Abstract
Bakgrunn
slettinger av glutation S-transferase gener M1 og T1 (
GSTM1 Hotell og
GSTT1
) har blitt studert som potensiell risikofaktorer for prostatakreft. Motstridende resultater er oppnådd. Videre har de fleste slike studier kan ikke diskriminere heterozygot fra homozygot bærere av de ikke-slettet alleler.
Mål
Vi har undersøkt hvorvidt kopiantall variasjon (CNV) i
GSTM1
og /eller
GSTT1
gener bidrar til risikoen for prostatakreft i Karibien bestanden av afrikansk avstamning av Guadeloupe.
Metoder
i en populasjonsbasert case-control studie sammenlignet vi 629 prostatakreftpasienter og 622 kontrollpersoner. Logistisk regresjon ble brukt for å estimere justert odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (KI). Nøyaktig kopi antall
GSTM1 Hotell og
GSTT1
ble bestemt ved real-time PCR.
Resultater
En høyere kopiantall av
GSTM1
ble marginalt forbundet med prostata kreftrisiko. Menn med to og tre eller flere
GSTT1
gener var høyere risiko for prostatakreft (OR: 1,55, 95% KI: 01.11 til 02.16 og OR: 4,89, 95% KI: 1,71 til 13,99, henholdsvis; P
trend 0,001). Menn med tre, fire og fem eller flere kopier av både
GSTM1 Hotell og
GSTT1
gener var høyere risiko for prostatakreft (OR: 2,18, 95% KI: 1,21 til 3,91, OR: 3,24, 95% KI: 1,63 til 6,46, og OR: 5,77, 95% KI: 1,40 til 23,84, henholdsvis; P
trend 0,001)
Konklusjoner
Kopier antall.
GSTT1 Hotell og kombinert
GSTM1 Twitter /
GSTT1
ser ut til å være forbundet med prostata kreftrisiko i vår populasjonsstudie med genet dose forholdet. Våre resultater støtter hypotesen om at variasjoner i kopiantallet av
GSTT1
modulere risikoen for prostatakreft
Citation. Emeville E, Broquère C, Brureau L, Ferdinand S, Blanchet P, Multigner L , et al. (2014) Kopi Antall Variasjon av
GSTT1 Hotell og
GSTM1 Hotell og risikoen for prostatakreft i et karibisk Befolknings av afrikansk avstamning. PLoS ONE ni (9): e107275. doi: 10,1371 /journal.pone.0107275
Redaktør: Ludmila Prokunina-Olsson, National Cancer Institute, National Institutes of Health, USA
mottatt: 23 juni 2014; Godkjent: 09.08.2014; Publisert: 08.09.2014
Copyright: © 2014 Emeville et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle relevante data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av den franske nasjonalHelseDirektoratet. E. Emeville er støttet av en Ph.D. fellesskap fra Ligue Nationale Contre le Cancer. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Prostatakreft er en av de vanligste diagnosen maligniteter hos menn [1]. Det er uforholdsmessig vanlig blant personer av afrikansk avstamning, uavhengig av stedet hvor de bor i verden, og mindre vanlig i kaukasiske og asiatiske populasjoner [2]. Årsakene til disse etniske forskjeller i forekomsten er i stor grad ukjent, men sannsynligvis innebære et komplekst samspill mellom hormonelle, miljømessige og genetiske faktorer [2], [3].
Genetisk polymorfisme av metabolske enzymer har blitt studert for å undersøke mulige etiologiske rolle kreftfremkallende stoffer i prostatakreft [4]. Lovende kandidater omfatter glutation-S-transferase (GST) familien, er en gruppe av fase II avgifte enzymer som katalyserer reaksjoner mellom cytosolisk glutation og elektrofile substrater, produsere stabile og mer løselige forbindelser som så kan skilles ut eller compartmentalized [5].
