Abstract
Bakgrunn
Hensikten med denne studien var å undersøke den kombinerte effekten av melatonin reseptor type 1A (
MTNR1A
) genet polymorfismer og eksponering for miljøkreftfremkallende på mottakelighet og clinicopathological karakteristikk av kreft i munnhulen.
metodikk og hovedfunnene
Tre polymorfismer av
MTNR1A
genet fra 618 pasienter med kreft i munnhulen og 560 ikke-kreft kontrollene ble analysert ved hjelp av sanntids-polymerase kjedereaksjon (PCR). CTA haplotype av studerte
MTNR1A
polymorfismer (rs2119882, rs13140012, rs6553010) var knyttet til en høyere risiko for kreft i munnhulen. Videre
MTNR1A
genet polymorfismer utstilt synergieffekter av miljøfaktorer (betel pund og tobakksbruk) på mottakelighet for kreft i munnhulen. Til slutt, oral-kreftpasienter med betel pund-chewing vane som hadde T /T allel av
MTNR1A
rs13140012 var høyere risiko for å utvikle et avansert klinisk stadium og lymfeknutemetastase.
Konklusjon
Disse resultatene støtter gen-miljø interaksjoner av
MTNR1A
polymorfismer med røyking og betel pund-tyggevaner muligens forandre oral-kreft mottakelighet og metastase
Citation. Lin FY, Lin CW, Yang SF, Lee WJ, Lin YW, Lee LM, et al. (2015) Interaksjoner mellom miljøfaktorer og Melatonin Receptor Type 1A Polymorphism i forhold til Oral Cancer Følsomhet og Clinicopathologic Development. PLoS ONE 10 (3): e0121677. doi: 10,1371 /journal.pone.0121677
Academic Redaktør: Chung-Jung Chiu, Tufts University, USA
mottatt: 21 oktober 2014; Godkjent: 03.02.2015; Publisert: 25 mars 2015
Copyright: © 2015 Lin et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er innenfor papir
Finansiering:. Denne studien ble støttet av et stipend fra National Science Council (NSC102-2320-B-038-038-My3) og et tilskudd fra Taoyuan Forsvaret General Hospital (TAFGH- 103-29). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
introduksjon til
munnhule kreft er blant de vanligste, med en anslått globalt årlig alders standardisert insidens på 3,8 /100 000 og en dødelighet på 1,9 /100.000 personer [1]. De aller fleste av disse kreftformene er muntlig plateepitelkarsinom (OSCCs). Til tross for betydelig innsats og nye terapeutiske utviklingen, har 5-års overlevelse for OSCC ikke vesentlig forbedret de siste 2 tiår [2, 3]. I Taiwan er OSCC også den fjerde vanligste mannlige kreft og den femte største årsaken til kreftdød [4]. Derfor er OSCC fortsatt et betydelig helsetrussel over hele verden [5].
Det er allment akseptert at utviklingen av OSCC er en flertrinnsprosess som krever akkumulering av flere genetiske forandringer, som påvirkes av en pasients genetisk predisposisjon og av miljømessige påvirkninger, inkludert alkohol og tobakk, betel (
Areca catechu
) -quid tygging, og virusinfeksjon [6-8]. Enkelt-nukleotid (SNP), den vanligste typen av DNA-sekvensvariasjon, oppstår når et enkelt nukleotid i den delte sekvensen av et gen som er forskjellig mellom medlemmer av en art eller sammenkoblede kromosomer i et individ, og er antatt å være assosiert med den utvikling av visse sykdommer [9]. Ifølge tidligere rapporter, virker det sannsynlig at genetisk polymorfisme alene ikke klarer å lokke fram kliniske manifestasjoner av OSCC, men sammen med livsstil og miljøfaktorer, kan de videre bidra til utvikling og progresjon av sykdommen [10, 11].
