Abstract
Det er flere nevrologiske komplikasjoner av kreft og dens behandling. Denne studien vurderte anvendeligheten av de nye ikke-invasiv teknikk for oftalmisk korneal konfokal mikroskopi for å identifisere nevropati hos pasienter med øvre gastrointestinal kreft før og etter platinabasert kjemoterapi. I denne studien 21 pasienter med øvre gastrointestinal (spiserørs eller mage) kreft og 21 friske kontrollpersoner gjennomgikk vurdering av nevropati med nevropati uførhet score, kvantitativ sensorisk testing for vibrasjon oppfatning terskel, varme og kalde sensasjon terskler, kulde og varmeinduserte smerteterskler , nerveledningsstudier og hornhinnen konfokalmikroskopi. Pasienter med mage-kreft i spiserøret hadde høyere varme indusert smerte (P = 0,04) og varm følelse (P = 0,03) terskler med en betydelig redusert sural sensorisk (P 0,01) og peroneal motor (P 0,01) nerveledningshastighet, hornhinnen nerve fiber tetthet (CNFD), nervegren tetthet (CNBD) og nerve fiber lengde (CNFL) (P 0,0001). Videre CNFD korrelerte signifikant med tiden fra presentasjonen med symptomer påbegynnes kjemoterapi (r = -0,54, p = 0,02), og CNFL (r = -0,8, P 0,0001) og CNBD (r = 0,63, P = 0,003) var relatert til graden av spredning til lymfeknuter. Etter 3
rd syklus av kjemoterapi, var det ingen endring i en hvilken som helst mål på nevropati, med unntak av en betydelig økning i CNFL (P = 0,003). Hornhinnen konfokalmikroskopi oppdager et lite fiber nevropati i denne kohort av pasienter med øvre gastrointestinal kreft, som var relatert til sykdommens alvorlighetsgrad. Videre kan økningen i CNFL etter kjemoterapi indikerer nerve regenerering
Citation. Ferdousi M, Azmi S, Petropoulos IN, Fadavi H, Ponirakis G, Marshall A, et al. (2015) Hornhinnen Konfokalmikroskopi Oppdager Small Fibre nevropati hos pasienter med øvre gastrointestinal kreft og Nerve Regeneration i kjemoterapiindusert perifer nevropati. PLoS ONE 10 (10): e0139394. doi: 10,1371 /journal.pone.0139394
Redaktør: Soroku Yagihashi, Hirosaki Universitetet Graduate School of Medicine, JAPAN
mottatt: 16 juni 2015; Godkjent: 11 september 2015; Publisert: 02.10.2015
Copyright: © 2015 Ferdousi et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Datatilgjengelighet: Data er tilgjengelig på Figshare (DOI = http: //dx.doi.org/10.6084/m9.figshare.1449256)
finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
Konkurrerende interesser : forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Forkortelser. CIPN, kjemoterapi indusert perifer neuropati; CIP, Cold Induced Pain; CST, Cold Sensation Threshold; CTCAE, felles terminologi Kriterier for kliniske bivirkninger; CCM, Hornhinnen konfokalmikroskopi; CNBD, Hornhinnen nerve grenen tetthet; CNFD, Hornhinnen nerve fiber tetthet; CNFL, Hornhinnen nerve fiber lengde; Cnft, Hornhinnen nerve fiber tortuosity; HbA1c, Hemoglobin A1c; NCS, nerve conduction studier; NDS, nevropati Disability Score; NSP, nevropati Symptom profil; NCCA, Non-Contact Hornhinnen Aesthesiometry; PMNamp, Peroneal motor nerve amplitude; PMNCV, Peroneal motor nerve ledningshastigheten; SFN, Small fiber nevropati; SD, standardavvik; SSNamp, Sural sensoriske nerve amplitude; SSNCV, Sural sensoriske nerveledningshastighet; VPT, vibrasjons Perception Threshold; WIP, Varm Induced Pain; WST, Warm Sensation Threshold
Innledning
Nevrologiske komplikasjoner av kreft inkluderer direkte svulst kompresjon eller infiltrasjon, paraneoplastic nevrologiske syndromer (PNS), metabolske og ernæringsmessige mangler og kjemoterapi indusert perifer neuropati (CIPN) [1 ]. CIPN har en skadelig effekt på pasientenes livskvalitet [2], har begrenset behandlingstilbud [3] og kan føre til kjemoterapi dosereduksjon eller seponering [4]. Cisplatin og Oxaliplatin er kjent for å forårsake problemadosebegrensende perifere nevropatier, spesielt hos pasienter som får standard av behandlinger for gastro-øsofageal kreft [5].
