Abstract
Mål
For å evaluere effekt og sikkerhet profilen til å kombinere vandetanib med kjemoterapi hos pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).
Metoder
MEDLINE, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), ASCO Abstracts, ESMO Abstracts, Wanfang Database, ble CNKI søkte. Kvalifiserte studiene var randomiserte kliniske studier (RCT) som sammenlignet effekt og sikkerhetsprofil for å legge vandetanib til kjemoterapi med singel kjemoterapi hos pasienter med avansert NSCLC. Resultatene omfattet total overlevelse (OS), progresjonsfri overlevelse (PFS), total responsrate (ORR) og toksisitet. Alle meta-analyser ble utført ved hjelp omtale Behandling 5.1. Fast effekt modell vektet med Mantel-Haenszel metoden ble brukt. Når betydelig heterogenitet ble funnet (
p
0,1, eller jeg
2 50%)., Videre analyse (subgruppeanalyse, sensitivitetsanalyse eller tilfeldig-effekt modellen) ble utført for å identifisere potensiell årsak
Resultater
Resultatene rapporteres fra 5 RCT involverer 2284 pasienter ble inkludert i analysen. Sammenlignet med kjemoterapi alene, tillegg av vandetanib resulterte i en betydelig lengre PFS (HR 0,79 [0,72 til 0,87],
p
0,00001) og en høyere ORR (RR 1,75 [1,43 til 2,15],
p
. 0,00001), men klarte ikke å vise fordel på OS (HR 0,96 [0,87 til 1,06],
p
= 0,44)
Konklusjon
vandetanib har effekt ved NSCLC. Identifisering av prediktive biomarkører er hjemlet i fremtidige studier å velge en undergruppe av pasienter med avansert NSCLC som kan ha nytte av vandetanib
Citation. Tian W, Ding W, Kim S, Zheng L, Zhang L, Li X, et al. (2013) Effekt og sikkerhetsprofil Kombinere Vandetanib med kjemoterapi hos pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft: A Meta-Analysis. PLoS ONE 8 (7): e67929. doi: 10,1371 /journal.pone.0067929
Redaktør: Jian-Xin Gao, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Kina
mottatt: 21 desember 2012; Godkjent: 23 mai 2013; Publisert: 04.07.2013
Copyright: © 2013 Tian et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet delvis av Natural Science Foundation National of China (81274142, 30300139), nøkkelen prosjekt Shanghai Municipal Education Commission (07zz43), Foundation Natural Science of Science and Technology Commission av Shanghai kommune (11ZR1423400). Smp ble delvis støttet av Jiayan Foundation og Kaiser Foundation Fellesskapet Benefit stipend. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
lungekreft er den ledende årsak til kreft dødsfall over hele verden, med ca 221 130 nye tilfeller i USA i 2011, og 85% var ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) [1]. Selv platinabasert dublett kjemoterapi er dagens standard behandling for pasienter med avansert NSCLC har median overlevelse tid vært mer enn 10 måneder [2].
Agenter rettet mot vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) og epidermal vekst faktor reseptor (EGFR) signalveier har blitt klinisk validert hos pasienter med avansert NSCLC [3], [4]. Videre er EGFR kjent for å regulere ekspresjonen av VEGF og VEGF øket ekspresjon er assosiert med resistens mot EGFR inhibering [5], [6]. Dette tyder på at en rasjonell terapeutisk tilnærming ville være å kombinere hemming av både EGFR og VEGFR signalering ved hjelp av en enkelt multi-målrettet middel uten å øke toksisitet.
I løpet av de siste årene, en rekke randomiserte kontrollerte studier er utført for å undersøke effekten av å legge til vandetanib, en gang daglig oral antikreftmiddel som er rettet mot VEGFR, EGFR og RET (omorganisert under transfeksjon) signal- [7], [8], til standard kjemoterapi hos pasienter med avansert NSCLC, men med ulike resultater. Det er ikke klart om denne typen kombinere en målrettet terapeutisk med kjemoterapi gir klinisk nytte. Derfor har vi foretatt denne meta-analyse for å evaluere tilgjengelige bevis fra relevante randomiserte kontrollerte studier. Vi vil diskutere den kombinerte effekten, deres potensielle kliniske applikasjoner og fremtidige retninger i dette feltet.
