Abstract
Bakgrunn
Regorafenib induserer forskjellige radiologiske endringer som representerer sin anti-angiogen effekt. Men det er uklart klinisk implikasjon av endringene.
Metoder
Tumor demping målt ved Hounsfield-enheter (HU) i kontrastforsterket computertomografi (CT) og hulrom endringer av lungemetastaser ble analysert i forbindelse med behandling utfallet av metastatisk kolorektalcancer (N = 80) som ble behandlet med regorafenib i en prospektiv studie.
Resultater
141 lesjoner i 72 pasienter ble analysert med HU. Etter 2 runder med regorafenib, 87,5% av pasientene viste nedgang på HU (Median endring -23,9%, rekkevidde -61,5% -20,7%). Angrepne demping endringen ble beskjedent assosiert med metabolske endringer av 18-fluor-deoxyglucose positronemisjonstomografi-CT (Pearsons r = 0,37,
p
= 0,002). Blant 53 pasienter med lungemetastaser, 17 (32,1%) utviklet hulrom endringer. Det var ingen forskjeller i sykdomskontrollrate, progresjonsfri overlevelse eller total overlevelse i henhold til de radiologiske forandringer. På tidspunktet for progressiv sykdom (PD) i henhold til RECIST 1,1, HU var lavere enn referanse i 86,0% (43/50) og hulrom endring av lungemetastase vedvarte uten etterfylling på 84,6% (11/13).
Konklusjon
Regorafenib viste fremtredende antiangiogen effekt i tykk- og endetarmskreft, men endringene var ikke forbundet med behandlingsresultat. Men antiangiogene effekter vedvarte på tidspunktet for PD, som antyder at vi kanskje må utvikle nye behandlingsstrategier
Citation. Lim Y, Han SW, Yoon JH, Lee JM, Lee JM, Paeng JC, et al. (2015) Klinisk implikasjon av antiangiogene Effekt av Regorafenib i metastatisk kolorektalcancer. PLoS ONE 10 (12): e0145004. doi: 10,1371 /journal.pone.0145004
Redaktør: Daniele Santini, Universitetet Campus Bio-Medico, ITALIA
mottatt: 22 juli 2015; Godkjent: 24 november 2015; Publisert: 15.12.2015
Copyright: © 2015 Lim et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er innenfor papir- og /eller støtte informasjon filer
Finansiering: Denne forskningen ble støttet av en bevilgning av Korea Health Technology R D Prosjekt gjennom Korea Health Industry Development Institute (KHIDI, http: //www. .khidi.or.kr), finansiert av Helsedepartementet Velferd, Republikken Korea (tilskudd nummer: HI14C1277), til TYK. Regorafenib ble levert av Bayer Pharma AG (https://pharma.bayer.com). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. TYK har mottatt forskningsfond fra Bayer-Korea. De andre forfatterne erklærer ingen interessekonflikt. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Regorafenib er en muntlig multikinasehemmer inhibitor, som har antiangiogene og anti-tumor aktivitet ved å hemme av et antall av angiogene og onkogene kinaser [1]. Det har vist klinisk aktivitet som monoterapi i tykktarmskreft og mage stromal tumor (GIST) i fase 3-studier [2-4]. Regorafenib bedret progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) hos tidligere behandlede metastaserende kolorektalkreft [2, 4].
progresjonsfri overlevelse data fra fase 3 studie av regorafenib i tykktarmskreft foreslå at fordelen av regorafenib kan være begrenset til en undergruppe av pasienter [2]. Imidlertid har prediktiv biomarkør for regorafenib ikke blitt identifisert så langt [5, 6]. Vi gjennomfører en prospektiv eksplorerende studie med sikte på å oppdage prediktive biomarkører kandidater av regorafenib i tykk- og endetarmskreft ved hjelp av svulstvev og serieblodprøver.