Etiologien til CIPN gjenstår å fastslå [1]. En fersk studie har vist at paclitaxel-indusert nevropati har en arvelig komponent, drevet delvis av gener involvert i axon utvekst [6]. Tidlig objektiv påvisning av nevropati er viktig for at klinikere å identifisere pasienter som allerede kan ha nevropati og som derfor kan være mer sannsynlig å utvikle CIPN å muliggjøre en endring i kjemoterapi doser. Foreløpig leger registrere pasientens subjektive historien om nevrologiske symptomer ved hjelp av felles terminologi Kriterier for kliniske bivirkninger (CTCAE) [7]. En rekke av symptom og underskudd basert nevropati fokusert skalaer er blitt foreslått for vurdering av kjemoterapiindusert nevropati [8-10]. Mer nøyaktige diagnostiske tester inkluderer nerve conduction studier (NCS), kvantitativ sensorisk testing (QST) og hudbiopsi for å måle intra epidermal nerve fiber tetthet (IENFD) [11]. Men vurderer norsk sokkel store fibre bare, QST er subjektiv og hudbiopsi er invasiv og krever kompetanse for kvantifisering. Alternativt kan nerve morfologi være raskt vurderes ved hjelp av in vivo hornhinnen konfokalmikroskopi (IVCCM), og det siste tiåret har vi pioner i bruk av denne teknikken for å vurdere perifer neuropati i en rekke neuropathies inkludert diabetisk nevropati [12-14], Idiopatisk lite fiber nevropati (ISFN) [15], Fabrys sykdom [16] og Charcot-Marie-Tooth nevropati Type 1 (CMT1A) [17]. Andre har utplassert det i ikke-lengde avhengige og autoimmune neuropathies [18, 19]. En fersk eksperimentell studie har vist en paclitaxel indusert doseavhengig tap av små nervefibre i både hud og cornea hos mus [20]. Til dags dato er det rapportert ett tilfelle av en 75 år gammel mann med metastatisk kolorektal karsinom motta kapecitabin som utviklet CIPN, og CCM viste økt beading, tortuosity og spirende av hornhinnen nerver [21]. Vi har derfor foretatt en detaljert studie med CCM hos pasienter med øvre GI kreft før og etter å ha fått kjemoterapi.
Metodikk
Denne studien ble godkjent av North Manchester forskningsetiske komité, og overholdt prinsippene i Helsinkideklarasjonen. Pasientene ble rekruttert fra The Christie Hospital Foundation Trust, Manchester, UK. Informert skriftlig samtykke ble innhentet fra alle deltakerne. 21 pasienter som skal gjennomgå enten kurativ eller palliativ kjemoterapi med oksaliplatin eller Cisplatin inneholder regimer ble undersøkt ved baseline. Eksklusjonskriterier var andre årsaker til nevropati som diabetes, mangel på vitamin B
12 eller folat, autoimmun sykdom og noen historie med systemisk eller okulær sykdom med hornhinnen engasjement. Bare 13 pasienter ble undersøkt etter 3 sykluser med kjemoterapi på grunn av frivillig tilbaketrekking av samtykke, sykdomsutvikling og uførhet eller død.