Det ble antatt at GST-mediert konjugering resulterte i mindre giftige eller inaktive metabolitter. For to GST gener,
GSTM1 plakater (GenBank: BC024005.2) og
GSTT1 plakater (GenBank: BC007065.1), fullstendig sletting av genet eliminerer genet funksjon, som fører til manglende evne å eliminere elektro forbindelser som effektivt; dette kan forsterke de skadelige virkninger av forskjellige miljømessige og kreftfremkallende endogene [6]. Hovedrollen GST er konjugasjon av reaktive metabolitter, men de kan også være involvert i produksjon av reaktive derivater fra metabolismen av halogenerte forbindelser slik som halogenalkaner [7], [8]. Således er den endelige retning av effekten – beskyttelse eller mottakelighet – på karsinogenese, om noen, er vanskelig å forutsi, og eksponering for visse kjemikalier kan endre effekten av GST på kreft
Utstrakt forskning har blitt gjennomført. ut, for det meste i kaukasiske og asiatiske populasjoner, som studerer forholdet mellom
GSTM1 Hotell og
GSTT1
polymorfismer og prostata kreftrisiko. Men de oppnådde resultater er motstridende, og de antatte assosiasjoner identifiserte forbli omdiskutert [9] – [13]. En fersk multi-institusjonelle case-control studie inkludert 10 studier (1715 tilfeller og 2363 kontroller) blant fagene av afrikansk avstamning (afrikansk-amerikansk, afrikansk-karibisk og afrikansk) har gitt nye data for denne etniske gruppen [14]: homozygot sletting av
GSTM1
eller
GSTT1
ble funnet å være omvendt assosiert med risiko for prostatakreft. Dette tyder på en paradoksal inverse effekt av tap av GST-funksjonen på risikoen for prostatakreft hos disse populasjonene.
En viktig begrensning av disse studiene er at de ikke kunne diskriminere mellom heterozygote og homozygote bærere av den ikke-slettet alleler. Klassifisere slike genotyper som bærer eller ikke-bære innebærer en recessiv modell (en eller to kopier versus fravær av risiko allel), som kanskje ikke gjenspeiler de virkelige underliggende genetiske mekanismene som er involvert, og dermed kan ikke gi et gyldig eller nøyaktig estimat av den genetiske risiko [15]. Videre er
GSTM1 Hotell og
GSTT1
gener utstillingskopiantall variasjon (CNV), og en dose effekt mellom genkopitallet og enzymatisk aktivitet har blitt rapportert for begge gener [16] – [19 ]. Som en konsekvens analyser basert på genet dose vil trolig gi en bedre beskrivelse av noen tilknytning til sykdom utfallet [20].
Vi har nylig beskrevet en populasjonsbasert case-control studie i Guadeloupe blant en karibisk befolkning på afrikansk avstamning som viser at homozygote sletting av
GSTM1
og de av
GSTT1
hver, uavhengig, signifikant assosiert med en redusert risiko for prostatakreft [14]. Her rapporterer vi fortsettelsen av denne case-control studie ved å bestemme eksakt genet kopiantall av
GSTM1 Hotell og
GSTT1
gener og undersøke assosiasjoner mellom CNV av hvert gen og risikoen for prostatakreft.
Materialer og metoder
Etikk erklæringen
studiet ble godkjent av Guadeloupe etiske komité for studier med mennesker. Hver deltaker gitt skriftlig informert samtykke.
Befolkningsundersøkelsen
Denne studien fant sted i Guadeloupe (fransk West Indies), en karibisk øygruppe, de fleste av innbyggerne som er av afrikansk avstamning. Denne studien ble utført på 638 påfølgende hendelsen tilfeller av histologisk bekreftet prostatakreft, og 628 kontroller uten prostatakreft. Detaljer om valg av saker og kontrollene har blitt beskrevet andre steder [21]. Kort fortalt saker ble rekruttert blant pasienter på offentlige og private urologi klinikker med et rekrutteringsområde som dekker hele territoriet til Guadeloupe skjærgården. Kontrollene ble rekruttert fra menn som deltar i et fritt systematisk helse-screening-programmet åpent for befolkningen generelt: hvert år, en tilfeldig populasjon prøve valgt i henhold til kjønn og aldersfordeling av den generelle befolkningen ble invitert til å delta; sammenhengende menn i alderen 45 år eller eldre ble invitert til å delta i denne studien, med valg i henhold til den omtrentlige alder fordelingen av forekomsten av prostatakreft i Guadeloupe. Inklusjonskriterier for begge tilfeller og kontroller var nåværende bolig i Guadeloupe, begge foreldrene er født på en karibisk øy med en befolkning på hovedsakelig afrikansk avstamning, og ingen bruk av legemidler som påvirker hypothalamus-hypofyse-gonadal-binyre aksen. Andre inklusjonskriteriene for kontrollene var normale funn ved digital rektal undersøkelse og en total plasma PSA konsentrasjon ikke er høyere enn 75-persentilen for tilsvarende aldersgruppen African American menn uten kliniske tegn på prostata kreft [22]. Alle forsøkspersonene ble intervjuet i person for å få informasjon om deres alder, Karibien opprinnelse, utdanning, vekt og høyde slik at beregning av body mass index (BMI, kg /m2), røyking, alkoholforbruk, og historien om prostatakreft screening i det siste 5 år. Deltakerne ga en blodprøve.