I løpet av regorafenib behandling hos pasienter innmeldt i studien, observerte vi tydelig radiologiske endringer etter behandling med regorafenib. Tumor demping i kontrastforsterket computertomografi (CT) skanner redusert i de fleste pasientene og hulrom endring av lungemetastaser ble ofte observert. Tatt i betraktning den potente antiangiogene aktivitet av regorafenib i prekliniske xenograft modeller [1, 7-9], kan nedgangen i kontrastoppladning være en god farmakodynamisk surrogat. Men kliniske implikasjoner av disse anti-angiogene radiologiske endringer, spesielt sin tilknytning til behandlingsresultat i regorafenib-behandlede pasienter, har ikke blitt grundig undersøkt ennå.
I denne studien har vi analysert endring av svulsten demping målt ved Hounsfield-enheter (HU) etter behandling og forekomst av hulrom endring i pre-eksisterende lungemetastaser i kolorektal kreft pasienter behandlet med regorafenib i prospektive utforskende biomarkør studien.
Materialer og metoder
pasienter og behandling
Alle pasienter inkludert i denne analysen var en del av en hovedstudie med tittelen Identifikasjon av Predictive Biomarker av Regorafenib i Ildfast Colorectal Cancer: en prospektiv Eksplorativ Study (NCT01996969). De viktigste inklusjonskriteriene i hovedstudien er, alder ≥20 år; patologisk påvist metastatisk adenokarsinom i tykktarmen eller endetarmen, svikt i standardbehandling, og de må inneholde fluoropyrimidin, oksaliplatin og irinotekan, men ikke nødvendigvis bevacizumab eller cetuximab; målbare eller ikke-målbar sykdom ifølge Response evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) kriterier, versjon 1.1 [10]; tilstrekkelig vev for gensekvensering; og ECOG funksjonsstatus 0 eller 1. Pasientene fikk 160 mg regorafenib oralt én gang daglig på dag 1 til 21 av en planlagt 28-dagers syklus. Regorafenib ble levert av Bayer Pharma AG (Berlin, Tyskland). Behandlingen fortsatte inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Responsevaluering ved hjelp av kontrastforsterket CT ble gjentatt hver 2 sykluser og tumorrespons ble bestemt i henhold til RECIST 1.1. Protokollen ble senere endret til å analysere radiologiske forandringer og å inkludere fusjon 18-fluor-deoxyglucose (FDG) positronemisjonstomografi (PET) -CT skanner ved utgangspunktet og ved første responsevaluering etter 2 sykluser. Pasienter med målbare lesjoner som hadde minst én responsevaluering ble inkludert i den nåværende bildeanalyse.
Alle pasienter gitt skriftlig informert samtykke før noen studiespesifikke prosedyrer. Studien protokollen ble godkjent av Institutional Review Board (IRB) fra Seoul National University Hospital [IRB-nummer: 1307-144-507] og ble gjennomført i samsvar med Helsinkideklarasjonen
Imaging Analyse
.
