Abstract
Bakgrunn
En vanlig enkeltnukleotidpolymorfi (SNP), rs3802842, ligger på 11q23, ble identifisert ved genomassosiasjonsstudier (GWAS) å bli betydelig forbundet med risiko for tykktarmskreft (CRC); Men resultatene av følgende replikering studiene var ikke alltid konkordant. Dermed ble en case-kontrollstudie og en meta-analyse utføres for å klart skille effekten av denne varianten i CRC.
Metode og funn
Vi bestemte genotyper av rs3802842 i 641 urelatert Chinese pasienter med CRC og 1037 kreftfrie kontroller. I tillegg ble det gjennomført en meta-analyse som omfatter nåværende og tidligere publiserte studier. I vårt case-control studie ble det observert signifikante assosiasjoner mellom polymorfisme og CRC risiko i alle genetiske modeller, med et tilsetningsstoff eller blir 1,45 (95% CI = 1,26 til 1,67). Meta-analyse av 38534 tilfeller og 39446 kontroller ytterligere bekreftet signifikante sammenhenger i alle genetiske modeller, men med tydelig mellom-studie heterogenitet. Likevel, etnisitet, studere type og om emner som berøres av Lynch syndrom kan syntetisk stod for heterogenitet. Dessuten, den kumulative og sensitivitetsanalyser indikerte robust stabilitet av resultatene.
Konklusjon
Resultatene fra case-control studier og meta-analyse gitt overbevisende bevis for at rs3802842 bidratt vesentlig til CRC risiko .
Citation: Zou L, Zhong R, Lou J, Lu X, Wang Q, Yang Y, et al. (2012) Replication Study in Chinese Befolkning og Meta-Analysis Støtter Forbund 11q23 Locus med tykktarmskreft. PLoS ONE 7 (9): e45461. doi: 10,1371 /journal.pone.0045461
Redaktør: Xiao-Ping Miao, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Kina
mottatt: 14 juni 2012; Godkjent: 22 august 2012; Publisert: 18.09.2012
Copyright: © Zou et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Natural Science Foundation National of China (31072238, 31172441, 81170650). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP (CRC), som en av de vanligste kreftformer, sto for anslagsvis 1,230,000 nye tilfeller og 680.000 dødsfall i 2008 [1]. I USA, CRC var den nest vanligste diagnosen kreft og den nest største årsaken til kreftdød, med en insidens på 51,6 og en dødelighet på 19,7 per 100 000 innbyggere i 2008 [2]. I Kina, epidemiologiske studier viser at forekomsten av CRC har vokst raskt, særlig i urbane områder. Antall berørte personer økt så mye som 4,2% hvert år 1973-1993 i Shanghai, som var enda høyere enn det globale plan (2%) [3]. I tillegg er data fra 56 kreftregistre i Kina viste at forekomsten og dødeligheten av CRC henholdsvis rangert som den tredje (31,4 /100 000) og femte (14,8 /100 000) blant de kreftformer som rammet menn og kvinner i 2008 [4]. Blant de risikofaktorer for sykdom, spiller arvet mottakelighet en rolle i utviklingen av CRC, som er ansvarlig for ca 35% av variansen i CRC risiko [5]. Men høy penetrans germline mutasjoner utgjør bare 6% av CRC tilfellene [6], noe som tyder på at de resterende arv er sannsynlig å være en konsekvens av mange vanlige varianter med lav penetrans.
