Abstract
Samler bevis tyder på at endringer i immunforsvar kan være viktig i etiologien av papillær skjoldbruskkjertelkreft (PTC) . For å identifisere genetiske markører i immunrelaterte pathways, evaluert vi 3985 tag enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i 230 kandidat genområder (heft-bloduttredelse-migrasjon, arakidonsyre stoffskifte /eicosanoid signal, utfyller og koagulasjonskaskaden, cytokin signale, medfødt patogen gjenkjenning og antimikrobielle midler, leukocytter signal, TNF /NF-kB sti eller andre) i en case-control studie av 344 PTC tilfeller og 452 kontroller. Vi brukte logistiske regresjonsmodeller å beregne odds ratio (OR) og beregne en frihetsgrad
P
verdier av lineær trend (
P
SNP-trend
) for sammenhengen mellom genotype ( felles homozygot, heterozygot, variant homozygot) og risiko for PTC. For å korrigere for multiple sammenligninger, søkte vi den falske funnraten metode (FDR). Gene region-og sti-nivå foreninger (
P
Region Hotell og
P
Pathway
) ble vurdert ved å kombinere individuelle
P
SNP-trend
verdier ved hjelp av adaptiv rang avkortet produkt metode. To SNPs (rs6115, rs6112) i
SERPINA5
genet var signifikant assosiert med risiko for PTC (
P
SNP-FDR /P
SNP-trend =
0.02 /6 × 10
-6 og
P
SNP-FDR /P
SNP-trend =
0,04 /2 × 10
-5, henholdsvis). Disse foreningene var uavhengig av tidligere autoimmun tyreoiditt (OR = 6,4; 95% konfidensintervall: 3,0 til 13,4). På genet regionsnivå,
SERPINA5
ble suggestively forbundet med risiko for PTC (
P
Region-FDR /P
Region =
0,07 /0,0003). Totalt sett, komplement og koagulasjonskaskaden veien var den viktigste veien (
P
Pathway
= 0,02) forbundet med PTC risiko i stor grad skyldes den sterke effekten av
SERPINA5
. Våre resultater krever replikering, men foreslår at
SERPINA5
genet som koder for protein C hemmer involvert i mange biologiske prosesser, inkludert betennelser, kan være en ny mottakelighet locus for PTC
Citation. Brenner AV, Neta G, Sturgis EM, Pfeiffer RM, Hutchinson A, Yeager M, et al. (2013) Felles enkeltnukleotidpolymorfi i gener relatert til immunforsvaret og risikoen for papillær skjoldbruskkjertelen. PLoS ONE 8 (3): e57243. doi: 10,1371 /journal.pone.0057243
Redaktør: Xiao-Ping Miao, Huazhong University of Science and Technology, Kina
mottatt: 7 august 2012; Godkjent: 18 januar 2013; Publisert: 08.03.2013
Dette er en åpen-tilgang artikkelen, fri for all opphavsrett, og kan bli fritt reproduseres, distribueres, overføres, endres, bygd på, eller brukes av alle for ethvert lovlig formål. Arbeidet er gjort tilgjengelig under Creative Commons CC0 public domain engasjement
Finansiering:. Dette prosjektet ble støttet delvis av egenutført Research Program av divisjon for Cancer Epidemiology og genetikk, National Cancer Institute, National Institutes of Health , av føderale midler fra National Cancer Institute, National Institutes of Health, i henhold til kontrakt nummer HHSN261200800001E, og av en bevilgning fra American Thyroid Association (PI: EM Sturgis). Innholdet i denne publikasjonen gjenspeiler ikke nødvendigvis synspunktene eller retningslinjer ved Institutt for helse-og omsorgs, heller ikke nevner av varemerker, kommersielle produkter, eller organisasjoner innebærer godkjennelse av den amerikanske regjeringen. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har følgende interesser: medforfattere AH og MINE er ansatt av Kjerne genotyping Facility, er SAIC-Fredrik Inc. Co-forfatter WW ansatt Information Management Systems (IMS), Silver Spring. Det finnes ingen patenter, produkter under utvikling eller markedsført produkter å erklære. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Thyroid karsinom er den vanligste endokrine malignitet og forekomsten har økt over hele verden i løpet av det siste 40 [1] – [3]. Selv om forbedret diagnostikk og rapportering har trolig bidratt til denne utviklingen, flere grunner fortsatt uklare [3]. Skjoldbruskkjertelkreft er gjennomgående mer vanlig hos kvinner, med en hunn-til-mann-forhold i forekomst på rundt 3-1 [4]. En av de mest etablerte etiologiske faktorer for thyroideakarsinom og sin vanligste histologiske typen, papillær skjoldbruskkjertelkreft (PTC), er eksponering for ioniserende stråling i løpet av barndommen [5], [6]. Slektshistorie studier tyder på at skjoldbruskkjertelkreft kan ha en større familiær komponent enn andre kreftformer med relativ risiko (RR) anslag på 3-4 eller høyere for en familiehistorie i førstegradsslektninger [7], [8]. Nye genom-wide assosiasjonsstudier (GWAS) [9], [10] og en kandidat genet studie [11] har klart innblandet genet
FOXE1
, tidligere kjent som
TTF2 plakater (skjoldbrusk transkripsjon faktor 2), som en mottakelighet locus for PTC både hos personer eksponert [11] og ueksponerte for ioniserende stråling [9], [11]; Men de fleste genetiske faktorer som bestemmer risiko gjenstår å bli oppdaget.