Alle pasientene gjennomgikk multifasisk abdominal CT bestående av precontrast, arteriell, og portalvene fase bilder på multi-rad detektor CT-skannere (Sensation 16, Siemens Healthcare, Forchheim, Tyskland) etter åtte timers faste i henhold til standard protokoll for vår institusjon. CT-skanninger ble utført ved anvendelse av en standard kilovoltage (120 kVp) og et automatisk rør-strøm modulasjonsteknikk som modulerer røret strøm basert på pasientens geometri og anatomi. Etter skanning av precontrast bildet, kontrastmiddel (1,5 mg /kg, Ultravist 370, Bayer Schering Pharma, Berlin, Tyskland) ble administrert intravenøst med en hastighet på 2,0 til 4,0 ml /sek ved hjelp av en strøm injektor etterfulgt av en 30-40 ml saltvann flush. Arteriell fase ble oppnådd ved hjelp av bolus sporingsmetoden og portvene fase ble det oppnådd omtrent 180 sekunder etter starten av media administrering kontrast. I tillegg til å målrette lesjon markering, størrelsesmåling, og responsevaluering i henhold til RECIST 1,1, [10] vi målte CT dempningskoeffisienter av alle mållesjoner og ikke-target-lesjoner som inngår i korrelasjonsanalyse med mSUV, i Hounsfield-enheter (HU ). HU målingen ble utført ved å trekke frihånds region av interesse så stor som mulig på i portvenen fase. Bety HU av alle mållesjoner med unntak av lungemetastase fra hver pasient ble beregnet. HU ble målt fra samme mållesjoner i oppfølgingen CT. Angrepne demping endringer mellom baseline og oppfølgings CT etter 2 sykluser ble beregnet som følger: demping endring (%) = (HU
oppfølging CT-HU
baseline CT) /HU
baseline CT x 100. i analysen av svulst demping endring per pasient, mener HU av mållesjoner i baseline og oppfølging CT ble brukt. Lungelesjoner ble ekskludert fra analysen HU fordi lufttettheten i lungemetastase gir en stor negativ HU-verdi som ikke er relatert til tumorforsterkning.
Hos pasienter med lungemetastaser, hulrom endring som forekommer i hvilket som helst av de lungelesjoner var betraktet som positiv. Hulrom endring inkludert nytt utseende synlig luft hulrom i solid lungemetastatisk lesjon og økning i hulrom størrelse med nedgang i fast del av pre-eksisterende hulromlungemetastaser etter behandling. Påfylling av kavitasjon ble definert ved en hvilken som helst økning i faste andel ledsaget av en reduksjon i luft inneholdende hulrom. Alle CT-bildene ble uavhengig vurdert av to erfarne radiologer blindet for kliniske data.
FDG PET-CT-bilder ble ervervet i henhold til vår standard bildeprotokollen, ved hjelp av dedikerte PET-CT-skannere (Biograph 64 eller MCT, Siemens Healthcare) . Pasienter fastet i minst seks timer før intravenøs FDG (5,18 MBq /kg) injeksjon og bildene ble anskaffet 60 minutter etter injeksjonen. CT scan ble utført først for demping korrigering og lesjon lokalisering og skanning utslipp ble innhentet fra skallebasis til proksimale lår i ett minutt per seng posisjon. PET-bilder ble rekonstruert av en iterativ algoritme og ble anmeldt av to erfarne nukleærmedisinske leger blindet for kliniske data. På baseline og oppfølgings PET-CT-bildene ble maksimums standardiserte opptaks verdier (mSUV) av mållesjoner og alle merkbar lesjoner måles ved hjelp av en egen analyse programvarepakke (
syngo
.via, Siemens Healthcare). Endringen av mSUV ble beregnet for hver lesjon og korrelasjonen mellom HU forandring og mSUV endringen ble analysert. Målbare tumorlesjoner i tillegg til de mållesjoner ble valgt for korrelasjonsanalyse.
Statistical Analysis
Kategoriske variabler ble sammenliknet med khikvadrattest eller Fishers eksakte test som passer. Paret t-test ble brukt for å sammenligne HU før og etter behandling. Sammenheng mellom endringer i størrelse, ble HU, og mSUV vurderes med Pearsons korrelasjonskoeffisient. For å bestemme skjæringspunktet HU endring forutsi noen reduksjon i mSUV (endre 0%) med høyest sensitivitet og spesifisitet, ble mottakeren opererer karakteristiske (ROC) kurver beregnet og Youden indeks ble brukt OS og PFS ble beregnet ut fra den første dosen av regorafenib til død av enhver årsak og progresjon av sykdom eller død, henholdsvis. Survival analyse ble utført ved hjelp av Kaplan-Meier metoden og sammenligninger ble gjort med den log-rank test. Tosidig
p
-verdier på mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Alle statistiske analyser ble utført med IBM SPSS versjon 20.0 (IBM Corp., Armonk, New York).