Genome-wide assosiasjonsstudier ( GWAS), effektivt anvendt for å identifisere felles genetiske varianter av komplekse sykdommer uten tidligere kjennskap til genfunksjon, har hittil oppdaget flere nye enkeltnukleotidpolymorfi (SNP’er) til CRC mottakelighet [7] – [12]. Blant disse SNPs, rs3802842 (11q23.1), som ligger i intron regionen
C11orf93
, ble først identifisert i en GWA sett av 3004 tilfeller og 3094 kontroller og 8 replikering sett av 14453 tilfeller og 13259 kontroller [7 ]. Pittman AM et al. umiddelbart bekreftet den positive funn i pooling data fra åtte uavhengige case-control serie bestående av totalt 10638 tilfeller og 10457 kontroller [13]. Dessuten er rs3802842 den første locus rapportert å vise en befolkning forskjell mellom japanske og kaukasiske populasjoner [7]. Selv om det er mye statistisk bevis for dette SNP for CRC, resultatene fra replikering studier er ikke alltid konkordant [14] – [16], noe som trolig skyldes den såkalte «vinnerens forbannelse» fenomen som innledende studier generelt overvurdere effekten størrelser, replikering studier er trolig bli underpowered og så mer sannsynlig å mislykkes hvis utvalgsstørrelsen beregningene er basert på de overvurderte effektstørrelser [17]. I tillegg kan den beskjedne effekten av denne variant er også en av de viktigste årsaker til svikt for replikasjon. Likevel er meta-analyse en kraftig teknikk for å avklare inkonsistente funnene i genetiske assosiasjonsstudier ved å øke utvalgsstørrelsen [18] den. Spesielt, selv om de enkelte tilknyttede varianter identifisert gjennom GWAS konferere bare beskjedne risiko for CRC, befolknings tilskrives risikoforhold har vært ansett for å være uten betydning på grunn av betydelige mindre allelfrekvensene [19]. Derfor gjennomførte vi en replikering studie for å undersøke sammenhengen mellom rs3802842 og CRC risiko i en kinesisk befolkning ved hjelp av en case-control design, etter det, ble en meta-analyse som kombinerer dagens og tidligere publiserte studier om rs3802842 videre utført for å gi en mer presis estimat av denne foreningen. Deretter ble befolkningen skyldes risiko (PAR) beregnet for å evaluere effekten av rs3802842 for CRC forekomst i befolkningen generelt.
Materialer og Metoder
Studiepopulasjon
En totalt 641 CRC saker ble inneliggende pasienter fortløpende registrert gjennom Tongji Hospital i Huazhong University of Science and Technology mellom 2009 og 2011, som er en topp integrert sykehus absorberende fleste kreftpasienter i Wuhan og nærliggende regionen. Alle saker ble nylig diagnostisert og histopathologically bekreftet uten noen behandling før blodprøver samling. Og 1037 kreftfrie kontroller ble valgt tilfeldig blant personer som deltok i helsesjekk opp programmer på samme sykehus i samme tidsperiode som sakene ble registrert. Helse sjekke opp programmene også primært involverte innbyggere bor i Wuhan og nærliggende regionen. Utvalgskriteriene for kontrollene var ingen individuelle historie av kreft og frekvens tilpasset CRC tilfeller på kjønn og alder (± 5 år). Hvis en person ble mistenkt for å ha CRC gjennom helse sjekke opp programmer og deretter histopathologically bekreftet, han /hun ble valgt som en sak, mens noe tilfelle ble konstatert gjennom helsesjekk opp programmer i denne case-control studie. Alle fag var urelaterte etniske Han-kinesere. Ved rekruttering, ble epidemiologiske data samlet inn ved personlig intervju eller en gjennomgang av journaler og 5-ml perifer venøs blod ble trukket fra hver deltaker. Deltakerne forutsatt at deres skriftlig informert samtykke til å delta i denne studien og denne studien ble godkjent av etniske komité av Tongji Hospital of Huazhong University of Science and Technology.
Genotyping
Genomisk DNA ble ekstrahert fra 5- ml blodprøve bruker RelaxGene Blood System DP319-02 (Tiangen, Beijing, Kina) med henvisning til produsentens instruksjoner. Den rs3802842 ble genotypet med TaqMan SNP genotyping analyse (Applied Biosystems, Fostercity, CA) på en 7900HT Fast Real-Time PCR System (Applied Biosystems, Fostercity, CA). For å sikre kvalitetskontroll, ble 5% dupliseres prøvene tilfeldig valgt å vurdere reproduserbarhet, med en konkordans hastighet på 100%.