Metoder
Søk Strategi
Vi har samlet de kvalifiserte forsøk ved å søke i MEDLINE , EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), ASCO Abstracts, ESMO Abstracts, Wanfang Database og CNKI frem til oktober 2012. Cochrane Highly Sensitive søkestrategi for å identifisere randomiserte kontrollerte studier i MEDLINE (Ovid format) ble brukt som vist i tabell 1. og MEDLINE søkestrategien ble tilpasset i andre databaser.
Alle de randomiserte kontrollerte studier på vandetanib for avansert NSCLC ble samlet og identifisert. Alle referanselister fra studier valgt av elektronisk søker å identifisere ytterligere relevante studier ble skannet. Vi har også søkt publiserte abstracts fra konferanser av American Society for Clinical Oncology (ASCO) og European Society for Medical Oncology (ESMO)
inklusjonskriteriene
Kriterier:. (1) Type deltakere: voksne med tidligere behandlet eller ubehandlet lokalavansert (stadium IIIB) eller metastatisk (stadium IV) NSCLC. (2) Type studie: studier måtte være RCT sammenlignet effekten og sikkerhetsprofilen til å legge vandetanib til kjemoterapi med singel kjemoterapi hos pasienter med avansert NSCLC. Dette inkluderte bruk av noen dosering og tidsplaner av vandetanib som første eller andre linje behandling. (4) Publikasjonstype: Alle fulle papirer på originale data ble inkludert. Sammendrag eller upubliserte data ble også inkludert dersom tilstrekkelig informasjon om studiedesign, karakteristikk av deltakere, intervensjoner og utfall var tilgjengelig, og hvis den er full informasjon og endelige resultatene ble bekreftet av den første forfatteren.
Eksklusjonskriterier
Vi ekskludert kvasirandomiserte studier som ble vurdert å ha tilstrekkelig kvalitet. Cross-over-studier ble ekskludert for å vurdere den samlede behandlingseffekten på overlevelse.
Data Utvinning og kvalitetsvurdering
To lesere uavhengig hentet ut data fra alle inkluderte studiene. Typer av effektmål inkludert OS, PFS, ORR og toksisitet. Bare de mest hyppige arrangementer av toksisitet ble analysert. Vi brukte metodene for å sammenfatte hazard ratio (HRS) av tid til arrangementet data (OS og PFS) som tilbys av Jayne F Tierney
et al
. [9]. HRS tid-til-event data (OS og PFS) ble hentet fra de opprinnelige studiene eller regnskaps fra rapportert antall hendelser og tilsvarende
p
-verdi av log-rang statistikk, eller ved å lese av overlevelseskurver. Vi vurderte metodisk kvalitet av studiene bruker poengsum Jadads [10]. Vi gradert hver parameter av kvaliteten på studiene som full pott (5), høy poengsum (≥3), og lav score (≤2). Vi brukte navnet på den første forfatter og utgivelsesår av artikkelen for identifisering.
Statistical Analysis
Alle meta-analyser ble utført ved hjelp omtale Behandling 5.1. Time-til-event resultater ble sammenliknet med en hazard ratio (HR). Dikotome data ble sammenlignet med risikofri ratio (RR). 95% konfidensintervall (KI) ble beregnet for hvert anslag og presentert i skog tomter. Statistiske heterogenitet i resultatene av forsøkene ble vurdert av chi-kvadrat test, og uttrykt av jeg
2-indeksen, som leveres av Higgins
et al
. [11]. Fast effekt modell vektet med Mantel-Haenszel metoden ble brukt. Når betydelig heterogenitet ble funnet (
p
0,1, eller jeg
2 50%), videre analyse (undergruppeanalyse, sensitivitetsanalyse eller tilfeldig-effekt-modell) ble utført for å identifisere potensiell årsak.
Resultater
Study Identifikasjon
Vår systematiske søk screenet 67 forsøk, og fant 5 publikasjoner knyttet til fem randomiserte kliniske studier (2,284 pasienter) som sammenlignet kjemoterapi med eller uten vandetanib i pasienter med avansert NSCLC [12] – [16]. Disse 5 publikasjoner inkludert 4 fulle papirer [12] – [15] og en konferanse abstrakt fra ASCO årsmøte [16]. Andre potensielle kvalifiserte studiene var én væpnet eller ingen kjemoterapi kombinasjon og ble derfor ekskludert. Tre fase II [12], [13], [16], og to-fase III [14], [15] studier ble inkludert. Det var konsistensen av korrekturleserne på identifisering av studier og data utvinning. Prisma Sjekkliste og Flow Diagram for studiene ble vist i PRISMA Sjekkliste S1, PRISMA Flow Diagram S1 og Figur 1.
