Abstract
Bakgrunn
I avansert ikke- småcellet lungekreft (NSCLC), med økende antall aktive forbindelser som er tilgjengelige i berging innstillinger, overlevelse etter progresjon til førstelinje kjemoterapi synes å ha bedret seg. En litteraturstudie ble utført for å undersøke om overlevelse etter progresjon (SPP) har forbedret gjennom årene, og i hvilken grad SPP korrelerer med total overlevelse (OS).
Metoder og funn
Median progresjonsfri -Gratis overlevelse (MPFS) tid og median overlevelsestid (MST) ble trukket ut i fase III-studier av førstelinje kjemoterapi for avansert NSCLC. SPP ble pragmatisk definert som tidsintervallet for MST minus MPFS. Forholdet mellom MPFS og MST ble modellert i en lineær funksjon. Vi brukte koeffisienten (
r
2) for å vurdere sammenhengen mellom dem. Sytti forsøk med 145 kjemoterapiarmene ble identifisert. Totalt sett, median SPP var 4,7 måneder, og en jevn forbedring i SPP ble observert i løpet av de 20 årene (9,414-dagers økning per år; p 0,001) parallelt med økningen i MST (11,253 dagers økning per år; p 0,001 ); MPFS forbedret litt (1,863 dagers økning per år). Totalt ble det observert en sterkere assosiasjon mellom MST og SPP (
r
2 = 0,8917) enn MST og MPFS tid (
r
2 = 0,2563), noe som tyder SPP og MPFS kan utgjøre 89% og 25% av variasjonen i MST, respektivt. Sammenhengen mellom MST og SPP ble nærmere gjennom årene (
r
2 = 0,4428, 0,7242 og 0,9081 i 1988-1994, 1995-2001 og 2002-2007, henholdsvis).
Konklusjoner
SPP har blitt tettere knyttet til OS, potensielt på grunn av intensiv post-studie behandlinger. Selv i avansert NSCLC, er en PFS fordel usannsynlig å være forbundet med en OS fordel lenger på grunn av denne økende effekten av SPP på OS, og at forlengelsen av SPP kan begrense den opprinnelige rollen OS for å vurdere sann effekt avledet fra tidlig- kjemoterapi i fremtidige kliniske studier
Citation. Hotta K, Kiura K, Fujiwara Y, Takigawa N, Hisamoto A, Ichihara E et al. (2011) Role of Survival Post-Progresjon i fase III-studier av systemisk kjemoterapi i Advanced Ikke-småcellet lungekreft: A Systematic Review. PLoS ONE 6 (11): e26646. doi: 10,1371 /journal.pone.0026646
Editor: William C. S. Cho, Queen Elizabeth Hospital, Hong Kong
mottatt: May 23, 2011; Godkjent: 30 september 2011; Publisert: 17.11.2011
Copyright: © 2011 Hotta et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) står for ca 75% av alle lungekreft tilfellene [1]. Flertallet av pasienter med NSCLC har inoperabel lokalavansert eller metastatisk sykdom ved diagnosetidspunktet. Standard behandling for avansert NSCLC har vært platina-basert kjemoterapi [2] – [4], som dessverre gir en median overlevelsestid (MST) på bare ca 1 år [5] – [7]. I motsetning til i løpet av det siste tiåret, flere effektive kjemoterapeutika har blitt utviklet for avansert NSCLC og har vist seg å gi betydelige overlevelse fordeler, selv i rednings innstillinger [8] -. [13]
Gitt sin objektivitet og fordelene avledet av pasienter, har total overlevelse (OS) er historisk ansett som den viktigste terapeutiske målet i avansert NSCLC, mens progresjonsfri overlevelse (PFS) fanger svulst krymping, tumor stabilisering, og deres varighet, som alle er avgjørende for evaluering av nye mål-midler [14]. Foreløpig er imidlertid med økende antall av de nevnte faktorene, effekten av etterfølgende behandling kan ha potensial til å påvirke PFS nytte av tidlig linjer behandlinger på OS fordel.