Statistical Analysis
Avvik fra genotypefrekvensene kontroller fra de forventet under Hardy-Weinberg likevekt ble beregnet ved hjelp av godhet-of-fit
χ
2
test. Forskjeller i demografiske variabler og fordeling av genotyper mellom saker og kontroller ble undersøkt av
χ
2
test eller
t
test når det passer. Sammenhengen mellom rs3802842 og CRC risiko ble beregnet som odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (95% CI), som ble beregnet ved ubetinget multivariate logistisk regresjon med justering for kjønn og alder. ORS og 95% CI’er som beregninger av effektstørrelse ble omregnet for allelet C versus A, genotyper AC versus AA og CC versus AA. For å unngå antakelsen av genetiske modeller, var dominerende, recessive og additive modeller også analysert. For å justere for multiple sammenligninger ble Bonferroni metoden anvendt. I tillegg ble stratifisert analysene av tumorlokalisering og tumor differensiering gjennomført til ytterligere evaluere rollen rs3802842 i CRC. Alle statistiske analyser ble utført i SPSS 18.0 og alt
P
verdier er tosidige med et betydelig nivå på 0,05.
Meta-analyse av rs3802842 i foreningen med CRC Risk
for å sikre rigor av denne aktuelle meta-analyse, har vi designet og rapporterte det i henhold til Preferred Reporting Varer til systematiske oversikter og metaanalyser (PRISMA) uttalelse (https://www.prisma-statement.org) og sjekklisten er vist i sjekkliste S1.
Vi søkte PubMed, EMBASE, og ISI Web of Science databaser for studier publisert på alle språk opp til april 2012 ved hjelp av søkeordene
rs3802842
,
C11orf53
, eller
11q23.1
kombinert med
tykktarmskreft
,
kolorektal neoplasi
,
kolorektal adenom
,
tykktarmskreft
eller
endetarmskreft
. For å utvide dekningen av våre søk, vi videre utført søk i databasen [20] basert på de ovennevnte søker strategi kinesisk Biomedical (CBM). Referanser av hentet artikler og anmeldelser ble også sjekket for ytterligere studier. Søke ble utført i duplikat av to uavhengige lesere (L. Zou og R. Zhong). Følgende kriterier ble brukt for litteratur valg: (1) case-control studie vurdere sammenhengen mellom rs3802842 og CRC risiko; (2) presentasjonen av råolje /justert OR med 95% KI eller tilstrekkelige data til å beregne råolje /justert OR med 95% KI; (3) studier av mennesker. Når det var flere publiserte rapporter fra samme studiepopulasjonen, ble den med design eller større utvalg slutt valgt. Hvis mer enn en etnisk populasjon ble inkludert i en rapport ble hver populasjon vurderes for seg. Alle data ble hentet uavhengig av to korrekturlesere (L. Zou og R. Zhong) og eventuell uenighet ble pådømt av en tredje forfatter (Q. Wang). For hver studie, oppsummert vi først forfatter, utgivelsesår, geografisk plassering, etnisitet av studiepopulasjonen, studier type, genotyping metode, antall tilfeller og kontroller, mannlig /kvinnelig hastighet, gjennomsnittsalder, familiehistorie med kreft, kilden til kontrollgruppen og frekvenser av genotyper i saker og kontroller. Allelet C versus A, genotyper AC versus AA og CC versus AA ble alt beregnet og dominerende, recessive og additive modeller ble også lagt til grunn for rs3802842 hhv. Den Bonferronikorreksjon ble også brukt for å motvirke problemet med multiple sammenligninger. Den mellom-studien heterogenitet ble vurdert av
χ
2
basert Cochran
Q
statistikk (heterogenitet ble betraktet som signifikant på
P
0,10).