Klinisk og nevrologisk undersøkelse
Alle deltakerne i studien inkludert 21 pasienter og 21 alderen matchet friske kontroller gjennomgikk vurdering av Body Mass Index (BMI), glykosylert hemoglobin (HbA1c), serum B
12 og folatnivåer. Symptomer ble vurdert ved hjelp av nevropati Symptom Profile (NSP) og McGill smerte spørreskjema før og etter behandling, og NCI Common Terminologi Kriterier for bivirkninger (CTCAE) (versjon 4) starte behandling. Nevrologiske utfall ble vurdert ved hjelp av forenklede nevropati funksjonshemming poengsum (NDS). Vibrasjons oppfatning terskel (VPT) ble vurdert ved hjelp av en Neuroesthesiometer (Horwell, Scientific Laboratory Supplies, Wilford, Nottingham, UK) på hallux av begge føtter, og kald og varm følelse terskel (CST WST); og kald og varm indusert smerteterskel (CIP WIP) ble vurdert med en TSA-II nevro Analyser (Medoc Ltd., Ramat-Yishai, Israel) på dorsolateral aspektet av venstre fot. Sural sensoriske nerve amplitude (SSNamp), sural sensoriske nerveledningshastighet (SSNCV), peroneal motor nerve amplitude (PMNamp) og peroneal motor nerve ledningshastigheten (PMNCV) ble vurdert ved hjelp av en Dantec «Keypoint» system (DANTEC Dynamics Ltd, Bristol, UK ).
Hornhinnen vurdering
Hornhinnen følsomhet ble målt ved hjelp av ikke-kontakt hornhinnen aesthesiometry (NCCA) [22] (Glasgow Caledonian University, Glasgow, Skottland, UK). Hornhinnen avbildning ble gjennomført ved hjelp av en laser CCM (Heidelberg Netthinne tomografi III Rostock Hornhinnen Module HRT III RCM, Heidelberg Engineering GmbH, Heidelberg, Tyskland) i henhold til våre etablerte protokollen [23]. Seks bilder (3 fra hvert øye) fra hornhinnen sub-basalt nerve plexus, som tar hensyn til dybde, kontrast og posisjon fra sentrum av hornhinnen ble eksportert og analysert av en enkelt erfaren sensor ved hjelp av spesialdesignet programvare (CCMetrics (MA Dabbah ; Imaging Science and Biomedical Engineering, University of Manchester, Manchester, UK)) i en maskert måte [24]. Utfallsmålene fra disse 6 bildene ble gjennomsnitt og brukes for statistisk analyse. Hornhinnen nerve morfologiske parametere inkludert hornhinnen nerve fiber tetthet (CNFD) -nummer av hovednervefibre /mm
2; hornhinnen nerve grenen tetthet (CNBD) -nummer avdelings poeng på de viktigste nerver /mm
2; og hornhinnen nerve fiber lengde (CNFL) -Total lengde på nerver mm /mm
2.
Statistisk analyse
IBM SPSS v19.0 (Chicago, IL, USA) for Windows var brukes til å beregne resultatene. Alle dataene ble uttrykt som gjennomsnitt ± SD og analyse inkludert beskrivende og frekvens statistikk. Uavhengige sample t-tester (Mann-Whitney U test for ikke-parametrisk) ble brukt for å vurdere forskjell mellom gruppene. Sammenkoblede sample t-tester (Wilcoxon for ikke-parametrisk) ble brukt til å evaluere forskjeller mellom pasienter ved baseline og oppfølging. Enveis ANOVA med Bonferoni justering ble brukt til å evaluere forskjell mellom gruppene. Sammenhengen mellom hornhinnen nerve morfologiske parametere og kliniske funn ble vurdert ved hjelp av Pearsons korrelasjonskoeffisient (Spearman for ikke-parametrisk). Pearsons Chi-square (χ
2) test av uavhengighet og en Fishers eksakte test ble brukt for å vurdere sammenhengen mellom kategoriske variabler. For alle sammenligninger, en
P
0,05 ble betraktet som signifikant. Dataene som brukes for statistisk analyse i denne studien kan bli funnet på https://dx.doi.org/10.6084/m9.figshare.1449256.