Bortsett fra barndommen eksponering for stråling og genetisk predisposisjon, samler epidemiologisk, histologiske og molekylære bevis tyder på at endringer i immunforsvar kan være relatert til risiko for PTC [ ,,,0],12], [13]. Kronisk inflammasjon i økende grad har vært forbundet med mange krefttyper, inkludert PTC [12] – [14]. Selv om den nøyaktige mekanisme for disse assosiasjonene er uklar, er det blitt antatt at vedvarende betennelse fører til økt cellulær omsetning og gir seleksjonstrykk som resulterer i fremveksten av celler som har høy risiko for malign transformasjon [14]. En autoimmun sykdom, hvor upassende aktivering av immunsystemet resulterer i vevsødeleggelse og inflammasjon, har også blitt assosiert med øket risiko for PTC [15]. De mest konsistente foreninger for PTC er rapportert med en historie med kronisk autoimmun tyreoiditt eller Hashimoto tyreoiditt (HT) [16], [17], både mer vanlig hos kvinner [4], [18]. På et histologisk nivå, HT og PTC dele lymfoid infiltrasjon, uttrykk for galectin 3, CITED1, cytokeratin 19, og fibronektin en der foreningen kan være mediert [12], [16]. På molekylært nivå, aktivering av proinflammatoriske MAPK-signalveien gjennom
RET /PTC
omorganisering kan bidra til utvikling av HT-forbundet PTC [12], [17]. Nylig vanlige kimlinje-polymorfismer i immun-relaterte gener er forbundet med risiko for mange autoimmune sykdommer, inkludert HT [19], [20], men slike data i forhold til PTC er tynt.
Gitt vekst forholdet mellom immun dysfunksjon og PTC, vi søkt å identifisere genetiske resistensmarkører for PTC i en case-control studie av 344 PTC tilfeller og 452 kontroller ved å evaluere 3985 tag enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i 230 kandidat genområder som er involvert i ulike immun pathways (heft-ekstravasasjon -migration, arakidonsyre stoffskifte /eicosanoid signalering, utfylle og koagulasjonskaskaden, cytokin signalering, medfødt deteksjon av patogen og antimikrobielle stoffer, leukocytter signalering, TNF /NF-kB signalering og andre). Dette arbeidet utvider tidligere kandidat genbasert studier av PTC ved å øke antall og dekning av lovende gener involvert i utviklingen av betennelse, autoimmunitet, og kreftutvikling.
Materialer og Metoder
Studiepopulasjon
Cases inkludert skjoldbrusk kreft (n = 202) diagnostisert i USA radiologiske teknologer (USRT) kohort som beskrevet tidligere [21] og kreft (n = 142) diagnostisert og behandlet ved University of Texas MD Anderson Cancer Center (UTMDACC ) [22]. Alle saker ble histologisk bekreftet. Controls (n = 452) ble valgt fra USRT studie [23] og frekvens tilpasset de USRT tilfeller etter kjønn og fødselsår (+/- 2 år). Disse kontrollene ble også brukt for den kombinerte pasientserier (USRT og UTMDACC). Begge studiene ble gjennomgått og godkjent av spesialstudier Institutional Review Board of National Cancer Institute og Institution Review Board ved University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, henholdsvis. Alle fag som tilbys skriftlig informert samtykke.