Resultater
Pasient Kjennetegn og Regorafenib Behandling
Totalt 80 pasienter ble som inngår i den foreliggende analyse. Pasientens egenskaper er oppsummert i tabell 1. Alle pasienter som tidligere har blitt behandlet med fluorpyrimidin, oksaliplatin eller irinotekan, mens 11,3% og 13,3% av pasientene som har fått bevacizumab og cetuximab, respektivt. Mer enn halvparten av pasientene har blitt behandlet med tre eller flere palliative kjemoterapiregimer.
Den beste samlede respons på regorafenib henhold til RECIST 1.1 var delvis respons (PR) i to pasienter (2,5%), stabil sykdom (SD) i 58 (72,5%), og progressiv sykdom (PD) i 20 (25,0%). Av de 58 SD pasienter, 22 pasienter viste noen reduksjon i tumorstørrelse (figur 1A). Under en median oppfølging varighet på 9,0 måneder (03.02 til 12.07), 53 pasienter (66,3%) hadde sykdomsprogresjon og 31 dødsfall (38,8%) ble observert som alle var knyttet til utviklingen av kreft. Median PFS var 4,3 måneder (95% KI 3,05,5) og median OS 10.1 måneder (95% KI 07.07 til 12.04).
(A) Størrelse endringer av mållesjoner fra baseline. * Progresjon grunn av utseendet på ny lesjon. † Progresjon av ikke-target lesjon. (B) Tumor dempings endringer av mållesjoner fra baseline etter 2 behandlingssykluser.
Tumor Demping Endre
Det er totalt 141 lesjoner fra 72 pasienter ble analysert for svulst demping med HU måling (95 lever og 46 ekstrahepatiske lesjoner). Median baseline svulst demping av lesjonene ble analysert var 61,8 HU (range 18,0 til 195,3). Ingen signifikant forskjell i angrepne demping ble funnet mellom leveren og ekstrahepatiske metastaser (median 62,2 HU og 61,6 HU, henholdsvis;
p
= 0,57)
Etter to runder med regorafenib behandling, svulst demping i. HU redusert i de fleste av de lesjoner (figur 2A). Nedgang i tumor dempning ble observert i 83,0% av lesjonene, mens 17,0% av lesjonene viste økning (Fig 3A). Median angrepne demping endringen var -24,0% (område -63.5-55.5). Levermetastatiske lesjoner viste mer fremtredende angrepne demping endring i forhold til ekstrahepatiske metastatiske lesjoner (median -28,6%
vs
-18,7%, henholdsvis. P 0,001).
(A) Tumor størrelse og demping i baseline CT (til venstre) og oppfølging CT etter 2 sykluser med regorafenib behandling (til høyre). (B) PET-CT-bilder av samme målet lesjon før (venstre) og etter 2 sykluser (til høyre). (C) hulrom endring av lungemetastaser. Bilder av baseline CT (til venstre) og oppfølging CT etter 2 sykluser (til høyre).
(A) angrepne demping av mållesjoner i baseline og oppfølgings CT. (B) Scatter tomt på svulst demping endring og størrelse endring fra baseline. (C) Scatter tomt på angrepne demping endring og mSUV endring. Blå linje viser cut-off fra ROC kurven analyse.
Tumor demping endring per pasient varierte fra -61,5% til 20,7%, med en median på -23,9%. 87,5% av pasientene viste tumor dempningen reduseres etter regorafenib behandling (figur 1B). Det var ingen sammenheng mellom graden av svulst demping endring og størrelse endring i henhold til RECIST 1.1 (Pearsons r = -0,11,
p
= 0,36, figur 3B).