GSTM1 og GSTT1 kopi nummer analyse
Genomisk DNA ble ekstrahert fra perifert blod leukocytter ved standardprosedyrer og DNA ble kvantifisert ved hjelp NanoVue Plus (GE Healthcare Bio-Sciences, Uppsala , Sverige).
GSTM1 Hotell og
GSTT1
kopiantall ble bestemt ved bruk av Taqman genkopitallet analysen designet av Applied Biosystems (Foster City, CA, USA). Kort fortalt ble dual real-time PCR kjøre på en Applied Biosystems StepOne Plus real-time PCR apparat med gen-spesifikke primere, et gen-spesifikk 6-carboxyfluoresceine minor groove bindemiddel (6-FAM-MGB) -merket probe (Hs01731033_cn og Hs02595872_cn for
GSTT1 Hotell og
GSTM1
, henholdsvis), primere spesifikke for RNase P-genet og en VIC-TAMRA probe for referanse (4.403.326) (tabell S1). Hvert mål analysen ble kjørt i samme PCR som RNase P. Genotyping ble utført blind for saken /kontroll status i faget. Prøvene ble kjørt i triplikat ved anvendelse av 50 ng genomisk DNA. Kvalitetskontroll (QC) prøver (vann, blindet og ikke blindet prøver) ble inkludert i genotyping analyser. DNA-prøver som inneholdt 0 til 2 kopier av GSTM1 og GSTT1 gener tidligere vurdert i Taqman genkopitallet analysen ble inkludert på hver genotyping plate, som interne kvalitetskontroller. Vi brukte CopyCaller programvare v1 (Applied Biosystems) for å kvantifisere genkopitallet i hver prøve. En subsample på 20% av prøvene ble genotypet to ganger. De konkordanser for QC prøvene var 98% for begge
GSTM1 Hotell og
GSTT1
. Uharmoniske genotyper (n = 5) ble ekskludert. Dessuten, alle fag med mer enn to kopier av
GSTM1
eller
GSTT1
ble systematisk genotypet to ganger og konkordanser var 100% for begge genene. For 10 emner, vi klarte å genotype GST.
Statistical Analysis
odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (CIS) for sammenhengen mellom CNV av
GSTT1
og
GSTM1
gener og prostatakreft ble estimert ved hjelp ubetinget logistisk regresjon. Genotypene ble kodet som kategoriske variabler (0, 1, 2, 3 eller flere genkopier for individuell
GSTT1
eller
GSTM1
analyse; 0, 1, 2, 3, 4, 5 eller flere kopier for summen av
GSTM1 Hotell og
GSTT1
gener). Vi undersøkte om kovariater ble konfunderende faktorer ved å se på sammenhengen mellom kovariatene og motivstatus (tabell 1), samt at mellom kovariatene og eksponering i henhold til bærerstatus for
GSTM1
,
GSTT1
og den kombinerte
GSTM1 Twitter /
GSTT1
kopiere numre (tabell henholdsvis S2, S3 og S4). Medvirkende kovariater inngår i den logistiske modellen hvis de ble assosiert (P 0,20) med både faglig status og eksponering. Alder var alltid inkludert i den justerte modellen. Fordi log linearitet av alder ikke ble oppnådd, ble alder kategorisert som iler i henhold til aldersfordelingen av kontrollene. Tester for utviklingen i risiko ble utført ved å angi kategorisk variabel i modellen som et ordens variabel. Manglende data for kovariater varierte fra ingen til 3 (0,2%) for PSA screening historie, 6 (0,5%) for å røyke, 12 (1,0%) for alkohol, og 34 (2,7%) for utdanning. Manglende data ble håndtert ved å erstatte dem med en manglende verdi indikator variabel. Vi vurderte også mulige interaksjoner mellom CNV av
GSTT1 Hotell og
GSTM1
gener og utvalgte kovariater (røyking, alkoholforbruk, BMI, familiehistorie med prostatakreft) i forhold til risikoen for prostatakreft. P verdi for samhandling ble beregnet ved sannsynligheten ratio test for sammenligning av log-sannsynligheten for modellen med interaksjons vilkår til innloggings sannsynligheten for modellen uten samspillet sikt. SAS software versjon 9.3 (SAS Institute, Cary, NC) ble benyttet for alle statistiske analyser. Alle testene ble tosidige, og P-verdier mindre enn 0,05 ble betraktet som signifikant.