Hittil har få studier adressert om overlevelse etter progresjon til førstelinje kjemoterapi (overlevelse etter progresjon [SPP]) har vesentlig forbedret gjennom årene, og i hvilken grad SPP korrelerer med OS. SPP ble først rapportert i 2009 [15] med bruk av en enkel enhet. Det vil si, OS ble delt i to deler ved å uttrykke det som summen av PFS og denne «overlevelse postprogression» (SPP) [dvs. OS = PFS + (OS-PFS)] [15]. Her, standard definisjon av «progresjon» inkludert død av enhver årsak og så progresjon hendelse kan være død.
Basert på bakgrunn gjennomførte vi en litteraturstudie for å løse disse kliniske spørsmålene ved hjelp av en abstrahert database av randomiserte fase III studier med systemisk førstelinje kjemoterapi for avansert NSCLC.
Metoder
kriterier for, informasjonskilder og søke etter prøvelser
Et litteratursøk ble gjennomført for forsøk rapportert mellom januar 1991 og november 2010. for å unngå publikasjonsskjevhet, både publiserte og upubliserte studier ble identifisert gjennom et databasert jakt etter både PubMed databasen og sammendrag fra de siste 10 konferanser i American Society of Clinical Oncology, European Society for Medical Oncology, og International Association of Study på lungekreft. Følgende søkeord ble brukt: «lunge svulst», «carcinoma», «ikke-småcellet», «kjemoterapi» og «randomisert kontrollert studie» Søket ble også guidet av en grundig undersøkelse av referanselister fra original og vurdering. artikler, relevante bøker, møte sammendrag og Physician data Query register av kliniske studier.
Study utvalg
fase III studiene var kvalifisert dersom de vurderes førstelinje systemisk kjemoterapi for avansert eller metastatisk NSCLC . Blant kjemoterapi, ble nye agenter definert tidligere som de blant annet docetaxel, paclitaxel, vinorelbin, gemcitabin, og irinotecan, mens gamle agenter ble definert som de som hadde blitt utviklet før disse nye agenter ble innført klinisk (etoposid, ifosfamid, vindesin, vinblastin) [16]. Legemidler som antas å virke på kjente spesifikke molekylære mål, slik som tyrosin kinase inhibitorer (TKI), nøytraliserende antistoffer, anti-angiogene midler, matriks metalloproteinase inhibitorer og antisense oligonukleotider, ble definert som molekyl-målrettede midler [17]. Trials som ga data for median PFS (MPFS) og MST i hver rapport ble inkludert. Forsøk som ble konstruert for å vurdere kombinerte modalitet behandlinger, inkludert stråleterapi og kirurgi, ble ekskludert. Kliniske studier av berging kjemoterapi (andrelinje eller senere innstilling) var også kvalifisert.
datainnsamlingen og dataelementer
For å unngå skjevhet i data abstraksjon prosessen, to medisinske onkologer (YF og KH), en av dem (KH) er sertifisert i medisinsk onkologi, uavhengig abstrahert dataene fra forsøkene og deretter sammenlignet sine resultater, som beskrevet tidligere [18] – [25]. Følgende informasjon er hentet fra hver rapport: år med prøving initiering, antall pasienter randomisert, behandlingsregimer, publikasjonstype, og primært endepunkt. MPFS og MST ble også hentet fra hver rapport. Her SPP ble definert som MST minus MPFS for hvert forsøk arm, basert på tidligere rapporter [26], [27].
Alle data ble sjekket for indre konsistens. Uenighet ble løst ved diskusjoner blant etterforskerne, selv om deres frekvenser og mønstre ikke ble formelt registrert. Hoved etterforskere av forsøkene ble kontaktet for å bekrefte eller oppdatere de publiserte data.