Sammenhengen mellom angrepne demping endring og mSUV endring etter to runder med behandling ble analysert i 64 matchet lesjoner fra 12 pasienter fortløpende inkludert etter endring av protokollen (figur 2B, S1 File). Angrepne demping endringen ble beskjedent forbundet med mSUV endring (Pearsons r = 0,37,
p
= 0,002, figur 3C). Ved hjelp av en cut-off (-30,52%) avledet av ROC-analyse, 93,5% av lesjonene med høyere HU reduksjon (reduksjon -30,52%) viste mSUV nedgang fra baseline, mens 63,6% viste mSUV nedgang i de andre lesjoner (HU økning eller redusere -30,52%) (
p
= 0,004)
hulrom endring av Lung Metastase
hulrom endring etter behandling ble analysert i 53 pasienter med målbar eller ikke-målbare. lungemetastaser. 35 pasienter hadde målbar lungemetastase (≥1cm), mens størrelsen på lungelesjoner i de andre 18 pasientene varierte fra fem til ni millimeter. Åtte pasienter hadde pre-eksisterende hulromlungemetastaser. Blant de 53 pasientene, 17 pasienter (32,1%) utviklet hulrom endring (figur 2C). New kavitasjon ble observert hos 15 pasienter med den minste observerte hulrom diameter på 2 mm. Seks pasienter viste økning i pre-eksisterende hulrom størrelse. De hulrom endringer ble notert ved den første CT evalueringen i alle de pasientene som utviklet hulrom endringer. I de 35 pasienter med målbar lungemetastase, 13 pasienter utviklet hulrom endring i målbar lesjon.
følgende påfylling av hulrom endring ble observert i tre ut av 17 pasienter ved tidspunktet for data cut-off.The fylles på forut PD i to pasienter ved to og fire måneder hver, mens den andre pasienten var fortsatt på behandling.
antiangiogene endringer og behandlingsresultat
Hvor stor svulst demping nedgangen var ikke forbundet med behandlingsresultat. Ved hjelp av medianverdien av tumor demping endring (-23,9%) som en cut-off, sykdomskontrollrate (DCR) ble 75,0% (27/36) hos pasienter med stor tumor demping endring og 69,4% (25/36) uten høyere endring (
p
= 0,79). PFS og OS var også lik mellom de to gruppene (figur 4a og 4b). Det ble ikke observert noen signifikant forskjell i behandlingsresultat ved hjelp av HU cut-off (-30,52%) avledet fra mSUV endring korrelasjonsanalyse (data ikke vist).
(AB) Kaplan-Meier-kurver av PFS (A) og OS (B) i henhold til tumor demping endring. (CD) Kaplan-Meier-kurver av PFS (C) og OS (D) i henhold til hulrom endring av lungemetastaser.
Blant pasienter med lungemetastaser, DCR var 82,4% (14/17) hos pasienter som viser hulrom endringer og 63,9% (23/36) hos pasienter uten hulrom endringer (
p
= 0,15). Utvikling av hulrom endringen hadde ingen innvirkning på PFS eller OS (fig 4C og 4D).
Samtidig med PD i henhold til RECIST 1.1, tumor demping var lavere enn baseline hos 86,0% (43/50) av pasientene (fig 5). I 18 pasienter, ble objektiv respons PD etter to sykluser, men svulsten demping ble redusert fra baseline. 10 pasienter, ble tumor dempning vedvarende redusert ved tidspunktet for PD, som skjedde over to sykluser. 15 pasienter viste initial nedgang i tumor dempning fulgt av re-høyde, men lavere enn utgangsverdien. I tillegg hulrom endring av lungemetastase vedvarte uten etterfylling på 84,6% (11/13) av pasientene ved tidspunktet for PD ved RECIST 1,1.
Tumor dempning frem til tidspunktet for PD er serie plottet i 50 pasienter som hadde PD henhold til RECIST 1.1. Nedgangen uten re-heving gruppen omfatter 18 pasienter som hadde PD etter 2 sykluser, men med redusert svulst demping og 10 pasienter med vedvarende nedgang på tidspunktet for PD som skjedde utover 2 sykluser.