Melatonin er et hormon som produseres av pinealkjertelen og er utgitt som svar på photic informasjon fra netthinnen. Hos mennesker, melatonin sekresjon øker raskt etter eksponering for mørke, topper i løpet av midt på natten, og deretter avtar over andre halvdel av natten [12]. Melatonin ble rapportert å utøve oncostatic aktivitet ved biologiske mekanismer, inkludert antiproliferative og proapoptotiske handlinger, stimulering av anticancer immunitet, modulering av ekspresjon oncogen, og anti-inflammatorisk, antioksidant, og antiangiogene effekter [13, 14]. Anticancer effekter av melatonin ble angitt i et bredt spekter av forskjellige tumorer (bryst, mage, hematologiske, prostata, osteosarkom og melanom) [14]. Imidlertid har forsket lite på melatonin og dens anticancer aktivitet i munnhulen.
melatonin reseptorer 1A (MTNR1A) og 1B (MTNR1B) er i stor grad ansvarlig for formidling nedstrøms effekter av melatonin, mens arylalkylamine N -acetyltransferase (AANAT) er det viktigste enzymet i melatonin-syntese, og styrer dag /natt rytme av melatonin produksjonen av pinealkjertelen [15]. Alle tre har blitt identifisert som potensielt viktige aktører i formidling risiko for brystkreft [16, 17], men bare MTNR1A ble angivelig korrelert med tumor størrelser og overlevelse hos pasienter med OSCC [18]. Studier viste at polymorfismer i
MNTRs
er forbundet med flere typer sykdom, inkludert revmatoid artritt [19], brystkreft [20], akutt hjerteinfarkt [21], kalsium nyresten [22], og polycystisk ovariesyndrom ( PCOS) [23], noe som tyder funksjonelle roller for disse variantene. Det ble foreslått som muligens blir på grunn av endret proteinproduksjon eller funksjon.
Selv om det eksisterer bevis som støtter MTNR1A ha en tumor-undertrykkende effekt, er lite kjent om sammenhengen mellom genetisk polymorfisme av
MTNR1A Hotell og risikoen for oral cancer. Den aktuelle studien undersøkte forholdet mellom SNPs (rs2119882) i promoter og intron (rs13140012 og rs6553010) regioner av
MTNR1A
gen og risikoen for kreft i munnhulen (Fig. 1a). Påvirkninger av disse SNPs kombinert med betelnøtt tygging og tobakk, som fører til en mottakelighet for kreft i munnhulen, ble evaluert. Vi har også undersøkt forholdet mellom genetiske påvirkninger, miljømessige eksponeringer, og clinicopathological karakteristikker av kreft i munnhulen. Så vidt vi vet, er dette den første studien som viser en signifikant sammenheng mellom
MTNR1A
polymorfismer og oral kreft
Skjematisk fremstilling av
MTNR1A
. (Genet ID: 4543) (A) som angir plasseringen av de analyserte varianter (rs2119882, rs13140012, og rs6553010), (B) den observerte en haploblock, og den parvise LD tiltak, D «. Svart boks, uoversatt region; hvite boksen, kodende region. Den røde fargen avslører den antatte transkripsjonsfaktor bindingssteder.
