Abstract
Bakgrunn
Defekte cellulære transportprosesser kan føre til avvikende opphopning av sporstoffer, jern, små molekyler og hormoner i cellen, som igjen kan fremme dannelsen av reaktive oksygen arter, fremme DNA-skader og avvikende uttrykk for viktige regulatoriske kreftgener. Som DNA skade og ukontrollert spredning er kjennetegnene ved kreft, inkludert ovarialcancer (EOC), hypotese vi at arvet variasjon i mobilnettet transport gener bidrar til EOC risiko.
Metoder
I total, DNA-prøver ble innhentet fra 14,525 case pasienter med invasive EOC og fra 23,447 kontroller fra 43 steder i Ovarian Cancer Association Consortium (OCAC). To hundre syttini SNPs, som representerer 131 gener, ble genotypet ved hjelp av en Illumina infinium IVelg BeadChip som en del av Collaborative Onkologisk Gene-miljø Study (, komponenter). SNP analyser ble utført ved bruk av ubetinget logistisk under en log-additiv modell, og FDR q. 0,2 ble brukt for å justere for multiple sammenligninger
Resultater
Den mest betydelige bevis for en forening for alle invasiv kreft kombinert og for serøs subtype ble observert for SNP rs17216603 i jern transporter genet
HEPH plakater (invasive: OR = 0,85, P = 0,00026, serøs: OR = 0,81, P = 0,00020); dette SNP ble også assosiert med borderline /lav malignt potensial (LMP) svulster (p = 0,021). Andre gener signifikant assosiert med EOC histologiske undergrupper (p 0,05) inkludert
UGT1A plakater (endometrioid),
SLC25A45 plakater (mucinous),
SLC39A11 plakater (lav malignt potensial), og
SERPINA7 plakater (klarcellet karsinom). I tillegg 1785 SNPs i seks gener (
HEPH
,
MGST1
,
Serpina
,
SLC25A45
,
SLC39A11 Hotell og
UGT1A
) ble tilregnet fra 1000 genomer Project og undersøkt for tilknytning INV EOC i hvite-europeiske fag. Den mest betydningsfulle kalkulatorisk SNP ble rs117729793 i
SLC39A11 plakater (per allel, OR = 2,55, 95% KI = 1,5 til 4,35, p = 5.66×10
-4).
Konklusjon
Disse resultatene, som genereres på en stor kohort av kvinner, viste sammenhenger mellom arvet mobil transport genvarianter og risiko for EOC histologiske subtyper
Citation. Chornokur G, Lin HY, Tyrer JP, Lawrenson K Dennis J, Amankwah EK, et al. (2015) Felles genetisk variasjon i Cellular Transport Gener og ovarialcancer (EOC) Risk. PLoS ONE 10 (6): e0128106. doi: 10,1371 /journal.pone.0128106
Redaktør: Irina U. Agoulnik, Florida International University, USA
mottatt: 28. mai 2014; Godkjent: 22 april 2015; Publisert: 19 juni 2015
Copyright: © 2015 Chornokur et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
finansiering: vitenskapelig utvikling og finansiering av dette prosjektet ble finansiert av følgende:. NIH R01 CA-1491429 (Phelan PI); US National Cancer Institute (R01-CA076016); hjul Prosjektet er finansiert gjennom et EU-kommisjonens syvende rammeprogram tilskuddet (avtalenummer 223175 HELSE F2 2009-223175); Den genetiske Foreninger og mekanismer i Oncology (GAME-ON): en NCI Cancer Post-GWAS Initiative (U19-CA148112); eggstokkreft Association Consortium er støttet av en bevilgning fra Ovarian Cancer Research Fund, takket være donasjoner fra familien og venner av Kathryn Sladek Smith (PPD /RPCI.07). Investigator spesifikk finansiering: GCT er støttet av National Health and Medical Research Council; BK har en ACS Early Detection professoratet (SIOP — 06 — 258 — 01 — lan); LEK er støttet av en Canadian Institute of Health Research New Investigator Award (MSH — 87734). AWL er støttet av NIEHS T32 trening stipend (T32ES013678). Finansiering av inkluderte studier: Finansiering av konstituerende studiene ble gitt av California Cancer Research Program (00 — 01389V — 20170, N01 — CN25403, 2II0200); Canadian Institutes of Health Research (MOP — 86727); Kreft Australia; Cancer Council Victoria; Cancer Council Queensland; Cancer Council of New South Wales; Cancer Council South Australia; Cancer Council Tasmania; Foundation of Western Australia kreft; Kreft Institute of New Jersey; Cancer Research UK (C490 /A6187, C490 /A10119, C490 /A10124); den danske Kreftforeningen (94 — 222 — 52); ELAN Program ved University of Erlangen — Nürnberg; Eve Appeal; Helsinki University Central Hospital Research Fund; Helse Vest; Den Norske Kreftforening; Norsk Forskningsråd; den Ovarian Cancer Research Fund; Nationaal Kankerplan Belgia; Grant — i — Aid for tredje periode Omfattende 10 — År Strategi for Cancer Control fra Helsedepartementet Arbeids- og velferds av Japan; lampen; S Milken Foundation; den polske departementet for vitenskap og høyere utdanning (4 PO5C 028 14, 2 PO5A 068 27); Roswell Park Cancer Institute Alliance Foundation; US National Cancer Institute (K07 — CA095666, K07 — CA143047, K22 — CA138563, N01 — CN55424, N01 — PC67001, N01 — PC067010, N01 — PC035137, P01- –CA017054, P01 — CA087696, P30 — CA072720, P50 — CA105009, P50-CA136393, R01 — CA014089, R01 — CA016056, R01 — CA017054, R01 — CA049449, R01 — CA050385, R01 — CA054419, R01 — CA058598, R01 — CA058860, R01 — CA061107, R01 — CA061132, R01 — CA067262, R01 — CA071766, R01- –CA074850, R01 — CA080742, R01 — CA080978, R01 — CA083918, R01 — CA087538, R01 — CA092044, R01 — 095023, R01 — CA122443, R01 — CA112523, R01 — CA114343, R01 — CA126841, R01 — CA136924, R03 — CA113148, R03 — CA115195, U01 — CA069417, U01 — CA071966 og egenutført forskningsmidler); US Army Medical Research and Material Command (DAMD17 — 01 — 1 — 0729, DAMD17 — 02 — 1 — 0666, DAMD17 — 02 — 1 — 0669 , W81XWH — 07 — 0449, W81XWH — 10 — 1 — 02802); US Public Health Service (PSA — 042 205); The National Health and Medical Research Council of Australia (199600 og 400281); den tyske føderale Kunnskapsdepartementet i Tyskland Program for klinisk Biomedical Research (01GB 9401); delstaten Baden — Württemberg gjennom medisinske fakultet ved Universitetet i Ulm (P.685); Minnesota Ovarian Cancer Alliance; Mayo Foundation; Fred C. og Katherine B. Andersen Foundation; Lon V. Smith Foundation (LVS — 39420); Oak Foundation; den OHSU Foundation; Mermaid Jeg prosjekt; Rudolf — Bartling Foundation; UK National Institute for Health Research Biomedisinsk Forskningssentre ved University of Cambridge, Imperial College London, University College Hospital «Womens Health Theme» og Royal Marsden Hospital; WorkSafeBC 14.