Resultater
Baseline
21 pasienter (spiserørskreft (
n
= 12), magekreft (
n
= 6), gastro-øsofageal krysset kreft (
n
= 3) med (
n
= 15) og uten (
n
= 6) metastaser og 21 alder og kjønn matchet friske kontrollpersoner ble vurdert. De kliniske og demografiske karakteristika for pasienter og friske kontroller er oppsummert i tabell 1. Det var ingen signifikant forskjell i alder, BMI eller alkohol og sigarettforbruket mellom grupper HbA1c var signifikant lavere (P 0,05)., B12 (P 0,05) ble høyere og folat (P 0,05) ble lavere sammenlignet med kontroller, men alle verdiene var innenfor normalområdet.
nevropati funnene er oppsummert i tabell 2. HIP (P = 0,04) og WST (P = 0,03) var betydelig høyere og SSNCV og PMNCV var signifikant ( P = 0,01) lavere, med ingen forskjell i NDS, VPT, CST, CIP, SNamp, PMNamp eller hornhinnefølsomhet mellom pasienter og kontrollpersoner. Men CNFD (P 0,0001), CNBD (P 0,0001) og CNFL (P 0,0001) var signifikant lavere hos pasienter sammenlignet med kontrollpersoner. Videre CNFD korrelerte signifikant med tiden fra presentasjonen med symptomer til den tid det tar for å motta den første syklusen av kjemoterapi (r = -0,54, p = 0,02). Det var også signifikante sammenhenger mellom CNBD (r = -0,8, P 0,0001) og CNFL (r = -0,63, p = 0,003) med antall lymfeknuter ( 1 cm) som er involvert. Det var ingen signifikant sammenheng mellom hornhinnen nerve morfologi og type eller stadium av kreft, eller tilstedeværelse av metastaser.
Følg opp
Av de 13 pasientene som deltok for oppfølging åtte fikk 3 sykluser med oksaliplatin som inneholder regimer [EOX regimer; Oksaliplatin (130 mg /m
2), Epirubicin og Capecitabine] og fem fikk 3 sykluser med Cisplatin inneholder regimer [ECX regimer (
n
= 3); Cisplatin (60 mg /m
2), Epirubicin og Capecitabine] og [CXH regimer (
n
= 2); Cisplatin (80 mg /m
2), Capecitabine og Herceptin]. Dose intensitet for alle 13 pasienter ble opprettholdt uten dosereduksjoner eller dose forsinkelser. 8/13 pasienter utviklet grad en symptomatisk parestesi på CTCAE kriterier. Dette var signifikant høyere hos pasienter som fikk oksaliplatin sammenlignet med Cisplatin inneholder regimer (78% vs. 20%, p = 0,03) (S1 Table). Det var ingen signifikant forskjell for noen baseline eller følge opp mål på nevropati mellom pasienter som gjorde og ikke utviklet grad en symptomatisk parestesi på CTCAE kriterier (S2 tabell).
Det var ingen endring i den modifiserte NDS, VPT , CST, CIP, WIP, SNamp, SSNCV, PMNamp, PMNCV eller hornhinnen sensasjon, ved oppfølging (tabell 3). Men alle CCM parametere økes ved å følge opp, og dette var signifikant for CNFL (P = 0,003) (Fig 1). Pasienter som har mottatt Cisplatin eller oksaliplatin viste en økning i CNFL, som var signifikant i de som mottok oksaliplatin (P = 0,03) (tabell S1). Økningen i CNFL viste en betydelig invers korrelasjon med den totale dosen av Cisplatin (r = -0,8, p = 0,05). Alle pasienter viste en økning i hornhinnen nerve fiber parametre på oppfølging unntatt pasienter med levermetastaser som viste en reduksjon i CNFD.
CCM bilde av sunn kontroll (A) og en pasient med magekreft før (B) og etter (C) kjemoterapi (Røde piler: main nerve, gule piler: grener). (D) linjediagram som viser konsekvent redusert CNFL hos 13 pasienter med øvre GI kreft ved baseline og etter den tredje syklus av kjemoterapi (hver linje representerer data fra den enkelte pasient).