Resultater
De generelle egenskapene for deltagerne og frekvensene av antall genetiske kopier av
GSTM1 Hotell og
GSTT1
blant 629 tilfeller og 622 kontroller er oppsummert i tabell 1.
hyppigheten av homozygot delesjon (0 eksemplarer) av
GSTM1
genet i kontrollgruppen var 0,32 (95% KI, 0,28 til 0,35) og at
GSTT1
var 0,31 (95% KI, 0,27 til 0,34). Hyppigheten av homozygot slettinger på begge loci i kontrollgruppen var 0,07 (95% KI, 0,05 til 0,09).
Crude og justert ORS for prostatakreft i henhold til kopiantallet av
GSTM1
og
GSTT1
gener er gitt i tabell 2. i henhold til den justerte modellen
GSTM1
bærere var høyere risiko for prostatakreft (OR: 1,31, 95% KI: 1,01 til 1,71) enn menn med homozygot
GSTM1
sletting. Menn med minst 3
GSTM1
gener var på et høyere, men ikke betydelig høyere, risiko for prostatakreft (OR: 2,55, 95% KI: 0,78 til 8,39); trenden for
GSTM1
genet dose foreningen var mangelfulle (P
trend 0,17). Ifølge justert modeller,
GSTT1
bærere var på et høyere risiko for prostatakreft (OR: 1,40, 95% KI: 1,07 til 1,83) enn menn med homozygot
GSTT1
sletting. Menn med minst to og de med tre eller flere
GSTT1
gener var på betydelig økt risiko for prostatakreft (OR: 1,55, 95% KI: 01.11 til 02.16 og OR: 4,89, 95% KI: 1.71- henholdsvis 13,99,), og det var en betydelig genet dose forholdet til
GSTT1
genet (P
trend 0,001). Bruke pasienter med homozygot delesjon av både
GSTM1 Hotell og
GSTT1
gener som referansegruppen, justert modeller indikerte at personer som bærer både gener var på betydelig høyere risiko for prostatakreft (OR: 1,88, 95 % CI: 01.11 til 03.21). Til slutt, menn med 3, 4 og 5 eller flere eksemplarer av
GSTM1 Hotell og
GSTT1
gener var på betydelig økt risiko for prostatakreft (OR: 2,18, 95% KI: 1,21 til 3,91 ELLER: 3,24, 95% KI, 1,63 til 6,46, og OR: 5,77, 96% KI:. 1,40 til 23,8, henholdsvis), og det var en betydelig genet dose forholdet (P
trend 0,001)
en analyse av samspillet mellom røyking, alkoholbruk, kroppsmasseindeks, familiehistorie med prostatakreft og
GSTM1
,
GSTT1
, og summen av
GSTM1 Twitter /
GSTT1
kopiantall er vist i tabell 3 til 5. samspillet mellom
GSTT1
kopiantall og røykestatus resulterte i en tendens til høyere risiko for prostatakreft risiko bare i personer som aldri hadde røkt (tabell 4). I motsetning samspillet mellom
GSTM1
eller summen av
GSTM1 Twitter /
GSTT1
kopi tall og alkoholforbruk resulterte i en tendens til økning i risikoen for prostatakreft begrenset til tidligere eller nåværende drinkers (tabell 3 og 5). Men disse interaksjonene var ikke signifikant.