For å minimere risikoen for befolkningen stratifisering og fenotypiske heterogenitet av skjoldbruskkjertelen krefttilfeller, ekskluderte vi personer med ikke-europeisk herkomst (n = 97) og tilfeller med follikulær skjoldbrusk kreft (n = 17) forlater 344 papillær skjoldbruskkreft (n = 202 USRT og n = 142 UTMDACC) og 452 kontroller av europeisk herkomst med validerte genotyping resultater. Allelfrekvenser for papillær skjoldbruskkrefttilfeller europeisk herkomst var stort sett lik mellom USRT og UTMDACC studiesteder og mellom menn og kvinner, slik at disse gruppene ble kombinert for genetiske analyser.
Variable Collection og Data Harmonisering
data~~POS=TRUNC om demografi, helse historie, familiehistorie med kreft og andre risikofaktorer ble samlet av selvstyrte tilsendt spørreskjemaer eller telefonintervju i USRT studie eller en selvadministrert spørreskjema på tidspunktet for blodprøvetaking i UTMDACC studien . Race, histologisk type skjoldbruskkjertelen, og historien om autoimmun tyreoiditt ble definert på samme måte i begge studiene. Andre variabler ble harmonisert på tvers av de to studiene (sigarett røyking, alkoholforbruk, før eksponering for terapeutisk stråling, og slektshistorie for noen kreft eller spesielt av skjoldbruskkjertelen). Fordi kontroller ble matchet til tilfeller på fødselsår (+/- 2 år), og for å aktivere tids hensiktsmessig fordeling av eksponeringer (for eksempel sigarettrøyking), tildelt vi en referent alder til kontroller for å tilsvare den tiden av en sak diagnose . Spesielt en kontroll for en bestemt sak ble tilfeldig valgt fra sak definerte lag av kjønn og fødselsår. Hvis ingen kontroll kan bli funnet da passer på kjønn og fødselsår var avslappet (i den rekkefølgen). Algoritmen ble gjentatt inntil referent alder ble tildelt til hver kontroll. Tidsavhengige eksponeringer i kontroller ble sto for opp til referent alder og ignorert etterpå.
Laboratoriemetoder
DNA-ekstraksjon.
I USRT studien, venepunksjon hele blodprøver var leveres med en temperatur stabiliserende pakke over natten til behandling laboratoriet i Frederick, MD. Ved UTMDACC, ble venepunksjon og fullblodprøver samlet inn og behandlet i klinikken. Begge studiene hentet DNA fra perifert blod leukocytter ved hjelp av Qiagen Mini Kits (Qiagen Inc., Valencia, CA) i henhold til produsentens instruksjoner.
Genotyping.
Genotyping av 27,904 SNPs, inkludert tag SNPs i 1,316 kandidat gener og deres omkringliggende regioner (innen 20 kb 5 «etter start av transkripsjon på den første exon og 10 kb 3» av den siste exon) og intergeniske SNP’er inkludert på plattformen på grunn av assosiasjoner med flere kreftformer, ble utført ved NCI Kjerne Genotyping Facility (Advanced Technology Center, Gaithersburg, MD, https://cgf.nci.nih.gov/) ved hjelp av spesialdesignede IVelg infinium analysen (Illumina, www.illumna.com). Tag SNPs ble valgt for målet genområder fra de vanlige SNPs (mindre allel frekvens, MAF 5%) genotypede av HapMap Prosjekt (Data Slipp 20 /Phase II, NCBI Bygg 36.1, montering dbSNPb126) i den kaukasiske befolkningen (CEU) ved hjelp av TagZilla programvare (https://tagzilla.nci.nih.gov/) basert på den parvise binning fremgangsmåten ifølge Carlson et al. [24] med en binning terskel for r
2 .. 0.8
Kvalitetskontroll
Av 27,904 SNPs inkludert i genotyping plattformen, 722 mislyktes genotyping (ingen forsterkning eller clustering) og 208 hadde monoallelic samtaler og ble ekskludert fra analysen. SNPs med 95% samstemmighet (n = 656) eller 90% ferdig (n = 740) blant tilfeldig satt inn kvalitetskontroll gjentak, og 740 SNPs som feilet Hardy-Weinberg likevekt test i kontroller (
P
verdi 0,00001) ble også ekskludert. Av de 947 deltagerne med DNA-prøver (n = 232 USRT tilfeller, n = 223 UTMDACC tilfeller, n = 492 USRT kontroller), ekskludert vi fag hvis sine prøver mislyktes genotyping (n = 18), ble ikke analysert (n = 4) eller hadde mindre enn 90% gjennomføringsgrad (n = 15).