I
2
statistikken ble deretter benyttet til å beregne heterogenitet kvantitativt (
I
2
30%, ingen mellom-studie heterogenitet eller marginal mellom-studie heterogenitet;
I
2 =
30% -75%, mild heterogenitet;
I
2
75%, bemerkelsesverdig heterogenitet) [21]. Et fast effekt-modell, ved hjelp av Mantel-Haenszel metoden ble tatt i bruk for å beregne samlet ELLER når ingen signifikant heterogenitet ble oppdaget [22]; ellers var en tilfeldig effekt-modell, ved hjelp DerSimonian og Laird metode, anvendt [23]. Samlet meta-analyse for rs3802842 ble opprinnelig utført. Deretter gjennomførte vi stratifisering analyserer hvis data tillates (antall studier som oppnås i hver undergruppe er ikke mindre enn 3), i henhold til etnisitet (europeiske, asiatiske og afrikanske), studere type (GWAS og replikering studier), tumor hotellet (tykktarm og endetarm kreft) og om emner som er berørt av Lynch syndrom. I tillegg ble sensitivitetsanalyse utført, der sammenslåtte ORS ble beregnet etter utelatelse av hver studie i sin tur [24]. Akkumulert meta-analyse ble også brukt gjennom utvalg av studier med offentliggjøring tid [25]. En vurdering av potensialet publikasjonsskjevhet ble henrettet av Egger test [26]. Hvis det var en signifikant sammenheng mellom polymorfisme og CRC risiko oppdaget i den samlede meta-analyse for noen genetisk modell, ble bioinformatikk analyser videre utført for å forutsi funksjonen av rs3802842 med tre integrerte bioinformatikk «SNP Info» (http: //manticore.niehs.nih.gov/snpfunc.htm), «FastSNP» (https://fastsnp.ibms.sinica.edu.tw/pages/input_CandidateGeneSearch.jsp) og «F-SNP» (http: //compbio. cs.queensu.ca/F-SNP/). For å undersøke bidraget fra denne polymorfisme til forekomsten av CRC i befolkningen, ble PAR beregnet ved hjelp av følgende formel: Pr (RR-1) /[1 + Pr (RR-1)], der
Pr
, andelen av kontrollpersonene utsatt for allelet av interesse, kan beregnes ved mindre allel frekvens (MAF) rapporterte i dbSNP database og relativ risiko (RR) er estimert ved å bruke felles ELLER produsert av meta-analyse [27] . Alle statistiske analyser ble utført med Stata 11.0 programvare og
P
verdier mindre enn 0,05 anses statistisk signifikant for alle tester bortsett fra
Q
test for heterogenitet.
Resultater
Resultater fra case-control studie
Befolkning egenskaper.
Det som kjennetegner saker og kontroller er oppført i Tabell 1. Ingen signifikante forskjeller ble funnet mellom saker og kontroller for kjønn og alder . Hanner var 59,9% blant tilfellene sammenlignet med 59,1% blant kontrollene (
P
= 0,748). Gjennomsnittlig alder (± standardavvik) var 56.31 (± 12,59) år for saker og 57.24 (± 10,86) år for kontroller (
P
= 0,119). Av tilfellene, 250 hadde tykktarmskreft og 391 hadde endetarmskreft. For tumor differensiering, 80, 445 og 116 saker ble klassifisert som dårlig, moderat og godt differensiert hhv.
Association analyse.