Oppsummering tiltak og syntese av resultater
Data fra fase III-studier ble evaluert gjennom lineær regresjonsanalyse, ved å tildele en vekt lik prøvestørrelsen til hvert forsøk. Styrken i foreninger ble definert
a priori
hjelp av allment aksepterte kriterier for koeffisienten (
r
2); kort, det gir andelen av variasjonen av en variabel som er forutsigbar fra den andre variable. Det er et mål som gjør det mulig for bestemmelse av hvordan visse man kan være med å gjøre forutsigelser fra en bestemt modell. Koeffisienten er slik at 0≤
r
2≤1, og en høyere
r
2 poengsum indikerer en sterkere assosiasjon. Korrelasjoner ble beskrevet grafisk gjennom boble tomter der hver boble representerer et par armer med størrelse proporsjonal med størrelsen på utvalget av hvert forsøk. For å undersøke mulige differensial assosiasjoner mellom MST og MPFS og mellom MST og SPP ble analysen gjentatte ganger gjennomført etter stratifisering flere kliniske faktorer (tabell 4). Differensial foreninger ble deretter evaluert ved å skrive inn multiplikative interaksjonsvilkår mellom hver faktor
Alle p-verdier var fra tosidige tester, og signifikans ble satt til p. 0,05. Statistiske analyser ble utført ved hjelp av Stata programvaren. (Ver 10;. StataCorp, College Station, TX, USA)
Resultater
Trial demografi
Av de 3388 studiene vist, 70 fase III studier (Tabell 1 og fil S1) initiert mellom 1988 og 2007 som involverer 38,721 pasienter med avansert NSCLC ble identifisert som å ha data om overlevelsesdata (fig. 1). Sixty-fire, fem, og en av de 70 studiene hadde to, tre og fire behandlingsgruppene, mens vi ekskludert to beste støttebehandling bare armer. Til slutt, i total, 145 kjemoterapeutiske behandlingsarmer med 34,501 tilfeldig tildelte pasienter var kvalifisert for denne studien. Prøve egenskaper og kjemoterapikurer undersøkt er oppført i tabell 1 og 2, henholdsvis.
Trend i overlevelsestider pasienter inkludert i fase III-studier
Denne studien fokuserte på utviklingen i overlevelsestiden for pasientene i løpet av studieperioden. Median SPP i hele armen var 4,7 måneder. Som vist i fig. 2A og 2B, viser en scattergram progressiv forbedring i MST avanserte NSCLC pasienter inkludert i fase III-studier i løpet av årene med et 0,3751-måned (11,253-dag) øker per år (p 0,0001, blå). Faktisk SPP ble forlenget med 9 måneder i nyere forsøk som ble igangsatt i 2006 eller 2007. I tillegg skråningene av montert linjer med SPP (0,3138 måneders [9,414 dag] øke per år, p 0,0001, grønn) og MST (blå) ble nesten parallelt til tross for en liten forbedring i MPFS (0,0621 måneders [1,863 dag] økning per år, rosa), noe som indikerer at gevinsten i MST kan være primært skyldes økningen i SPP i stedet for i MPFS
A. Trend i overlevelse ganger i avansert NSCLC pasienter inkludert i fase III studier. Median overlevelse (0,3751-måned [11,253 dag] øke per år; p 0,001; blå), median progresjonsfri overlevelse (0,0621-måned [1,863 dag] økning per år, p = 0,006, rosa), overlevelse post-progresjon (0,3138 måneders [9,414 dag] økning per år; p 0,001; grønn). Alle analyser ble vektet etter prøvestørrelse. Y-aksen indikerer overlevelsestid for hvert endepunkt (måneder). B. Absolute mener SPP verdi per år. X-aksen og Y-aksen viser år med prøving initiering og mener SPP verdi (måneder) hvert år, henholdsvis.
Faktorer som påvirker SPP
Deretter en multippel regresjonsanalyse for SPP ble gjennomført for å avklare hvilke kliniske faktorer kan påvirke SPP (tabell 3). Året prøvestart var en betydelig faktor (regresjonskoeffisienten av 0,2776; p 0,001), noe som indikerer at SPP har økt jevnt de siste årene, selv etter justering andre kovariater oppført i Tabell 3. I tillegg en lengre SPP tid var assosiert med flere kliniske situasjoner, blant annet en høy andel av gode PS pasienter (p = 0,002) og førstelinje bruk av monoterapi (p = 0,011) og molekylær målrettet middel (p = 0,025).