Diskusjoner
Så langt vi kjenner til, er dette den første studien rapporterer bidrag nøyaktig kopi antall variant av
GSTM1 Hotell og
GSTT1
gener til prostatakreft mottakelighet i en populasjon av afrikansk avstamning
Våre resultater tyder på:. første at høyere kopiantall av
GSTM1
har en tendens til å være forbundet, men ikke signifikant, med en økt risiko for prostatakreft; og for det andre at høyere kopiantallet av
GSTT1
er signifikant assosiert med øket risiko for sykdommen. Videre høyere kombinert
GSTM1 Hotell og
GSTT1
kopiantall vises en å være signifikant assosiert med økt risiko for prostatakreft.
Vi oppdaget mer enn to kopier av
GSTM1
eller
GSTT1
gener i 3,4% av vår studiepopulasjonen: 1,2% for
GSTM1 Hotell og 2,2% for
GSTT1
. Bevis for duplisering av
GSTM1
eller
GSTT1
er rapportert hos kaukasiske populasjoner, men til en vesentlig lavere forekomst enn i vår studie befolkning. Blant 10271 danske fag, bare 24 personer (0,2%) gjennomført mer enn to kopier av
GSTM1
eller
GSTT1 product: [23]; i to studier av tyske emner, inkludert 1320 [24] og 3602 [25] individer, hyppigheten av
GSTM1
duplisering var mellom 0,08% og 0%, og hyppigheten av
GSTT1
duplisering 0 % og 0,14%, henholdsvis.
Tidligere assosiasjonsstudier basert på en sammenligning bærere (uavhengig av antall kopier av genene) og homozygot ikke-bærere av
GSTM1 Hotell og
GSTT1
gener med prostatakreft har gitt inkonsistente resultater, som fører til avvikende konklusjoner [9] – [14]. Det er flere mulige årsaker til disse avvikene: forskjeller i etnisk bakgrunn, geografisk opprinnelse, og /eller i miljøet av de undersøkte gruppene; ulike definisjoner av kontrollgrupper; og begge lite antall tilfeller inkludert og små effekter av gener som fører til en mangel på kraft. Den siste meta-analyse, for det meste gruppering studier med kaukasiske og asiatiske menn, tyder på at homozygot delesjon av
GSTM1 Hotell og
GSTT1
gener er assosiert med økt risiko for prostatakreft [11] -[1. 3]. Kun én tidligere studie vurdert forholdet mellom
GSTM1 Hotell og
GSTT1
kopiantall og prostata kreft [23]: det var en prospektiv studie (The Copenhagen City Heart Study) av en kaukasisk befolkning på dansk avstamning og inkluderte 128 tilfeller av prostatakreft. Nedre
GSTT1
kopiantall var signifikant assosiert med økende kumulative forekomsten av prostatakreft og minkende kumulative 5-års overlevelse; ingen sammenheng ble funnet med
GSTM1
kopiantall. Ikke bare gjorde vår studie ikke bekrefte disse funnene, men det fører også til motsatt konklusjon for denne populasjonen av afrikansk avstamning [14]: det var en positiv sammenheng mellom
GSTM1
eller
GSTT1
kopi nummer og risikoen for prostatakreft. Disse foreningene synes å være betydelig i blant afro-karibisk og innfødte afrikanske populasjoner [14]. Vår analyse av en karibisk befolkning av afrikansk avstamning antyder en sammenheng mellom risiko for prostatakreft og
GSTM1
genkopitallet og viser en signifikant sammenheng mellom risiko og
GSTT1
genkopitallet; Derfor gir det ytterligere bevis for den tidligere beskrevet omvendt sammenheng mellom slettinger av både GST gener og risiko for prostatakreft hos menn av afrikansk avstamning. Disse avvik mellom resultatene fra ulike studier er fortsatt uklart, men flere forklaringer kan bli foreslått.