Kjennetegn på inkluderte studier
Kjennetegn på de inkluderte studiene ble gitt i Tabell 2. og metodiske detaljer potensielt relatert til forspenningen av de 5 forsøk ble gitt i tabell 3. Alle de 5 studier inkluderer illustrasjoner av randomisering, og to av de forsøk som er beskrevet detaljerte fremgangsmåter som brukes for randomisering [14], [15]. Dermed er alle forsøkene ble beskrevet som en eller to resultatet basert på tilfeldighetskriterier. Alle forsøk beskrevet anvendelse av dobbelt-blind metodikk. Tre studier rapporterte detaljert informasjon om uttak [12], [14], [15]. Alle de 5 studiene var gradert så høy poengsum (≥3), og ble til slutt tatt med i analysen.
Total overlevelse
Virkningen av vandetanib behandling på OS var hentet direkte fra publiserte data for de 5 inngår forsøkene. Ingen av de 5 studiene rapporterte statistisk signifikant forbedring på OS. Meta-analysen viste at kombinasjonen av vandetanib og kjemoterapi ga ingen statistisk forbedring på OS sammenlignet med kjemoterapi alene (HR 0,96 [0,87 til 1,06],
p
= 0,44), tilsynelatende uten heterogenitet blant studiene (
p
= 0,74, jeg
2 = 0%) (figur 2). Basert på sin manglende effekt på OS i uselekterte pasienter, vi tok videre subgruppeanalyser å definere mulige grupper som potensielt kan dra nytte av vandetanib. Eksplorativ subgruppe analyse definert av histologi (adenokarsinom eller plateepitel), kjønn (mann eller kvinne), røykestatus (røykere eller ikke-røykere) og terapi linjen (første eller andre behandling), viste lignende resultater, uten statistisk signifikans i alle undergruppene (figur 3). Når tilsynelatende heterogenitet ble funnet i undergruppen av menn (jeg
2 = 61%) og røykere (jeg
2 = 74%), random-effekt modellen ble brukt. Men dette gjorde ikke endre de endelige resultatene av analysene som viste ingen statistisk betydninger.
progresjonsfri overlevelse
Alle de 5 studiene rapporterte utfallet av PFS som den primære endepunkt. Sammenlignet med kjemoterapi alene, kombinasjonen av vandetanib og kjemoterapi resulterte i statistisk signifikant forbedring på PFS (HR 0,79 [0,72 til 0,87],
p
0,00001), tilsynelatende uten heterogenitet blant studier (
p
= 0,92, jeg
2 = 0%) (figur 4).
Total responsrate
Alle de 5 studiene inkludert i analysen rapporterte ORR. Kombinasjonen av vandetanib og kjemoterapi betydelig forbedret ORR (RR 1,75 [1,43 til 2,15],
p
0,00001), tilsynelatende uten heterogenitet blant studier (
p
= 0,56,
2 = 0%) (figur 5).
toksisitet
resultatet av toxiticies med karakteren ≥3 for tillegg av vandetanib til kjemoterapi ble vurdert. Bare visse toksisitet ble konsekvent beskrevet i de 5 artikler. Vi vurderte de toksisitet av utslett og hoste hovedsakelig forårsaket av målretting EGFR, toksisitet av hypertensjon hovedsakelig forårsaket ved å målrette VEGFR, og andre vanlige toksisitet skjedde i rutinen kjemoterapi prosedyre, for eksempel diaré, kvalme, oppkast og anemi. Analysen viste at karakteren ≥3 toksisitet økt med tillegg av vandetanib var utslett (RR 6,13 [3,56 til 10,54],
p
0,00001) (
p
= 0,12,
2 = 49%) og diaré (RR 1,61 [1,08 til 2,40],
p
= 0,02) (
p
= 0,23, jeg
2 = 29%). De andre toksisitet inkludert hypertensjon (RR 2,83 [0,68 til 11,69],
p
= 0,15) (
p
= 0,54, jeg
2 = 0%), hoste (RR 1,01 [ ,,,0],0,23 til 4,48],
p
= 0,99) (
p
= 0,46, jeg
2 = 0%), kvalme (RR 0,79 [0,31 til 1,97],
p
= 0,61) (
p
= 0,86, jeg
2 = 0%) og oppkast (RR 0,67 [0,28 til 1,61],
p
= 0,37) (
p
= 0,37, I
2 = 0%) viste ingen statistisk signifikant forskjell. Interessant, tillegg av vandetanib viste en betydelig redusert forekomst av anemi (RR 0,37 [0,22 til 0,65],
p
= 0,0005) (
p
= 0,17, jeg
2 = 48 %) (figur 6). Som QTc-forlengelse og hemoragisk arrangementer av alle karakterer var også viktige bivirkninger av TKI målretting VEGFR, tok vi en annen analyse av disse hendelsene også. Analysen viste at QTc forlengelse av alle klassetrinn økt med tillegg av vandetanib (RR 13.03 [3,62 til 46,89],
p
0,0001) (
p
= 0,82, jeg
2 = 0%). Og hemoragisk arrangementer av alle karakterer viste ingen statistisk forskjell (RR 1,00 [0,81 til 1,25],
p
= 0,97) (
p
= 0,47, jeg
2 = 0%) ( Figur 7).