Sammenhenger mellom MST og MPFS og mellom MST og SPP
MST og MPFS, og MST og SPP ble plottet blant de 145 kjemoterapeutiske armene. Totalt sett, MST og MPFS ble svakt assosiert (
r
2 = 0,2563), noe som tyder på at MPFS forklarte bare 25,6% av den totale variasjonen i MST (Fig. 3A). Interessant, men regresjonsanalysen viste at flere kliniske situasjoner styrket foreningen, for eksempel når første-linje, ble platina-basert kjemoterapi undersøkt (
r
2 = 0,7354) sammenlignet med situasjonen der andre enn platina agenter ble undersøkt (
r
2 = 0,0849; p for samhandling 0,001; tabell 4). I kontrast, ble SPP sterkt assosiert med MST (
r
2 = 0,8917), noe som betyr at det kan utgjøre så mye som 89% av variasjonen i MST (Fig. 3B).
A. Sammenhenger mellom median overlevelsestid og median progresjonsfri overlevelse (
r
2 = 0,2563). B. Sammenhenger mellom median overlevelse og overlevelse etter progresjon (
r
2 = 0,8917). Alle analyser ble vektet etter prøvestørrelse.
Hvordan året prøvestart påvirket sammenhengen mellom MST og MPFS og mellom MST og SPP ble også undersøkt. Forsøkene, initiert mellom 1988 og 2007, ble rett og slett delt inn i tre generasjoner på grunnlag av det året prøvestart. Hver periode ble ansett som følger: den første perioden når gamle cytostatika og cisplatin ble primært undersøkt (1988-1994), midtperioden når nye cytostatika og carboplatin ble introdusert i fase III-studier (1995-2001), og på slutten av perioden når molekylære målrettede midler ble introdusert i fase III-studier (2002-2007). Selv om det var ingen signifikante p-verdier for en interaksjon, sammenhengen mellom MST og MPFS virket stabilt svak eller litt svakere med bestått av årene, mens SPP ble mer sterkt korrelert med MST med tid (tabell 4).
Diskusjoner
Denne studien undersøkte om SPP, her definert som MST minus MPFS for hvert forsøk arm [26], [27], er blitt betydelig bedre i løpet av årene og i hvilken grad SPP korrelerer med OS. Vi viste en jevn forbedring i SPP i løpet av de siste 20 årene (9,414-dagers økning per år), parallelt med økningen i MST (11,253 dagers økning per år), mens MPFS forbedret mindre (1,863 dagers økning per år). MST var sterkt assosiert med SPP tid (
r
2 = 0,8917), ikke med MPFS tid (
r
2 = 0,2563). Sammenhengen mellom MST og SPP ble sterkere i løpet av den observerte perioden (
r
2 = 0,4428, 0,7242 og 0,9081 i 1988-1994, 1995-2001 og 2002-2007, henholdsvis). Lengre SPP tid var også assosiert med flere kliniske situasjoner, inkludert førstelinje bruk av molekylære rettede midler.
Fordi nesten alle pasienter med avansert NSCLC vil lide av progresjon av sykdommen, det endelige målet for palliativ kjemoterapi er forlengelse av OS samt forbedring i pasientenes symptomer og livskvalitet. Dermed synes bruken av OS for å vurdere effekten av kjemoterapi for avansert NSCLC berettiget. Nylig, har det imidlertid vært en økende debatt om bruk av OS som det primære endepunktet i onkologiske kliniske studier [28]. Denne debatten har pågått i flere år, spesielt i tilfeller av tykktarmskreft [29] – [30]. I avansert kolorektal kreft, har OS vært ansett som en ufølsom effektkriteriet fordi potensielt aktive påfølgende behandling er ikke kontrollert i de fleste randomiserte studier; OS kan økes eller minskes ved slike behandlinger [31]. I denne situasjonen er det naturlig antatt at crossover ville utvanne og forskyve den sanne OS forskjell; dermed ingen eller få observerte OS forskjeller ville ikke alltid indikerer en mangel på overlevelse nytte av den nye forbindelsen hvis det går utover visse grenser [15].