konjugering av glutation hindre skade som følge av eksponering for giftige kjemikalier og til normale oksidative produkter av cellenes stoffskifte, sammenhengen mellom
GSTM1 Hotell og
GSTT1
kopiantall og økt risiko for kreft er, ved første øyekast, uventet. Men GST og spesielt
GSTT1
kan også være involvert i produksjon av reaktive derivater med høyere reaktivitet [7], [8]. Faktisk, er økningen i risikoen assosiert med høyere GST-genet kopiantall, for hvilken en dose effekt på konsentrasjonen av begge enzymene har blitt vist [16] – [19], er i overensstemmelse med ideen om at funksjonelle GST alleler kan resultere i produksjonen av gentoksiske metabolitter fra bestemte endogene eller miljømidler. Det er helt sannsynlig at menn inngår i vår studie har vært utsatt for kjemikalier som er «aktivert» av
GSTM1 Hotell og /eller
GSTT1
heller enn «avgiftet». I et slikt scenario, ville bærere av et stort antall kopier av GST-genet generere og utsette cellene for høyere konsentrasjoner av genotoksiske produkter, for derved å øke sannsynligheten for carcinogenesis promotering. Alternativt er det også mulig at eksogene beskyttende faktorer er substrater av GST. Dersom dette skulle være tilfelle, vil disse forbindelsene bli raskere elimineres gjennom konjugering i
GSTM1.
– Og /eller
GSTT1
-carriers, redusere biotilgjengeligheten av den antatte anti-kreft sammensatte
etter lagdeling av data for røykestatus, den betydelige økningen i prostata kreftrisiko forbundet med
GSTT1
kopiantall ble funnet å være begrenset til personer som aldri hadde røkt. Dette funnet er i samsvar med en tidligere observasjon av en sammenheng mellom homozygot
GSTT1
sletting og en lavere risiko for prostatakreft hos karibiske menn som aldri hadde røykt [14]. Slike observasjoner kontrast med de som er rapportert for afrikansk-amerikanske menn, i hvem homozygot
GSTM1
sletting var assosiert med en økning i risikoen for prostatakreft hos røykere, mens homozygot
GSTT1
sletting var ikke [ ,,,0],14]. De observerte forskjellene i slike sammenhenger mellom karibiske og afrikanske-amerikanske menn foreslå mulige forskjeller i ulike faktorer mellom disse populasjonene, inkludert levetid eksponering for andre kreftfremkallende som metter GST-systemet, ulike nivåer av tobakksbruk og mulige forskjeller i sammensetningen av sigaretter mellom land .
Vi fant at nåværende eller tidligere drinkers med mer enn to
GSTM1
eller kombinert
GSTM1 Twitter /
GSTT1
genkopier hadde en større risiko for prostatakreft kreft enn teetotalers. Ingen rapporter har ennå ikke blitt publisert om denne genetiske s × miljø interaksjon og prostata kreftrisiko. Videre toksikologiske studier gjennomført
in vivo Hotell og
in vitro
har rapportert motstridende resultater om de mulige virkningene av alkohol på GST uttrykk [26] og de fleste epidemiologiske studier har antydet at verken mengde eller den type alkohol er klart forbundet med en risiko for å utvikle prostatakreft [27], [28]. Disse observasjonene bør derfor tolkes med forsiktighet inntil flere data er tilgjengelige.
Guadeloupe er en karibisk avdeling av Frankrike preget av innføringen av en vestlig livsstil, herunder særlig, spisevaner som kan være risikofaktorer for prostatakreft kreft [2], [3]. Dessuten, siden midten av 20-tallet, intensiv banandyrking i Guadeloupe ført til bruk av store mengder chlordecone, en organochlorine insektmiddel, som siden har blitt utestengt. Dette plantevernmiddel gjennomgår noen betydelig biotiske eller abiotiske nedbrytning i miljøet, så permanent forurenset jord og vann forbli en viktig kilde til forurensning av næringsmidler, slik at mennesker fortsetter å bli utsatt for dette kjemikaliet [29]. Chlordecone er et potensielt karsinogen og har blitt assosiert med øket risiko for prostatakreft hos Guadeloupe [21]. Likevel er det vanskelig å foreslå at eksponeringen av befolkningen vår miljøagenter er slik at det kan føre til at sammenhengen mellom prostatakreft og GST i den retningen vi observerer.