Diskusjoner
Vi gir den første rapporten om en detaljert studie knyttet CCM til klinisk og nevrologisk utredning hos pasienter med øvre gI kreft før og etter platinabasert kjemoterapi. Vi viser ingen abnormitet i en rekke etablerte mål på nevropati, inkludert vibrasjon og kald persepsjon og kald og varmeinduserte smerteterskelen hos pasienter med øvre GI kreft. Sural sensoriske og peroneal motor nerve ledningshastigheten og varm følelse og varmeinduserte smerteterskel demonstrert en mild underskudd og en unormal varm deteksjonsgrensen er blitt rapportert tidligere i pasienter med bakterie celle kreft før igangsetting cisplatin og vinblastin [25]. Nevropati kan identifiseres klinisk på 10-15%, og ved hjelp av electrodiagnostic testing i 35-50% av pasienter med kreft [26]. Vi viser nå at CCM oppdager en markert reduksjon i hornhinnen nerve morfologiske parametere i kohort av pasienter med øvre GI kreft. Videre ble denne reduksjon er relatert til antallet av unormale regionale lymfeknuter og varighet fra presentasjonen med symptomer til behandlingsstart. Mens alvorlighetsgraden av hornhinnen nerveskader ikke var relatert til histologisk type eller tilstedeværelse og åsted for metastaser, det var en sammenheng med utbredelsen av metastaser og økt dødelighet, antagelig på grunn av mer avansert sykdom.
I dagens studien hadde alle pasientene kurativ-forsett eller palliativ kjemoterapi med cisplatin eller oksaliplatin, som er standarden på behandlinger for gastro-esophageal kreft [27]. Men de forårsake uforutsigbare neurotoxicity [28] som kan være ødeleggende [1] og ildfast til behandling [3, 25]. I denne studien cisplatin og oksaliplatin inneholder regimer forårsaket symptomatisk nevropati (CTCAE 1) på 61,5% av pasientene. Den underliggende mekanistisk grunnlag for disse nevropatiske symptomer er uklart. Dermed Cisplatin behandlede pasienter har tidligere vist noe unormalt i kalde smerteterskel [29]. Mens et tap av store fibre har blitt rapportert i sural nerve av 3 pasienter som ble behandlet med høye doser platinaforbindelser, ble unmyelinated aksoner som faktisk formidler smerte ikke vurdert [30].
Smertefull neuropati har blitt tilskrevet regenerering og spirende av små fibre nylig i eksperimentelle modeller av smerte [31] og i pasienter med diabetisk nevropati [32]. Kanskje av relevans, har en fersk studie vist at paclitaxel-indusert nevropati har en arvelig komponent, drevet delvis av gener involvert i aksonal utvekst [6]. Og et tilfelle nylig rapport har vist hornhinnen nerve fiber spirende hos en pasient med CIPN [21]. Faktisk Vi viser nå at pasienter som utvikler CIPN viser en økning i hornhinnen nervefiberlengde, som kan være i samsvar med nerve regenerering. Disse funnene er også i tråd med en tidligere publisert studie som viste at intra epidermal nerve fiber tetthet ble økt betydelig hos pasienter 6 måneder etter kjemoterapi [33].
En begrensning med denne studien er det lite antall pasienter delta på oppfølging besøk som kan ha ført til skjevhet, men dette er på grunn av høy sykelighet og dødelighet av denne typen kreft. Imidlertid tror vi at våre data er den første til å vise tegn til en liten fiber nevropati hos pasienter med øvre GI kreft, som er relatert til sykdomsbyrden. Observasjonen at CNFL ble økt kan gi ny innsikt i den underliggende patologi CIPN. Videre studier som vurderer en større gruppe pasienter, på et tidligere tidspunkt og for en lengre oppfølgingstid er garantert å utforske relevansen av en økning i CNFL i forhold til nerve regenerering. Disse dataene gir ytterligere støtte for bruk av CCM som en rask ikke-invasive midler til bilde liten nerve fiber skade og reparasjon i en rekke perifere nevropatier.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Table. Demografiske egenskaper og kliniske funn av pasienter med øvre gastrointestinal kreft gruppert i forhold til den type kjemoterapi middel.
Alle data er presentert som gjennomsnitt ± SD. Statistisk signifikant forskjell sammenlignet med baseline besøk, * P 0,05
doi:. 10,1371 /journal.pone.0139394.s001 product: (PDF)
S2 Table. Kliniske funn og hornhinnen nerve fiber parametere ved baseline og følge kjemoterapi hos pasienter som viser ingen forskjell mellom pasienter med (+ ve) og uten (ve) symptomatisk parestesier på CTCAE kriteriene
doi:. 10,1371 /journal.pone.0139394. S002 product: (PDF)
Takk
Manchester Biomedical Research Centre og Manchester Omfattende Lokal Research Network tilrettelagt denne forskningen.