publikasjonsskjevhet
for å begrense faren for publikasjonsskjevhet, brukte vi den svært sensitive søk strategi for å identifisere relevante studier. Videre ble papirene samlet strengt i henhold til inklusjonskriteriene og publikasjonsskjevhet ble oppdaget av trakt plot. Ingen åpenpublikasjonsskjevhet ble funnet i analysen (Figur 8).
Diskusjoner
kreftbehandling som spesifikt retter de veldefinerte signalveier som er viktige for kreftcelle spredning, invasjon og metastasering slik som EGFR eller VEGFR veien har vist lovende klinisk nytte i behandling av avansert NSCLC [3], [4]. Videre er EGFR kjent for å regulere ekspresjonen av VEGF, og motstanden mot tyrosinkinaseinhibitorer (TKI) rettet mot EGFR kan være delvis forbundet med en økning i både vert og tumor-avledede VEGF [5], [6]. Dette var grunnlaget for vandetanib, en gang daglig oral antikreftmiddel som er rettet mot VEGFR, EGFR og RET signalering, å bli kombinert med kjemoterapi for avansert NSCLC i de kliniske studiene.
Vår meta-analyse viste at tillegg av vandetanib til kjemoterapi økt ORR og PFS, men ble ikke bedre OS hos pasienter med avansert NSCLC. Resultatene var i samsvar med den nylig publiserte meta-analyse på dette temaet utført av Xiao YY
et al
. [17]. Men de kliniske studiene som ble inkludert i vår analyse er mer komplett. Fordi saken volumet i Herbst
et al
. rettssaken var den største (okkupert ca 61% blant de fem RCT), det førte til 68%, 61% og 57% relativ vekt i OS, PFS, og ORR analyse hhv. Men når vi utført ytterligere analyse med subtraksjon av Herbst
et al
. studiedata, forble det samlede resultatet lignende [HR for OS var 0,99 [0,83 til 1,18],
p
= 0,88 (
p
= 0,62, jeg
2 = 0%), HR for PFS var 0,80 [0,68 til 0,93],
p
= 0,005 (
p
= 0,84, jeg
2 = 0%), RR for ORR var 1,82 (1.34- 2,48),
p
= 0,0001, (
p
= 0,42, jeg
2 = 0%)]. Derfor er vekten av Herbst
et al
. prøve ikke påvirke det samlede resultatet.
Den hyppigst rapporterte negativ effekt fra vandetanib behandling var utslett. Bivirkninger forårsaket av vandetanib, og spesielt utslett, syntes å være hyppigere ved høyere doser. Meta-analyse utført av Rosen
et al
. viste at pasienter som fikk vandetanib 300 mg hadde en betydelig økt risiko for utvikling av all-grade utslett i sammenligning med kontroller, med en relativ risiko på 2,43 (95% KI, 1,37 til 4,29;
p
= 0,002) [ ,,,0],18]. Vår meta-analyse viste at 100mg vandetanib kan også øke risikoen for grade≥3 utslett (RR 5,77 [3,32 til 10,04],
p
0,00001). Risikoen for grade≥3 diaré ble også økt med behandling av alle dosering vandetanib. Men ved behandling av 100 mg vandetanib viste ingen statistisk forskjell (RR 1,50 [0,99 til 2,26],
p
= 0,05). Forlengelse av QTc av vandetanib krever videre overvåkning etter markedsføring.