Materialer og metoder
Tema og prøvetaking
I 2007-2013, rekrutterte vi 618 pasienter (596 hanner og 22 hunner med en gjennomsnittsalder på 54,29 ± 11,28 år) ved Chung Shan Medical University Hospital, Taichung, og Changhua Christian Hospital og Show Chwan Memorial Hospital, Changhua, Taiwan som tilfellet gruppen. I mellomtiden, kontroller ble inkludert fra den fysiske undersøkelsen i løpet av de tre sykehusene, som også fasiliteter som saker ble hentet fra. På slutten av rekruttering, ble til sammen 560 deltakere (457 menn og 103 kvinner med en gjennomsnittsalder på 51.82 ± 14,72 år) som hadde verken selvrapportert historie av kreft for noen nettsteder inkludert. I tillegg ble pasienter med oral forstadier sykdom som oral submucous fibrose, leukoplaki, erythroplaki, verrucous hyperplasia, etc. ekskludert fra kontrollgruppen. Deltakelsen var omtrent 92,9% (618/665) for saker og 80,8% (560/693) for kontroller. For begge tilfeller og kontroller, brukte vi et spørreskjema for å få eksponering informasjon om betel-pund tygging, tobakksbruk og alkoholforbruk. Medisinsk informasjon av tilfellene, inkludert TNM klinisk staging, primærtumor størrelse, spredning til lymfeknuter, og histologisk klasse, ble hentet fra deres journaler. Oral-kreftpasienter ble klinisk iscenesatt på tidspunktet for sin diagnose i henhold til TNM staging system av amerikanske Joint Committee on Cancer (AJCC) Staging Manuell: stadium I = T1N0M0, (7
th ed.) stadium II = T2N0M0; stadium III = T3N0M0, eller T1, T2, eller T3N1M0; og stadium IV = noen T4 lesjon, noen N2 eller N3 lesjon, eller noen M1 lesjon. Tumor differensiering ble undersøkt av en patolog henhold til AJCC klassifisering. Fullblodsprøver innsamlet fra kontroller og OSCC pasienter ble plassert i rør inneholdende etylendiamintetraeddiksyre (EDTA), umiddelbart sentrifugert, og deretter lagret ved -80 ° C. Denne studien ble godkjent av Institutional Review styrene i Chung Shan Medical University Hospital, og informert skriftlig samtykke til å delta i studien ble innhentet fra hver enkelt.
Valg av
MTNR1A
polymorfismer
i alt 3 SNPs i
MTNR1A
ble valgt ut fra de internasjonale HapMap Prosjekt data for denne studien. Vi inkluderte -386A /G (rs2119882) i promoter regionen. rs13140012 og rs6553010, som er plassert i intron en av
MTNR1A
, ble valgt ut i denne studien, siden disse 2 SNPs ble funnet å endre bindingsaffinitetene av flere transkripsjonsfaktorer [22].
genomisk DNA-ekstraksjon
genomisk DNA ble ekstrahert ved hjelp QIAamp DNA blod mini-sett (Qiagen, Valencia, CA, USA) etter produsentens anvisninger. Vi oppløste DNA i TE-buffer (10 mM Tris og 1 mM EDTA; pH 7,8) og deretter kvantifisert ved å måle den optiske tetthet ved 260 nm. Den endelige forberedelser ble lagret ved -20 ° C og brukes til å lage maler for polymerase chain reaction (PCR).
Real-time PCR
Allelic diskriminering av rs2119882, rs13140012, og rs6553010 polymorfismer av
MTNR1A
genet ble vurdert med ABI StepOne real-Time PCR System (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA), og analysert med SDS vers. 3.0-programvare (Applied Biosystems) ved hjelp av en TaqMan analysen. Sluttvolumet i hver reaksjon var 5 ul, inneholdende 2,5 ul TaqMan genotyping Master Mix, 0,125 mL TaqMan probe blanding, og 10 ng genomisk DNA. Den real-time PCR inkludert et innledende denatureringstrinn ved 95 ° C i 10 minutter, etterfulgt av 40 sykluser ved 95 ° C i 15 s og deretter ved 60 ° C i 1 min.
Statistisk analyse
Forskjeller mellom de 2 gruppene ble betraktet som signifikant for
p
verdier av 0,05. Hardy-Weinberg likevekt (HWE) ble vurdert ved hjelp av en godhet-of-fit
Χ
2
-test for biallelic markører. Mann-Whitney
U
-test og Fishers eksakte test ble brukt for å sammenligne forskjeller i fordelingene av pasientens demografiske kjennetegn mellom de ikke-kreft (kontroll) og oral-kreft grupper. De justerte odds ratio (ORS, AORs) og 95% konfidensintervall (CIS) av sammenhengen mellom genotypefrekvensene og risiko pluss clinicopathological karakteristika ble beregnet ved hjelp av flere logistikk regresjonsmodeller, etter kontroll for andre kovariatene. Vi analyserte alle data med programvare for Windows Statistiske Analytic System (SAS Institute, Cary, NC, USA).