genotypen data for rs3802842 for saker og kontroller er vist i tabell 2. genotypefordeling kontroller holdt Hardy-Weinberg likevekt (
P
= 0,323). Genotypefrekvensene for denne polymorfisme i tilfelle gruppen skilte seg fra de i kontrollgruppen (
P
= 0,000). I den multivariate logistisk regresjonsmodell justert for alder og kjønn, personer som bar C-allelet, AC eller CC genotype hadde signifikant forhøyet risiko for CRC sammenlignet med dem som gjennomførte A-allelet eller AA genotype (C versus A: OR = 1,44, 95% CI = 1,25 til 1,66, AC versus AA: OR = 1,76, 95% CI = 1,40 til 2,21; CC versus AA: OR = 1,99, 95% CI = 1,48 til 2,67). Likeledes ble signifikant sammenheng mellom denne polymorfisme og CRC risiko som finnes i dominerende, recessive og additive modeller (dominerende modellen: OR = 1,82, 95% CI = 1,46 til 2,26; recessive modell: OR = 1,41, 95% CI = 1,09 til 1,82; additiv modell: OR = 1,45, 95% CI = 1,26 til 1,67). Sammenhengen mellom rs3802842 og risiko for CRC for alle sammenligninger og genetiske modeller forble signifikant etter korreksjon for multippel testing.
Vi deretter stratifisert data i henhold til de patologiske faktorer (tabell 2). Den polymorfisme var assosiert med økt risiko for tykktarmskreft i alle genetiske modeller unntatt recessive modell. Signifikant sammenheng mellom polymorfisme og endetarm kreft for alle genetiske modellene ble også observert. Men justeringen for multippel testing resulterte i null-signifikant sammenheng i recessive modell for kolorektalcancer kreft. Angående svulst differensiering, presenterte varianten i alle genetiske modeller betydelig forhøyet risiko for CRC med dårlig eller moderert differensiert. For godt differensiert kreft, bortsett fra den recessive modell, signifikant sammenheng mellom den polymorfisme og CRC risiko ble detektert. Etter korreksjon for multippel testing, ble foreningen observert å være null betydning i recessive modell for dårlig, moderert eller godt differensiert kreft.
Resultater av Meta-analyse
Studie egenskaper.
Figur S1 viser litteratursøk og studieutvelgelsesprosedyrer. Etter omfattende søking, ble 31 potensielt relevante publikasjoner identifisert og undersøkt for henting, hvorav 15 publikasjoner oppfylte inklusjonskriteriene. Imidlertid publikasjonene henholdsvis rapportert av Hutter CM et al. [28], Mates IN et al. [29], Niittymäki jeg et al. [30], og Lubbe SJ et al. [31] ble ekskludert fordi sakene i stor grad overlappende med prøver av tidligere studier. Derfor 11 publikasjoner pluss studien omfatter 32 case-control studier av 38534 tilfeller og 39446 kontroller bidro data for denne meta-analyse [7], [13] – [16], [32] – [37]. Blant disse publikasjonene henholdsvis rapportert av Kupfer SS et al. [15] Han J et al. [16] bare gitt justerte additive Ors, og dermed ble bare med i den samlede analysen for additiv modell. Dessuten var det bare en allel eller innhentet i publikasjonen av Middeldorp A et al. [32], derav studien bare deltatt i den samlede analysen for allel modell. I tillegg 3 studier inkludert noen Lynch syndrom pasienter [32], [33], [35]. Tabell 3 viser egenskapene til de inkluderte studiene.
Generelt meta-analyse av rs3802842 i forbindelse med CRC.
Som vist i tabell 4, betydelig bevis for heterogenitet ble påvist i alt genetiske modeller (alle
P
for heterogenitet 0,10), derfor ORS for alle genetiske modellene ble sammenslått i henhold tilfeldig effekt modell. Sammenlignet med A-allel, C-allele er tillagt en samle OR på 1,15 (95% CI = 01/11 til 01/19) i den alleliske modell. Genotypiske Ors av AC versus AA og CC versus AA var 1,18 (95% CI = 1.12 til 1.24) og 1,31 (95% CI = 1,20 til 1,42), henholdsvis. Tilsvarende ble signifikant sammenheng mellom denne polymorfisme og CRC risiko som finnes i dominerende, recessive og additive modeller (dominerende modellen: OR = 1,20, 95% CI = 01.15 til 01.26, recessive modell: OR = 1,20, 95% CI = 1.12 til 1.29; additiv modell: OR = 1,15, 95% CI = 01.11 til 01.19). Tilsetnings OR og tilsvarende 95% KI endret seg ikke etter både råolje og justert ORS ble kombinert (OR = 1,15, 95% CI = 01.11 til 01.19). De positive resultatene forble signifikant etter justert ved multippel testing.