Final sett med Tag SNPs, under trasé, og Analytic Befolkning
Etter kvalitetskontroll relatert utelukkelser, vi også ekskludert i analysen 1,607 intergeniske SNPs som hadde vært tidligere innblandet i etiologien av ikke-skjoldbrusk kreft, og 5,706 tag SNPs med MAF 10% eller lavest mulig signifikansnivået beregnes fra de marginale summer 1
-30 [25 ]. Etter at alle unntakene var det 17,525 tag SNPs i 1,129 genområder som er tilgjengelige for analyse. Av disse 3.985 SNPs var i 230 genområder som er involvert i immunrelaterte veier som er gjenstand for den aktuelle analysen. Kandidaten genområder ble videre inndelt i åtte
a priori
definerte veier (heft-ekstravasasjon-migrasjon, arakidonsyre stoffskifte /eicosanoid signalering, utfylle og koagulasjonskaskaden, cytokin signalering, medfødt deteksjon av patogen og antimikrobielle stoffer, leukocytter signalering, TNF /NF-kB signalering, og andre) i stor grad basert på klassifiseringer fra Loza et. [26]. Når du tilordner genområder med et bredt spekter av kjente funksjoner, vi lov til fordeling til flere veier. En fullstendig liste over de 230 genområder og deres fordeling til de respektive banene er tilgjengelig i tabell S1.
Statistical Analysis
Vi organisert analytisk tilnærming ved først å undersøke forholdet mellom individuelle SNPs med PTC risiko, etterfulgt av å undersøke relasjoner på genet region nivå, pathway nivå, og samlet også oppdage små SNP effekter som bare kunne oppdages i aggregatet.
SNP-baserte foreninger.
Logistic regresjonsmodeller ble brukt til å beregne odds ratio (ORS) og å beregne 95% konfidensintervall (cIS) av foreningen av PTC risiko med hver SNP genotype, kodet som 0, 1, 2, med 0 til 2 betegner antall mindre alleler . Vi beregnet den lineære
P
SNP-trend
for SNP genotype i råolje modeller og modeller justert for kjønn, oppnådd alder i fire kategorier ( 35, 35-44, 45-54, 55 + år ), og fødselsår ( 1940, 1940-1949, 1950+) som et ordens variabel. ORS fra modeller med og uten justeringer var svært like, så vi presentere resultatene fra de justerte modeller. For de beste SNPs (
P
SNP-trend
0,001), vi gjentok analyser av hovedeffektene samtidig (1) justert for tidligere autoimmun tyreoiditt, (2) å begrense til personer uten autoimmun tyreoiditt og (3) å begrense til kvinner. For de beste SNPs gjennomførte vi også samspill analyser med oppnådd alder og historie av autoimmun tyreoiditt. Disse analysene var basert på en grad av frihet likelihood ratio tester som sammenligner anfall av to modeller: (1) inkludert viktigste effekten av genotype (0, 1, 2) og kontinuerlig alder eller tidligere autoimmun tyreoiditt (0, 1) og ( 2) inkludert også multiplikativ interaksjonsledd mellom genotype og alder eller autoimmun tyreoiditt. For å korrigere for multiple sammenligninger, vi brukte den falske funnraten (FDR) kontroll metode [27].
Gene region og sti baserte analyser.
Vi har kombinert SNP bestemt
P
verdier av lineær trend innenfor det samme genet region (
P
omegn) ved hjelp av en adaptiv rang avkortet produkt (ARTP) metoden [28]. Denne metoden står for koblingsulikevekt (LD) struktur innenfor genet regionen og står for antall SNPs inkludert i
P
verdi beregning. For den delen av gener med
P
omegn 0,01, evaluert vi parvise indekser av LD (D «og r
2) i kontrollene ved hjelp av Haploview pakken [29]. Gene region-nivå
P
verdiene ble videre sammen til
P
verdier for baner (
P
Pathway
) og en samlet P-verdi for hele gruppen av immungener (
P
Generelt
) ved hjelp av ARTP metoden. Pathway-baserte analyser ble gjentatt med og uten genet regioner med flere bevilgninger.