Diskusjoner
i denne studien, viser vi at radiologiske endringer av regorafenib, nemlig reduksjon i tumor demping og hulrom endring av lungemetastaser, er ofte observert i metastatisk kolorektalcancer pasienter behandlet med regorafenib. Disse radiologiske forandringer mest sannsynlig er resultatet av potent anti-angiogene aktivitet av regorafenib. Regorafenib kan hemme angiogene kinaser inkludert VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, og Tie2 [1]. Den anti-angiogene aktivitet av regorafenib er også vist i prekliniske dyremodeller [1, 7-9]. De radiologiske endringer analysert her er rapportert i andre kreftformer ved hjelp av ulike angiogenesehemmere [11-13]. Derfor kan de radiologiske forandringer være en god farmakodynamisk surrogat av anti-angiogen aktivitet.
Regorafenib effektivt undertrykkes svulst vascularization evaluert av dynamisk kontrastforsterket (DCE) magnetic resonance imaging (MRI) og microvessel området ved hjelp av farging av endothelial markør CD31 i xenograft modeller [1, 7]. I et annet tykktarmskreft xenograft modell undersøke effekten av regorafenib, tumor perfusjon og vascularity målt ved hjelp av DCE-CT viste god korrelasjon med CD31 flekker i vevsprøver [8]. Reduksjon i tumor perfusjon vurdert ved hjelp av DCE-MRI er observert etter regorafenib behandling i pasienter med kolorektal kreft i en fase 1 studie [14]. I tråd med studien, bekreftet vi den radiologiske bevis for den anti-angiogene aktivitet av regorafenib i pasienter med kolorektal kreft. Tumor dempning i kontrastforsterket CT redusert i de fleste pasienter (87,5%) etter to sykluser med regorafenib behandling. Reduksjonen av tumor dempning hyppigere observert enn tumorstørrelsesreduksjon (30,0%) som tyder på at den anti-angiogene aktivitet kan være en dominerende virkningsmekanismen av regorafenib i et klinisk miljø.
I fase 3-studiene av regorafenib i metastatisk kolorektalcancer, ble beste samlede respons SD i 41-45% av pasientene, og kun noen få pasienter (1-4%) viste PR [2, 4]. Derfor kan den viktigste fordelen av regorafenib i tykktarmskreft være fra retardasjon av tumorvekst snarere enn svulst krymping, som skiller seg fra cytotoksiske chemotherapies. Tatt i betraktning den annen virkningsmekanisme av regorafenib, responsevaluering og terapien utelukkende basert på størrelse endringer kan være suboptimal, og det er et behov for alternative kriterier. Tilsvarende i kolorektale levermetastaser behandlet med bevacizumab, har det vært tidligere rapport som viser at morfologiske forandringer evaluert ved CT inkludert demping mønster, kan være mer følsomme enn RECIST 1,1 forutsi patologisk respons [15]. I GIST-pasienter som behandles med imatinib kan Choi kriterier, som måler både tumorstørrelse og tetthet endringer, bedre forutsi behandlingsresultat [16]. Men resultatene av Choi kriterier var dårligere enn RECIST 1.1 for regorafenib i tidligere behandlet GIST, noe som antyder at optimale responskriteriene kan variere i henhold til de kliniske miljøer [17]. Modifisert RECIST måle arteriell forbedre levedyktig svulst ble utviklet for leverkreft, og dette var nyttig i å forutsi effekten av sorafenib [18, 19]. Alternative kriteriene omfatter svulst demping endring i tillegg til størrelse endringer har også blitt foreslått for nyrecellekreft pasienter som får anti-angiogene behandlinger [20, 21].