Interessant, fant vi ut at anemi ble dempet i kombinasjonsarmen. Men definitive konklusjoner kan ikke trekkes fordi bare to studier inkludert i denne analysen rapporterte bivirkning av anemi [14], [15]. Forklaringen på reducted forekomst av anemi behandlet med vandetanib kan være at hemming av VEGF signaliserer økt erytropoiese gjennom hypoksi-indusert faktor (Hifa), som hadde blitt bekreftet i prekliniske modeller [19]. Bevissthet om disse bivirkningene er avgjørende for klinikere å sikre best mulig klinisk nytte.
OS er gullstandarden endepunkt for klinisk bedring hos kreftpasienter. Vår meta-analyse viste ingen forbedring på OS, men signifikant på PFS. Den raske fremveksten av resistens mot vandetanib kan være ansvarlig for dette avviket mellom OS og PFS, og evnen til å overvinne resistens kan selvsagt endre pasientens utfall utfallet og er en viktig fremtidig oppgave. Den betydelige forbedringen på PFS antyder at vandetanib har aktivitet i NSCLC, og det kan være en undergruppe av pasienter som kan ha nytte av dette stoffet som er godkjent av FDA for behandling av avansert medullær skjoldbruskkjertelkreft. Subgruppeanalyser som definert av histologi (adenokarsinom eller plateepitel), kjønn (mann eller kvinne), røyk status (røykere eller ikke-røykere) og terapi linjen (første eller andre linje behandling) viste ingen signifikant forskjell i OS. Dette indikerer at det er et kritisk behov for identifisering av biomarkører for pasienter sannsynlig har nytte av vandetanib.
Hanrahan
et al
. fant at pasienter med lav baseline plasma VEGF behandlet med vandetanib 100 mg /d og docetaxel syntes å ha lengre PFS og OS sammenlignet med de som ble behandlet med docetaxel alene, mens pasienter med høy baseline VEGF viste lignende behandlingsresultatene i begge armene, men ingen definitive konklusjoner om rollen til VEGF som en prediktiv biomarkør for nytte av vandetanib kunne trekkes fra denne studien på grunn av sin begrensning [20]. Imidlertid bør den prognostiske verdien av baseline plasma VEGF vurderes i fremtidige kliniske studier.
Videre EGFR og KRAS er de hyppigst muterte proto-onkogener i NSCLC [21]. TKI rettet mot EGFR har blitt viktige terapeutiske muligheter for pasienter med avansert NSCLC pasienter med tumorer som bærer en klassisk EGFR mutasjon eller ALK (anaplastisk lymfom kinase) trans kan vesentlig nytte av erlotinib eller gefitinib [22] – [24]. Whethere eller ikke EGFR og ALK mutasjoner kan forutsi fordel for vandetanib må undersøkes. Ved hjelp av KRAS mutasjonsstatus for valg av behandling med EGFR-TKI fortsatt kontroversielt. En meta-analyse av 22 studier utført av Mao
et al
. identifisert KRAS mutasjon som en negativ prediktiv biomarkør for EGFR-TKI behandling hos pasienter med NSCLC [25]. Men Guan
et al
. fant at selv om KRAS mutasjon var en faktor for dårlig prognose, men ikke en uavhengig prediktor for responsen på EGFR-TKI eller kjemoterapi hos pasienter med lungekreft [26]. Forholdet mellom KRAS mutasjonsstatus og fra fordel for vandetanib behandling er fremdeles ikke avklart.
Flere begrensninger finnes i denne meta-analysen. Første, selv om publikasjonen forspenningen ikke ble funnet av trakt plott, det lille antallet av forsøkene begrenses strømmen av analysen. For det andre ble en studie identifiserte vi rapporterte i en abstrakt form bare [16], noe som gjorde det vanskelig å trekke ut komplette data for analyse, men denne studien var neppe til å endre det samlede resultatet på grunn av sin lille utvalgsstørrelse. Videre alle prøvelsene inkludert i denne analysen brukt PFS som primære endepunktet. Den eneste studien utført av de Boer
et al
., Hadde en egen overlevelse oppfølging analyse [15].
I konklusjonen, har Vandetanib vist aktivitet i NSCLC. Identifiseringen av prediktive biomarkører er hjemlet i fremtidige studier å velge en undergruppe av pasienter med avansert NSCLC som kan ha nytte av vandetanib.
Hjelpemiddel Informasjon
Prisma Sjekkliste S1.
doi: 10,1371 /journal.pone.0067929.s001 plakater (DOC)
PRISMA Flow Diagram S1.
doi: 10,1371 /journal.pone.0067929.s002 plakater (DOC)