Fra et annet synspunkt, Broglio et al. stresset gjennom sin simulering studie, viktigheten av SPP i å forstå behandlingseffekter for metastatisk kreft [15]. I sin studie, når median SPP var liten, var det som regel en statistisk signifikant fordel i OS når det var en statistisk signifikant fordel av behandling i PFS. I motsetning til dette lengre perioder av SPP tilsatt tilfeldig, fortynne behandlingseffekt og gjør statistisk signifikans i OS avtagende sannsynlighet. Ser tilbake på avansert NSCLC, nyere observasjoner tyder på at bruk av effektive berging terapi strekker SPP i avansert NSCLC [9] – [13]. I tillegg har vi faktisk funnet en gevinst i SPP i løpet av årene i den aktuelle studien (fig. 2). Dermed kan resultatene av Broglios «simuleringsstudie brukes til nyere kliniske studier innstillingene i avansert NSCLC.
Denne studien hadde flere begrensninger. Alle analyser ble utført ved bruk av abstraherte data, men uten individuelle pasientdata (IPD). Trial-nivå data, slik det er beskrevet her, er ikke nødvendigvis knyttet til individuelle nivå data, slik at våre data ikke alltid kan brukes til å forutsi en persons sjanse for å overleve på grunnlag av MPFS eller SPP vises her. Videre IPD analysen vil bli utført for å bekrefte nåværende observasjoner [32]. Også denne type studier analyser i ettertid noe heterogene data, noe som betyr at studieresultater synes spekulativ, ikke definitive. En annen kritisk problem er at den trinnvise gevinst i overlevelse (PFS og MST), heller enn formelle parametere, proporsjonale eller absolutte risikoen for hendelser, ble brukt her fordi et begrenset antall studier har rapportert hazard ratio og dermed spådommer basert på hasardratio ville ikke være representative og kan være partisk. SPP ble også brukt, definisjonen av hvilke har ikke blitt fullt ut bekreftet, men har vært brukt i tidligere rapporter [25], [26]. Disse pragmatiske tilnærminger virke lett å forstå for klinikere som er involvert i NSCLC behandling, men de oppnådde resultatene her er ganske hypotese genererende, og dermed gjenstår å bli bekreftet av andre studier med mer formelle parametre. Videre informasjon om post-studie kjemoterapi og støttende omsorg i hver prøve kan ikke oppnås; dermed detaljer om hvorfor SPP tid ble forlenget forbli ukjent. Endelig er publikasjonsskjevhet en betydelig trussel for gyldigheten av en slik analyse, fordi det er vanskelig å fullstendig utelukke denne mulighet. Dermed studier som ennå ikke er publisert, så vel som de som allerede hadde blitt publisert ble samlet. Alle disse problemene kan ha potensielt partisk dagens funn, og resultatene må tolkes med forsiktighet.
I konklusjonen, denne studien viser at selv i avansert NSCLC, SPP, snarere enn PFS har ble sterkere assosiert med OS gjennom årene, potensielt på grunn av intensiv post-studie behandlinger. På grunn av denne økende effekten av SPP på OS, selv i avansert NSCLC, synes en PFS fordel neppe assosiert med en OS fordel lenger. Dette indikerer at forlengelse av SPP kan begrense den klassiske rollen som OS for å vurdere sann effekt avledet fra tidlig kjemoterapi i fremtidige kliniske studier.
Hjelpemiddel Informasjon
Fil S1.
Prøve demografi i 70 studier. Forkortelser: F = fulltekst, A = abstrakt form bare, pts = pasienter, PS = funksjonstilstand, OS = total overlevelse. God PS indikerer PS av 0 og 1.
doi: 10,1371 /journal.pone.0026646.s001 plakater (DOC)