Statistiske analyser ble utført i SAS versjon 9.1 (SAS Institute, Cary, NC) og i
R
, med mindre annet er angitt .
Resultater
Det som kjennetegner 344 PTC saker og 452 kontroller er oppsummert i tabell 1. Det var en lavere andel kvinner blant tilfeller sammenlignet med kontroller (79,7% vs. 93,6%) på grunn det faktum at studien kontroller opprinnelig ble valgt fra USRT kohorten å matche USRT tilfeller (90,6% kvinner), men senere ble brukt til UTMDACC tilfeller inneholder en lavere andel kvinner (64,1%). Fordelingen av referent alder i saker og kontroller var sammenlignbare. Etter kontroll for kjønn og alder, tilfeller hadde mindre sannsynlighet for å røyke (
P
0,001) eller å ha flere familiemedlemmer som har hatt kreft (
P =
0,009). Tilfellene var også mindre sannsynlig enn kontroller for å drikke alkohol, selv om denne forskjellen var ikke statistisk signifikant (
P
= 0,073), men mer sannsynlig å ha minst ett familiemedlem med en historie med skjoldbruskkjertelen (
P =
0,006), en høyere kroppsmasseindeks (
P
0,001), og en personlig historie med autoimmun tyreoiditt (
P
0,001). Den justerte OR assosiert med tidligere autoimmun tyreoiditt ble 6,4 (95% KI: 3,0 til 13,4).
SNP-baserte foreninger
Mens den observerte fordelingen av
P
verdier av lineær trend for alle 3.985 SNPs var ikke signifikant forskjellig fra den forventede uniform (null) fordeling, var det noen forslag for avgang fra null i området laveste
P
verdier (figur 1) . Syv SNPs i fire genområder var assosiert med risiko for PTC på
P
SNP-trend
0,001 (tabell 2, en komplett liste over alle
P
SNP-
trendverdier er tilgjengelig i tabell S2). Av disse fire SNPs (rs6115, rs6112, rs6108, rs10139508) var i
SERPINA5
genet og de resterende SNPs var i
MASP1 plakater (rs850316),
HEMGN
(rs10984462), og
TICAM1 plakater (rs2292151) gener, henholdsvis. To SNPs (rs6115, rs6112) forble signifikant etter FDR korreksjon (
P
SNP-FDR =
0,02 og
P
SNP-FDR =
0,04, henholdsvis); begge var i
SERPINA5
. LD struktur for
SERPINA5
genet er presentert i figur 2. Det er bevis for at de to viktigste SNPs (rs6115 og rs6112) er i LD med hverandre (D «= 0,95 og r
2 = 0,47). De assosiasjoner med de beste SNPs ble ikke menings endret når analysene ble justert for tidligere autoimmun tyreoiditt eller begrenset til personer uten tidligere autoimmun tyreoiditt eller gjennomført bare blant kvinner (data ikke vist). Dessuten var det ingen bevis for at disse assosiasjonene betydelig varieres ved oppnådd alder eller tidligere autoimmun tyreoiditt (data ikke vist).
I figuren representerer LD basert på genotyping data fra studien styrer med europeisk opphav . LD måles ved D «parametre (øverste panel) og r
2 korrelasjonskoeffisient (nederst panel). D «og r
2 verdier av en tolkes som komplett LD.
Bilder
Gene Region-baserte foreninger
I stor grad i samsvar med individuell SNP analyser, fire genområder (
SERPINA5
,
HEMGN, TICAM1, etter og
FCGR2A
) var assosiert med PTC risiko på
P
omegn 0,01 (tabell 3). Etter flere sammenligninger justering, bare
SERPINA5
forble suggestively forbundet med PTC risiko på
P
Region-FDR =
0,069. Alle genet regionbaserte resultater finnes i tabell S3.
Pathway baserte foreninger
To immunitet trasé, utfylle og koagulasjonskaskaden inkludert
SERPINA5
gen og TNF /NF-kB signalveien inkludert
HEMGN
genet, var signifikant assosiert med risiko for PTC (
P
pathway =
0,02 inkludert og
P
pathway =
0,02 ekskl overlapping, og
P
Pathway =
0,05 inkludert og
P
Pathway =
0,04 ekskl overlapping, henholdsvis) (tabell 4). Immuniteten sti som helhet var ikke statistisk signifikant assosiert med PTC risiko.