Tumor kavitasjon er hyppig observert i ikke-småcellet lungekreft pasienter behandlet med anti-angiogene midler [12, 13, 22]. Selv om disse studiene har begrensning inkludert pasienter som behandles med ulike anti-angiogene midler eller medfølgende kjemoterapiregimer, ble utvikling av svulst kavitasjon ikke assosiert med behandlingsresultat [12, 22]. Som tumor kavitasjon kan være en indikator av terapeutisk aktivitet av anti-angiogene midler, er alternative reaksjon evalueringskriterier som innbefatter hulrom diameter blitt foreslått [13]. Kavitasjon av lungemetastaser er rapportert hos åtte av ti pasienter blant en liten undergruppe av pasienter med kolorektal kreft behandlet med regorafenib i fase 3 studie [23]. I denne studien ble utviklingen av ny hulrom eller økning i pre-eksisterende hulrom størrelsen på lungemetastaser observert i en tredjedel av de 53 pasientene med lungemetastaser. Den hyppige forekomsten av hulrom endring i lungemetastaser er en annen indisier av potent klinisk antiangiogene aktivitet av regorafenib i tykk- og endetarmskreft.
Mens radiologiske endringer som representerer anti-angiogen aktivitet ble ofte observert, vi kunne ikke finne en korrelasjon mellom radiologiske endringer og behandlingsresultat. Det kan være en rekke spekulative forklaringer på dette uventet funn. Selv om de radiologiske forandringer kan være gode farmakodynamiske surrogater for anti-angiogen aktivitet og kunne undertrykkelse av anti-proliferative kinaser være mer viktig for å bestemme behandlingsresultatet. Biomarkører for anti-proliferativ effekt av regorafenib bør studeres i fremtidige studier. I tillegg viste vi at svulsten demping endringen har beskjeden korrelasjon med mSUV endring etter regorafenib behandling. Imidlertid er mekanismen for mSUV reduksjon av regorafenib er uklart hittil og mange faktorer, inkludert inhibering av angiogenese, endringer i glukosetransport og tumor metabolisme, og redusert tumor proliferasjon kan være involvert. Vi kunne ikke undersøke sammenhengen mellom mSUV nedgang og behandlingsresultat som PET-CT Evalueringen ble inkludert i senere stadium av studien og pasienter med skanningene har korte perioder med oppfølging.
Tumor størrelse basert behandling avgjørelse i henhold til RECIST 1.1 kan også ha bidratt til manglende sammenheng mellom radiologiske endringer og behandlingsresultat. Som vist i denne studien, er det ingen sammenheng mellom tumorstørrelse endring og dempning endring. Videre redusert tumor dempning ved tidspunktet for PD ifølge RECIST 1,1 ble observert hos mange pasienter. Det er mulig at disse pasientene har avviklet regorafenib samtidig nyter godt av sin anti-angiogen effekt. Anti-angiogene midler med cytostatisk aktiviteter som regorafenib kan trenge forskjellig behandling strategi. Kontinuerlig angiogenese hemming ved hjelp av bevacizumab utover første progresjon har vist seg å bedre overlevelse i metastatisk kolorektalcancer. [24] Hvorvidt pasienter som viser vedvarende angiogene undertrykkelse ved sykdomsprogresjon etter RECIST kan ha nytte av videreføring av regorafenib bør studeres i fremtidige kliniske studier.
i sammendraget, viste regorafenib fremtredende antiangiogen effekt ved kolorektalkreft representert ved reduksjon i tumor demping og hulrom endring av lungemetastaser. Imidlertid ble den anti-angiogene effekter som ikke er forbundet med behandlingsresultat under dagens konvensjonelle behandling paradigme. Vi kan ha behov for å utvikle alternative evaluering og behandlingsstrategier ved hjelp regorafenib.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 fil. . Angrepne HU og angrepne demping mSUV plakater (HU) og mSUV data for de 64 matchet lesjoner fra 12 pasienter fortløpende, ved baseline og ved oppfølging bildebehandling er gitt
doi:. 10,1371 /journal.pone.0145004. S001 product: (XLSX)