Stratifisert analyse.
stratifisert analyse ble først utført av etnisitet (tabell 4). På grunn av mindre enn 3 studier om afrikansk, ble de spesifikke data for rs3802842 bare delt i to undergrupper: europeiske og asiatiske. Etter stratifisering av etnisitet, ble betydelig mellom-studie heterogenitet effektivt redusert i europeisk, mens heterogenitet i asiatisk ble fortsatt registrert. I europeisk befolkning, polymorfisme present betydelig økt risiko for CRC i alle genetiske modeller. I asiatiske befolkningen, alle genetiske modeller unntatt den recessive modellen utstilt signifikante assosiasjoner med CRC risiko. Men ingen signifikant sammenheng ble funnet for genotype AC versus AA, CC versus AA, dominerende modellen og recessive modell når Bonferronikorreksjon ble utført. Dataene ble videre inndelt etter studium type i GWAS og replikering studier (Tabell 4). Heterogenitet for alle genetiske modeller ble ikke påvist i undergruppen av GWAS, men det var betydelig heterogenitet i gruppen av replikering studier. Statistisk signifikante funn for alle genetiske ble sett enten i GWAS eller i replikering studier. Dataene ble i tillegg delt i undergruppe av fag berørt eller ikke berørt av Lynch syndrom (tabell 4). Alle samlet ORS unntatt allel eller kunne ikke være utbygd i de fagene som er berørt av Lynch syndrom på grunn av begrenset antall studier. Signifikant sammenheng mellom den varianten og CRC risiko ble observert uten heterogenitet i alleliske modell. I forhold til fag som ikke berøres av Lynch syndrom, det var bevis for heterogenitet i alle genetiske modeller og betydelige sammenslutninger av CRC risiko med polymorfisme ble funnet. Den stratifisert analyse av svulststedet kunne ikke utføres på grunn av manglende data.
Følsomhetsanalyse.
Siden betydelig mellom-heterogenitet for den samlede meta-analyser ble observert i alle genetiske modeller, vi gjennomført sensitivitetsanalyser i et forsøk på å vurdere virkningene av hver enkelt studie på sammenslåtte eller under tilfeldig effekt modell. Som vist i tabell S1, S2, S3, S4, S5, S6, alle resultatene ikke ble vesentlig endret og ikke trekke annen konklusjon, noe som antyder at resultatene var robust.
Kumulative meta-analyse.
Akkumulert meta-analyser ble også gjennomført i alle genetiske modeller via utvalg av studier i kronologisk rekkefølge. Som vist i Figur S2, tomter gjorde det klart at selv om studiene redusert 95% KI for sammendrags estimater, gjorde de ikke endre tilbøyeligheter mot signifikante sammenhenger.
Publication bias.
resultatene av Egger test indikerte at ingen holdepunkter for publikasjonsskjevhet ble observert i alle genetiske modeller (alle
P
0,05)..
Den bioinformatikk analyse og PAR av rs3802842
Alle de tre bioinformatikk conformably spådd at SNP kan endre transkripsjonsfaktor bindende områder av
C11orf93
. For å evaluere den prosent av forekomsten av en sykdom i befolkningen som skyldes eksponering, ble PAR beregnes. Den MAF av rs3802842 (C-allelet) var 31,3%, og den samlede OR av generell meta-analyse i additive modellen var 1.15, så PAR for C-allelet ble anslått til å være 4,5%.