Resultater
Den statistiske analyser av demografiske kjennetegn er vist i tabell 1. Vi fant signifikant forskjellige distribusjoner av alder (
p
= 0,001), kjønn (
p
0,001), betel-pund tygging (
p
0,001), alkoholforbruk (
p
0,001), og tobakksbruk (
p
0,001) mellom kontroll deltakere og OSCC pasienter. For å redusere faren for interferens av miljøfaktorer, ble AORs med 95% konfigurasjons anslått av flere logis regresjonsmodeller etter kontroll for andre kovariater i hver sammenligning.
I vår rekruttert kontrollgruppen, frekvenser av
MTNR1A
gener var i Hardy-Weinberg likevekt (
p
0,05). Rekonstruert koblingsulikevekt (LD) tomter for de 3 SNP er vist i fig. 1B. Genotypen fordelinger og sammenhenger mellom kreft i munnhulen og genet polymorfismer av
MTNR1A
er vist i tabell 2. Alleler med de høyeste fordelingsfrekvenser for rs2119882, rs13140012 og rs6553010 genotys av
MTNR1A
både rekruttert orale kreftpasienter og friske kontroller var heterozygote T /C, heterozygot A /T, og homozygot A /A, henholdsvis. Etter å ha justert for variablene, var det ingen signifikant forskjell i å ha kreft i munnhulen hos personer med rs2119882, rs13140012 og rs6553010 polymorfismer av
MTNR1A
gen i forhold til villtype (WT) individer.
Kombinerte effekter av miljøfaktorer og
MTNR1A
genet SNPs på risikoen for kreft i munnhulen er vist i tabell 3 og 4. Blant 748 røykere, fag med minst en C-allelet av rs2119882, en T allel av rs13140012, eller en G-allelet av rs6553010 og betel-nut-chewing vane hadde henholdsvis 42.00- (95% CI: 15,79 ~ 111,71), 27.96- (95% CI: 11.03 ~ 70.84), og 23,65 ganger (95 % CI: 10.20 ~ 54.86) høyere risiko for å ha kreft i munnhulen. Personer med enten minst en C-allelet av rs2119882, en T-allelet av rs13140012, eller en G-allelet av rs6553010 eller som tygges mutter hadde respektive risikoene ved 5.17- (95% CI: 2,75 ~ 9,70), 4,39 (95% CI : 2,30 ~ 8,36), og 4,15 ganger (95% KI: 2,32 ~ 7,42) for å få kreft i munnhulen i forhold til personer med WT homozygote som ikke tygge betelnøtter (tabell 3)
Blant betel-nøtt forbrukere i vår årsklasse, pasienter med
MTNR1A
polymorfe rs2119882, rs13140012 eller rs6553010 gener og som røykte hadde tilsvar 9.48- (95% CI: 2,58 ~ 34,79), 8.37- (95% CI: 1,84 ~ 38,01), og 5,33 ganger (95% CI: 1,17 ~ 22,28) høyere risiko for å ha kreft i munnhulen i forhold til betel-pund chewers med WT-genet som ikke røyker (tabell 4). Dessuten, folk som enten var polymorfe for
MTNR1A
i rs2119882 eller som røykte var på en 12.95-fold risiko (
p
0,05) for å utvikle kreft i munnhulen, sammenlignet med personer med WT genet som ikke røyker (tabell 4). Ovennevnte Resultatene tyder på at
MTNR1A
genet polymorfismer har sterke virkninger på oral-kreft mottakelighet i Betel-mutter chewers og /eller sigarett-røykerne. Om å vurdere samspillet mellom
MTNR1A
SNPs og mutter tygde /røyking blant ikke-røykere /ikke-chewers kohort. Fordi utvalgsstørrelsen av ikke-røykerne (90 tilfeller) eller ikke-tyggere (140 tilfeller) i våre rekruttert OSCC pasienter står i forhold for små til videre dele inn i 3 undergrupper (WT alleler, heterozygot mutant genotype og homozygot mutant genotype). Vi foreslo at interaksjonen mellom
MTNR1A
SNPs og mutter tygde /røyking blant ikke-røykere /ikke-tyggere kunne ikke vurderes akkurat nå, og flere prøver bør samles i vårt videre arbeid.