Vi kan ikke utelukke at våre funn er på grunn av etnisk bakgrunn av vår befolkning om en felles arvelig genetisk egenskap er samtidig forbundet med sykdommen og med en faktor som kan endrer balansen mellom bioaktive og avgiftning i kroppen. GST enzymer er involvert i steroid metabolisme, som antas å være involvert i initiering eller progresjon av prostatakreft [2], [3]. Det har allerede blitt foreslått at etniske forskjeller i forekomsten av prostatakreft kan være relatert til forskjeller i livslang androgen eller østrogen eksponering [2].
Vi er klar over de iboende begrensningene i pasient-kontroll-studier. Flere faktorer potensielt genererer forspenningen må tas i betraktning, særlig de som er knyttet til differensial feil i målingen av sykdom eller eksponering. Pasientidentifikasjon var basert på entydige histologiske kriterier og kontroller ble valgt på grunnlag av strenge kriterier, inkludert normale funn ved digital rektal undersøkelse og PSA i normalområdet for alder, å ta den etniske opprinnelsen til befolkningen i betraktning. Men vi kan ikke utelukke at noen kontrollpersoner hadde latent sykdom som ikke ble oppdaget av PSA-analyse eller digital rektal undersøkelse. Men ville uoppdaget prostatakreft hos kontrollpersonene forventes å skjevhet anslår mot nullhypotesen, så positiv assosiasjon observert kan være en undervurdering. Vi rekrutterte hendelsen heller enn utbredt pasienter og kontroller ble valgt ut fra et representativt utvalg av den mannlige Guadeloupean befolkningen i løpet av studieperioden. Differential feilklassifisering av GST genotyper med hensyn til saksstatus er usannsynlig fordi de ansatte ansvarlig for genotyping var blind for saken /kontroll status av fagene. Etnisk identifikasjon er alltid vanskelig og feilklassifisering kan aldri utelukkes, særlig fordi blandet herkomst er svært sannsynlig. Minst 90% av innbyggerne i Guadeloupe er etterkommere av slaver og innvandrere fra Vest- og Sentral-Afrika. De resterende 10% av befolkningen er etterkommere av indiske innvandrere i løpet av det nittende århundre, fra nyere innvandrere fra Midt-Østen eller europeere. Våre utvelgelseskriterier, inkludert bare fag som har foreldre ble født i Fransk Vestindia eller på noen karibiske øya med en befolkning på hovedsakelig afrikansk avstamning (Haiti, Dominica), ga oss noen tillit i den lodd våre studiepopulasjonen. Videre hyppigheten av homozygote sletting av
GSTM1 Hotell og
GSTT1
i vår kontroll befolkning er i samsvar med det som tidligere er rapportert for afro-amerikansk, Afro-karibisk, Native afrikanske og brasilianske menn av afrikansk avstamning [14], [30], [31]. Likevel kan vi ikke utelukke at noen ukjente konfunderende faktorer er som kan forklare de foreninger observert eller at de er tilfeldige funn.
I sammendraget, antyder studien at kopien antall
GSTT1
og kombinert
GSTM1 Twitter /
GSTT1
kopiantall er knyttet til prostata kreftrisiko hos menn av afrikansk avstamning med genet dose forholdet. Replikering av disse observasjonene i andre populasjoner og mekanistiske studier er nødvendig før en eventuell årsakssammenheng kan etableres.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
Informasjon om TaqMan Kopier nummer Target analysen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0107275.s001 plakater (DOC)
Tabell S2.
Foreninger mellom
GSTM1
genotype og lagt egenskaper
doi:. 10,1371 /journal.pone.0107275.s002 plakater (DOC)
tabell S3.
Foreninger mellom
GSTT1
genotype og lagt egenskaper
doi:. 10,1371 /journal.pone.0107275.s003 plakater (DOC)
Tabell S4.
Foreninger mellom kombinert
GSTM1 Hotell og
GSTT1
genotyper og emne egenskaper
doi:. 10,1371 /journal.pone.0107275.s004 plakater (DOC)
takk
Vi takker H. Delacroix-Maillard og de ansatte på Centre d’Examens de Santé Sainte Genevieve for rekruttering fag.