Diskusjoner
Vi har evaluert sammenslutninger av 3.985 tag SNPs i 230 kandidat gener fra flere immun trasé i forhold til risikoen for PTC. Genet samling generelle var ikke signifikant assosiert med risiko for PTC. I pathway baserte analyser, ble komplement og koagulasjonskaskaden og TNF /NF-kB signalveien signifikant assosiert med risiko for PTC. Disse funnene ble i stor grad tilskrives effekten av
SERPINA5 Hotell og henholdsvis
HEMGN
gener,. På SNP nivå, ble de sterkeste assosiasjoner funnet for to SNPs i
SERPINA5
genet (rs6115 og rs6112), som begge vedvarte etter FDR korreksjon og var uavhengig av historien autoimmun tyreoiditt. Mens våre funn krever replikering, de anbefaler sterkt at
SERPINA5
genet regionen kan være en roman mottakelighet locus for PTC.
De viktigste funnene i vår studie er internt konsistent i at på SNP, gen region, og veien nivå de er tillagt til
SERPINA5
genet. Dette genet er lokalisert på det humane kromosom 14 i posisjon 14q32.1 og koder den protein C-inhibitoren (PCI), et medlem av plasma serinproteaseinhibitor familie [30]. Selv om det opprinnelig ble oppdaget som en inhibitor av aktivert protein C, er i dag PCI kjent for å spille en rolle i mange biologiske prosesser utover hemostase og trombose, inkludert inflammasjon, medfødt immunitet, karsinogenese, og befruktning [30] – [33]. Nyere proteomikk analyse av humane multiple sklerose lesjoner hos følsomme massespektrometri innblandet PCI i utviklingen av kronisk aktiv plakk og foreslått en uventet skjæringspunkt mellom koagulasjon og inflammasjon [34]. Uttrykket av
SERPINA5
ble funnet å være betydelig redusert i avansert stadium serøs eggstokkene borderline tumorer og serøs karsinom sammenlignet med tidlig stadium kolleger, og en slik reduksjon er knyttet til mer aggressive trekk ved eggstokkreft border tumorer [35]. Vi klarte ikke å finne noen rapporter om endringer i
SERPINA5
uttrykk i skjoldbruskkjertelkreft, selv om flere studier har rapportert over-uttrykk i
SERPINA1 plakater (som tilhører samme genet klynge på menneskelig kromosom 14q32.1 ) i sporadiske og strålingsrelaterte skjoldbrusk kreft [36], [37]. Forholdet mellom over-uttrykk i
SERPINA1
til
SERPINA5
SNPs er uklart og må tolkes med forsiktighet. Så vidt vi vet, har det ikke vært noen rapporter om germline polymorfismer i
SERPINA5
i forhold til risikoen for skjoldbruskkjertelkreft eller annen kreft, men det har vært flere rapporter om assosiasjoner med frekvensen av befruktning svikt [38] eller risikoen for Wegeners granulomatose [39], en autoimmun vaskulitt syndrom. Det er interessant at en av de to koblede SNP’er i
SERPINA5
gen (rs6115), som motstått korreksjon for multiple sammenligninger, resulterer i en serin til asparagin aminosyreforandring i posisjon 64. Imidlertid, om den observerte positive krets mellom rs6115 polymorfisme og risiko for PTC er på grunn av endringer i PCI egenskaper relatert til aminosyre substitusjon eller potensiell LD med en annen uidentifisert variant er fortsatt ukjent og krever videre evaluering.
Den nest sterkeste foreningen funnet i vår studie berørte SNPs i
HEMGN
gen, selv om disse ikke tåler korreksjon for multiple sammenligninger på individnivå SNP og gennivå. Interessant,
HEMGN
genet ligger på kromosom 9q22.33 innenfor en LD regionen, inkludert
FOXE1
genet er nødvendig for vedlikehold av differensiert tilstanden i skjoldbruskkjertelen [40]. Flere nyere GWAS og en parallell kandidat genet studie rapporterte konsistente assosiasjoner mellom varianter i
FOXE1
region (rs965513, rs1867277, rs7850258) og risiko for papillær skjoldbrusk kreft og /eller primær hypotyreose [9] – [11], [41], [42]. Dessverre
FOXE1
genet ble ikke inkludert i vår genotyping plattform, men på grunn av omfattende kobling i området, signal forbundet med
er HEMGN
usannsynlig å være uavhengig, og er i samsvar med tidligere rapportert foreninger for varianter i
FOXE1
.