for å undersøke effekten av polymorfe genotyper av
MTNR1A
på kliniske status OSCC, klassifisert vi OSCC pasientene inn i 3 undergrupper. I den første undergruppen, pasienter hadde homozygot WT alleler; i de 2 andre undergruppene hadde de en polymorfe allel og 2 polymorfe alleler, henholdsvis. Ingen signifikante assosiasjoner til rs2119882, rs13140012 og rs6553010 genet polymorfismer med clinicopathologic status ble observert. Men blant 478 oral-kreftpasienter som tygget betel pund, de som hadde en polymorfe rs13140012 (T /T) genet hadde en høyere risiko for å utvikle et avansert klinisk stadium (AOR: 2,76; 95% CI: 1,27 ~ 5,99;
p
= 0,01) og nakke lymfeknutemetastase (AOR: 2,19; 95% CI: 1,01 ~ 4,74;
p
= 0,046) sammenlignet med pasienter med rs13140012 WT, men det var ingen forskjell i primærtumorstørrelse, distal metastaser, eller histologisk grad (tabell 5).
Vi ytterligere utforsket haplotyper å vurdere de samlede effektene av de 3 polymorfismer på oral-kreft mottakelighet. Distribusjons frekvensene til
MTNR1A
rs2119882, rs13140012 og rs6553010 haplotyper i våre rekruttert personer ble analysert. Den vanligste haplotype i kontrollen var TAA (56,2%), og det ble derfor valgt som en referanse. Sammenlignet med referanse, en
MTNR1A
haplotype, CTA, signifikant (
p
= 0,001) økte risikoen for OSCC ved 1.77-fold (95% CI: 1,27 ~ 2,47) (Tabell 6 ).
Diskusjoner
i denne studien, gir vi ny informasjon om
MTNR1A
SNPs med oral cancer mottakelighet, interaksjoner med miljørisikofaktorer, og foreninger med clinicopathologic statuser.
pineal hormon, melatonin, mest kjent for sin rolle i søvn- og døgnrytmeregulering, ble demonstrert for å utøve oncostatic effekter både
in vivo Hotell og
in vitro
i forskjellige typer av maligne tilstander, slik som kreft i bryst og prostata, og gliomer [24-26]. Hos pattedyr har forskjellige bindingsseter for melatonin blitt identifisert, og de membranreseptorer MTNR1A og MTNR1B, som er av største viktighet kronobiologiske.
MTNR1B
genvarianter ble rapportert å være en risikofaktor for å utvikle type 2 diabetes [27]. MTNR1A er langt rikere enn MTNR1B, og det er bevis for at melatonin veksthemmende effekter på flere kreftceller er MTNR1A reseptor-avhengig [28, 29]. I tillegg til reseptor-avhengig kreft effekter, har melatonin blitt rapportert å traversere membranene lett og utøve flere reseptor-uavhengig kreft effekter. For eksempel kan melatonin indusere reseptor uavhengig kreft effekter gjennom interaksjon med Cam, PI3K /Akt /ERK sti, moduler SIRT1, ROS-balanse, og selv aktivering /hemming av caspases og andre proapoptotiske (Bam, Bax, Bak) eller anti-apoptotiske proteiner (BCL-xl, Bcl-2) [14]. I OSCC ble melatonin og MTNR1A rapportert å vise vekst-undertrykkende aktivitet og funnet at
MTNR1A
genet er vanligvis nedregulert eller brakt til taushet gjennom epigenetisk regulering [18, 30, 31]; Men det har vært noen studier på sammenhengen mellom genetisk regulering av
MTNR1A
genet og kreft i munnhulen.