Diskusjoner
Denne studien viste en sammenheng mellom rs3802842 og økt risiko for CRC i en kinesisk befolkning. Deretter følgende meta-analyse basert på 32 case-control studier av 38534 tilfeller og 39446 kontroller også foreslått at SNP var signifikant assosiert med CRC risiko, med en additiv eller blir 1,15. Følgelig PAR som tar hensyn til både omfanget av risiko og risiko allelfrekvenser i den generelle befolkningen var 4,5%. Akkumulert analyse i kronologisk rekkefølge ytterligere bekreftet positive funn, viser at effekten av denne varianten gradvis betydelig med mer presis estimering. I tillegg analyser indikerte følsomhet stabiliteten av resultatet. Så langt vi kjenner til, er dette den første meta-analyse som søker å klargjøre sammenhengen mellom rs3802842 og risiko for CRC og resultatene sterkt understreke hvilken rolle denne polymorfisme i CRC mottakelighet.
rs3802842 ligger 11q23 og det er fire ORF (
LOC120376
,
FLJ45803
,
C11orf53 Hotell og
POU2AF1
) og en SNP (rs12296076) anerkjent som polymorfe bindingssete mål for mirnas i høy koblingsulikevekt rundt rs3802842 innenfor en rekkevidde på 100 kb [7]. Videre rs3802842 er i nærheten av genene som koder for transkripsjonsfaktorer POU [7]. Således kan det ses at området hvor rs3802842 ligger utvilsomt tilfører vanskelighet og kompleksitet for å skjelne rollen til denne polymorfisme i CRC. Lite er kjent om funksjonen til rs3802842, men våre bioinformatikk analyser indikerte at det var sannsynlig å endre transkripsjonsfaktor bindende områder av
C11orf93 Hotell og ytterligere påvirket uttrykket av genet, mens funksjonen til
C11orf93
også fortsatt unnvikende. Dessuten, om enn viktig rolle i regionen 11q23 i patogenesen av CRC er bekreftet [38], Pittman AM et al. utledes at potensiell endring genomisk sekvens forårsaket av rs3802842 kan påvirke uttrykket av gener kartlegging utenfor 11q23.1 gjennom
cis Anmeldelser – eller
trans Anmeldelser – regulatorisk [13]. Alternativt kan de fleste av de varianter som er identifisert ved GWAS kan ikke være
per se
kausal men innebærer sannsynligheten for å være i koblingen mot «ekte» kausale variantene [19], slik at det er mulig at en eller flere polymorfismer er i koblingsulikevekt med «ekte» årsaks loci som er hittil uncharacterized. Men resultatene av fine kartlegge årsaksvarianter som er ansvarlige for GWAS signaler som har vært i stor grad betinget på vanlig sykdom vanlige varianten teorien fortsatt begrenset, en av grunnene til dette kan være at en rekke sjeldne varianter som ikke er identifisert av GWAS konto for mye av den gjenværende arve av sykdommer, som gjenspeiler den viktige rollen av sjeldne varianter i risiko for sykdoms forekomst [39]. Videre forstå den biologiske funksjonen til risiko loci, med fokus på ikke-koding varianter, er den største utfordringen i den post-GWAS æra [40].