i tolke resultatene fra vår studie, flere styrker og begrensninger må vurderes. Fordi overlevelse for PTC er eksepsjonelt høye, noen foreninger som kan være grunn til å overleve skjevhet er usannsynlig. Vår studie hadde høye yrkesfrekvensene, minimere potensialet for utvalgsskjevhet. For å minimere bekymringer om befolkningen lagdeling, ble alle analysene begrenset til individer av europeisk herkomst. Videre saker fra de to studiene var lik med hensyn til alder ved diagnose, røykestatus, tumorstørrelse og hyppighet av mange alleler. Andre styrker av vår studie omfatter en grundig utvalg av gener relatert til en rekke immunitet veier. Andelen kvinner i UTMDACC tilfeller var lavere enn i de USRT tilfeller og respektive kontroller; for å sikre at de observerte foreninger ikke blir til skamme, ble analysene justert for kjønn. Resultater basert på justert analyse samt på analyse begrenset til kvinner ikke var menings annerledes. Tilsvarende observerte foreninger syntes å være uavhengig av historien autoimmun tyreoiditt. I forhold til GWAS, dekning av utvalgte genområder var høyere, selv om vi kunne ha gått glipp av viktige foreninger med SNPs i genområder som ikke er inkludert i genotyping plattform som i
FOXE1
. Mens blant de større studier på feltet med hensyn til antall av skjoldbrusk krefttilfeller og kontroller, vår studie hadde begrenset makt ( 80%) for å påvise beskjeden til svak foreninger (OR 1,7), spesielt for mindre felles genetisk varianter (MAF ≤10%). En annen begrensning er bruken av tag SNP som selv er lite sannsynlig å være sykdomsrelaterte SNP’er, men antas å være i LD med den kausale varianten. For å møte disse begrensningene, ekskluderte vi SNPs med MAF 10% og stolt på robust genet /sti ARTP metoder som kombinerer SNP-spesifikke
P
verdier av lineær trend å bekrefte assosiasjoner med risiko for PTC. Selv om vi målrettet gener med sterk før bevis og justert for multiple sammenligninger ved hjelp av FDR metoden, kan vi ikke utelukke muligheten for falske positiver.
I sammendraget, identifiserte vi en lovende mottakelighet locus for PTC i
SERPINA5
genet som tilhører komplement og koagulasjonskaskaden sti og bekreftet tidligere rapportert foreninger med polymorfismer i
FOXE1 – HEMGN
regionen. Påfølgende replikering og fine kartleggingsstudier med tilstrekkelig kraft er avgjørende for å etablere årsaks varianter i
SERPINA5
regionen.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
Gene regioner og deres fordeling til de respektive banene: U. S. radiologiske teknologer Studier og University of Texas M. D. Anderson Cancer Center Study av papillær skjoldbruskkjertelkreft.
doi: 10,1371 /journal.pone.0057243.s001 plakater (XLS)
Tabell S2.
P
verdier av lineær trend for 3.985 SNPs i immunrelaterte gener: U. S. radiologiske teknologer Studier og University of Texas M. D. Anderson Cancer Center Study av papillær skjoldbruskkjertelkreft.
doi: 10,1371 /journal.pone.0057243.s002 plakater (XLS)
tabell S3.
Gene region baserte
P
verdier for en forening med skjoldbrusk kreft: U. S. radiologiske teknologer Studier og University of Texas M. D. Anderson Cancer Center Study av papillær skjoldbruskkjertelkreft.
doi: 10,1371 /journal.pone.0057243.s003 plakater (XLS)
Takk
Vi er takknemlige for de radiologiske teknologer som deltok i U. S. radiologiske teknologer Study; Jerry Reid av den amerikanske Registeret radiologiske teknologer for fortsatt støtte til denne studien; Diane Kampa og Allison Iwan ved University of Minnesota for datainnsamling og studere koordinering; Liliana Mugartegui for rekruttering av pasienter, datainnsamling, og studere koordinering ved University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Laura Bowen av informasjon styringssystemer for biomedisinsk databehandling statistisk støtte. Det er med stor sorg at vi rapporterer død vår kollega Dr. Elaine Ron i løpet av prosjektet. Hennes gløgg innsikt og kollegial støtte er verdsatt.