MTNR1A
genet ligger på kromosom 4q35.1, og består av 2 eksoner som koder for et protein på 350 aminosyrer. En tidligere studie viste at en avvikende variant i promoter-regionen i
MTNR1A
ble omvendt korrelert med sitt uttrykk i OSCC linjer [18]. Videre ble ingen mutasjon detektert i noen av de kodende eksoner (eksoner 1 og 2) i
MTNR1A
-genet i hvilket som helst av de cellelinjer testet, noe som viste at promotoren av
MTNR1A
er en funksjonell region og er forbundet med MTNR1A uttrykk [18]. SNP rs2119882 ligger i promoter-regionen i
MTNR1A
genet. Ifølge HapMap [32], kan rs2119882 fange de andre 2 SNPs (rs11721818 og rs7687823) i promoter-regionen i
MTNR1A
genet. De 3 SNPs dekket 6,3 kb av arrangøren regionen i
MTNR1A
genet. Derfor er rs2119882 hoved funksjonelle SNP i
MTNR1A
. I tillegg tidligere rapporter indikerte også at et fragment som inneholder ekson 1 og intron 1 i
MTNR1A
genet viste bemerkelsesverdig transkripsjonen aktivitet [18], og polymorfismer av rs13140012 kan påvirke bindingsaffiniteter av flere transkripsjonsfaktorer [22] . Ifølge disse resultatene, SNP rs2119882 og 2 SNPs (rs13140012 og rs6553010) ligger i intron 1 av
MTNR1A
ble undersøkt i vår studie.
I vår studie,
MTNR1A
gen SNPs (rs2119882, rs13140012, og rs6553010) alene ikke bidrar til oral-kreft mottakelighet. Synergieffekter av miljøfaktorer (betel pund tygge og sigarettrøyking) og
MTNR1A
genet polymorfismer på risikoen for kreft i munnhulen er godt demonstrert. I likhet med vår studie, våre tidligere studier har vist at genetiske polymorfismer av et onkogen (f.eks
CA-9
) eller tumor suppressor gen alene (f.eks
RECK
) var ikke i stand til å forutsi risikoen av kreft i munnhulen. Imidlertid, etter å ha kombinert med informasjon om kreftfremkallende eksponering, ble det observert en betydelig effekt for å forutsi oral-cancer susceptibility [10, 11]. Kreftfremkallende eksponering og en mulig genetisk predisposisjon kan variere mellom ulike geografiske områder. En taiwansk kohortstudie [33] viste at betel quid tygge og røykevaner var risikofaktorer for utvikling av kreft i munnhulen. I denne studien ble høyere forhold mellom personer med betel quid tygge og røykevaner blant oral-kreftpasienter (77,3% og 85,4%) enn i kontrollgruppen (16,6% og 39,3%) ble funnet, noe som indikerer at betel pund tygging og tobakksrøyking vaner er sterkt assosiert med økt risiko for kreft i munnhulen. Dessuten kan synergistisk effekt av betel pund tygge og røyking i å utvikle kreft i munnhulen kan forklares med noen tidligere studier. Den Betel pund brukes i Taiwan inneholder areca mutter, lime, og piper betel blomsterstand eller blad [34]. Hydroxychavicol, en fenoliske komponent av betel blad, har kapasitet til å modulere toksiske effekter mediert av sigarett kreftfremkallende, benzo [a] pyren, ved å fremkalle
dihydrodiol dehydrogenase
genmutasjoner [35]. Bevis viser at alkalisk spytt som genereres ved å tygge betel pund kan spille en rolle i sigarett-relaterte nikotin-indusert DNA-skade, og reaktive oksygenarter kan være involvert i å generere denne DNA-skade [36]. I dag, vet vi at ektopisk ekspresjon av MTNR1A kan undertrykke veksten av OSCC celler, men ekspresjonen av MTNR1A i OSCC er vanligvis nedregulert i forhold til normale orale epitelceller [18]. Tidligere rapporter tydet på at betel-pund og tobakk karsinogener kan indusere ekspresjon av den hypoksi-induserbare transkripsjonsfaktor, tidlig vekstrespons gen 1 (EGR-1), i bukale fibroblaster [37] og tette vev [38], respektivt. EGR-en er anerkjent som en transkripsjons suppressor av
MTNR1A
genet [39]. Videre rs2119882 SNP ble også rapportert å gi kvantitative endringer av
MTNR1A
hos pasienter med PCOS [23]. Vi har imidlertid ingen bevis for at polymorfismer av rs2119882, rs13140012, eller rs6553010 kan direkte påvirke
MTNR1A
uttrykk hos pasienter med OSCC. Ifølge våre nåværende data, hypotese vi at Betel-pund og tobakk karsinogener kan endre
MTNR1A
promoter aktivitet avhengig av tilstedeværelse av rs2119882, rs13140012, og rs6553010 polymorfismer, men dette problemet bør undersøkes nærmere i fremtiden.