Etter den første GWAS med hensyn til rs3802842, multippel replikering studier ble utført i rekkefølge med inkonsekvente resultater. Våre case-control studie funnet en signifikant sammenheng mellom polymorfisme og CRC risiko i alle genetiske modeller, som var i overensstemmelse med den GWAS og noen replikasjonsstudier [7], [13], [34]. Stratifiserte analyser ved tumorstedet eller differensiering viste lignende resultater, men ikke statistisk signifikant i recessiv modell, som kan være på grunn av den prøvestørrelse eller arv mønster. Til tross for positive funn bekreftes i vår meta-analyse, tydelig mellom-studie heterogenitet ikke kan ignoreres; stratifisert analysene ble derfor gjennomført for å grave ut kilden til heterogenitet. Når stratifisert etter etnisitet, ble heterogenitet sterkt redusert i europeisk, men ikke i asiatisk, noe som tyder på at det kan være varierte oppførsel av action og ulike allelfrekvenser av rs3802842 mellom de to populasjonene. Dessuten ble det bemerket at Tenesa A et al. observert signifikant forskjellige alleliske effekter av rs3802842 mellom den japanske og europeere og videre oppdaget at populasjonsdifferansen var stedsspesifikke, det vil si, viste den japanske populasjon varianten bare forbundet med økt risiko for kreft i endetarmen, men ikke forbundet med risiko for tykktarmskreft som ble detektert i den europeiske populasjon [7]. Men om kolon eller endetarmskreft risikoen var knyttet til polymorfisme i vårt case-control studie tyder på at til tross for samme etnisitet kinesisk og japansk begge tilhører, kan de to populasjonene varierer i årsakene til CRC til en viss grad. Når det gjelder studietype, forsvant heterogenitet i GWS studier, men forble i replikering studier, som ble ført fra de ulike genotyping metoder. Etter stratifisering av om fagene påvirket av Lynch syndrom, ble heterogenitet nesten fjernet i undergruppen av fagene berørt av Lynch syndrom, men ikke endre på den andre undergruppen, naturligvis gjenspeiler de ulike egenskapene til forsøkspersoner. Tatt sammen, etnisitet, studere type og om emner som berøres av Lynch syndrom var sannsynlig å være kilder til heterogenitet i denne meta-analysen.
Til tross for klar styrke med denne studien at gjennomført en case-kontrollstudie og en meta-analyse samtidig å underbygge sammenhengen mellom rs3802842 og CRC risiko, bør noen begrensninger bli anerkjent. Først utvalgsstørrelsen av våre case-control studien var relativt liten. For det andre, bare utførte vi bioinformatikk analyser snarere enn funksjonelle eksperimenter, så om denne varianten er årsaks forble usikker. For det tredje er CRC en kompleks sykdom relatert til miljømessige og genetiske faktorer. Men i denne studien, ble bare genetisk faktor tatt i betraktning som begrenset til å utforske genet-miljø interaksjon.
I konklusjonen, vår case-kontrollstudie og følgende meta-analyse gitt overbevisende bevis for den genetiske engasjement av rs3802842 polymorfisme i CRC mottakelighet. Det er imidlertid nødvendig for å gjennomføre fine kartlegging av 11q23 region og funksjonelle eksperimenter for å identifisere årsaks loci.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
flytskjema for studium utvelgelsesprosessen.
doi: 10,1371 /journal.pone.0045461.s001 plakater (TIF)
Figur S2.
Forest plott av kumulativ meta-analyse av rs3802842 i forbindelse med kolorektal kreft ved publisert år under ulike genetiske modeller. (A) C versus A; (B) AC versus AA; (C) CC versus AA; (D) den dominerende modellen; (E) recessive modell; . (F) additiv modell
doi: 10,1371 /journal.pone.0045461.s002 plakater (TIF)
Tabell S1.
Sensitivitetsanalyse av allel modell.
doi: 10,1371 /journal.pone.0045461.s003 plakater (docx)
Tabell S2.
Sensitivitetsanalyse av genotypisk modell av AC versus AA.
doi: 10,1371 /journal.pone.0045461.s004 plakater (docx)
tabell S3.
Sensitivitetsanalyse av genotypisk modell av CC versus AA.
doi: 10,1371 /journal.pone.0045461.s005 plakater (docx)
Tabell S4.
Sensitivitetsanalyse av dominerende modellen.
doi: 10,1371 /journal.pone.0045461.s006 plakater (docx)
Tabell S5.
Sensitivitetsanalyse av recessive modell.
doi: 10,1371 /journal.pone.0045461.s007 plakater (docx)
Tabell S6.
Sensitivitetsanalyse av additiv modell.
doi: 10,1371 /journal.pone.0045461.s008 plakater (docx)
Sjekkliste S1.
PRISMA 2009 Sjekkliste.
doi: 10,1371 /journal.pone.0045461.s009 plakater (DOC)
