen for den -93G A-polymorfismen og MSS-CRC var for liten for meta-analyse. Men ingen signifikant sammenheng mellom -93G har en polymorfisme og MSS-CRC risiko er vist i tidligere studie [6], [22]
Denne metaanalyse har begrensninger som må bli anerkjent.. Først de kvalifiserte studiene inkluderte kun publiserte studier; så noen forhåndsdefinert publikasjonsskjevhet vil bli reflektert i våre resultater, selv om de statistiske data som ikke kan vise det. For det andre, vår mangel på tilgang til originale data fra de gjennomgåtte studiene begrenset ytterligere vurdering av mulige interaksjoner. For eksempel kan røykestatus og die hjelpe vurdere gen-gen og gen-miljø interaksjoner. Tredje, feilklassifiseringer av sykdomsstatus og genotyper kan også innflytelse resultatene; mange av tilfellene i flere studier ble ikke bekreftet av patologi eller andre gull-standard metoder. Dette er spesielt relevant for mangfoldet i MSI status
I konklusjonen, tyder vår meta-analyse at
MLH1
-93G . En polymorfisme er assosiert med økt risiko for MSI-CRC. Store og veldesignede epidemiologiske studier er garantert å validere våre funn.