Det ble rapportert at
MTNR1A
i OSCC er vanligvis vist seg å bli redusert og
MTNR1A
arrangøren metylering har en høyere forekomst i OSCC sammenlignet med tilsvarende normal slimhinne. Proteinet ekspresjon av MTNR1A i OSCC er omvendt assosiert med T-fasen og total overlevelse [18]. I denne studien, betel pund-tygge oral-kreftpasienter med
MTNR1A
rs13140012 T /T mutasjonen typen hadde høyere risiko for å utvikle avansert klinisk stadium og lymfeknutemetastaser enn de med WT. Dette resultatet innebærer også en affinitet av Betel-pund karsinogener i MTNR1A funksjon og dens uttrykk, og deretter oral cancer lettere fortsetter til et avansert stadium og metastasering. Flere aminosyre-mutasjoner i MTNR1A har blitt rapportert å påvirke bindingsaffiniteten til melatonin [40], men det SNP’er vi undersøkt her alle ligger på promoter eller intron region og ikke kan indusere aminosyreforandring på MTNR1A. Videre er MTNR1A rs13140012 A har T-mutasjon blitt rapportert å påvirke bindingsaffiniteten til flere transkripsjonsfaktor (er) [22], og vi foreslo at det rs13140012 A T variant kan opptre i kombinasjon med betel-pund kreftfremkallende og andre ennå å bli identifisert funksjonelle varianter i genet til å påvirke MTNR1A uttrykk og risikoen for å utvikle avansert klinisk stadium og metastase i OSCC pasienter. Imidlertid bør det underliggende mekanisme skal belyses i laboratoriet og klinisk.
En rekke av SNP kan være stille, det vil si, med ingen direkte effekt på genprodukter. Imidlertid, på grunn av LD som eksisterer tvers over det humane genom, de kan likevel anvendes som genetiske markører for å lokalisere tilstøtende funksjonsvarianter som bidrar til sykdom. Når hver SNP konstruere haplotype har en sann bidrag til mottakelighet for sykdom, selv om unapparent kan haplotype analyser gi en større statistisk styrke og er noen ganger fordelaktig sammenlignet analyse av en individuell SNP for detektering av en assosiasjon mellom alleler og sykdoms fenotype [41] . Vi analyserte bidrag av forskjellige haplotype kombinasjoner av 3
MTNR1A
SNPs (rs2119882, rs13140012, og rs6553010) til risikoen for kreft i munnhulen og til slutt fant ut at CTA haplotype viste en høy risiko for OSCC. Det er mulig at CTA haplotype av
MTNR1A
er i LD med andre funksjonelle polymorfismer som er ansvarlig for en mottakelighet for OSCC.
I sammendraget, til vår kunnskap, er dette den første studien som viser den statistiske sammenheng mellom
MTNR1A
polymorfi, betel pund-tygging og tobakk røykevaner, og mottakelighet for kreft i munnhulen utvikling. Betel pund-tygge oral-kreftpasienter med
MTNR1A
rs13140012 T /T polymorfisme hadde en høyere risiko for å utvikle et avansert klinisk stadium og hals lymfeknutemetastaser enn WT bærere. Men vi mangler fortsatt en overbevisende mekanistisk forklaring på dette fenomenet, og bør undersøkes nærmere i fremtiden.