Konkurrerende interesser: Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
epitelovarialcancer karsinom (EOC) er den nest vanligste gynekologiske kreft og ledende årsak til gynekologisk kreftrelatert dødelighet i USA og andre utviklede land [1]. Tidlig stadium EOC er ledsaget av vage, uspesifikke symptomer og er vanskelig å oppdage. Foreløpig har ingen EOC screening eller tidlig deteksjon strategier vist seg nyttig i befolkningen [2]. Som en konsekvens, blir omtrent 60% av tilfellene diagnostisert i fremskredne stadier (III-IV), med 5-års overlevelse på mindre enn 20% [3]. Gitt disse dystre statistikken, er avgjørende for å redusere den tilknyttede sykelighet og dødelighet bedre forståelse av etiologien av EOC.
En utilstrekkelig forståelse av genetisk og biologisk etiologi av EOC har begrenset evne til å oppdage og behandle denne sykdommen effektivt. Forstyrrelser i cellulær transport, føre til unormale nivåer av sporelementer (jern, sink og kobber), hormoner og små molekyler som påvirker ekspresjonen av viktige regulatoriske gener. Avvikende ekspresjon av transmembrantransport gener har blitt assosiert med øket risiko, så vel som aggressivitet, av en rekke kreftformer, inkludert bryst [4-7], prostata [8], lever [9], kolorektal- og tykktarm [10-12], thyroid [13] og neuroblastom [14]. Jern er viktig for erythropoiesis [15] og funksjonen til mitokondrie respiratoriske kjeden hvor det spiller en nøkkelrolle i elektrontransport, i form av jern-svovel klynger eller i heme sentre [16]. Imidlertid overskudd av jern og kobber har blitt rapportert å fremme dannelse av reaktive oksygenarter (ROS) som skade cellulært DNA cancer vekst og støtte [17]. Hydrogenperoksyd utviklet som et biprodukt i den mitokondrielle respiratoriske kjeden, kan reagere med jern eller kobber og danner hydroksylradikaler som er ekstremt reaktive og skadelig for genomet [18]. I overensstemmelse med disse data, transport av de tre mest vanlige overgangsmetaller i mennesker-jern, sink og kobber har vært knyttet til etiologien av tykktarmskreft og lever [9,19] og prostatakreft [20].
til tross for den økende bevis for at mobilnettet transportprosesser påvirker kreftrisiko, foreningen av germline genetisk variasjon i cellulære transport gener og EOC risiko er ikke godt undersøkt. Som histologiske subtyper av EOC varierer i klinisk atferd og biologisk og genetisk opprinnelse [21], hypotese vi at enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i cellulære transport genene er assosiert med EOC risiko og varierer etter histopatologi. Denne studien undersøkte sammenhengen av 279 SNPs i 131 cellulære transport gener og EOC risiko i et internasjonalt samarbeid som inkluderte 18 174 tilfeller og 26,134 kontrollpersoner.
Materialer og metoder
Utvalg og prosedyre
oppdagelsen sett inkludert DNA-prøver fra 3,761 EOC case fag og 2.722 kontrollpersoner i to eggstokkreft Genome Wide Association Studies (GWAS) i Nord-Amerika og Storbritannia (UK). Detaljer om disse studiene er tidligere publisert [22]. I korte trekk, ble den nordamerikanske studien består av fire case-kontrollstudier genotypet ved hjelp av Illumina 610-quad Beadchip Array (1,814 case fag og 1,867 kontrollpersoner) samt en enkelt case-control studie genotypede på Illumina 317K og 370K arrays (133 case fag og 142 kontrollpersoner). Den britiske studien besto av fire case-bare studier genotypet på Illumina 610-quad Beadchip Array og to vanlige kontrollsett genotypede på Illumina 550K array (1,814 case fag og 713 kontrollpersoner).
replikering prøve besto av DNA-prøver fra 14,525 kvinner med invasiv EOC og 23,447 kontroll kvinner med europeisk opphav fra 43 steder i Ovarian Cancer Association Consortium (OCAC). Prøver fra ytterligere 1747 deltakere med svulster lav malignt potensial ble også analysert. Detaljer av prøven QC er anordnet i Pharoah et al., [22]. Dette replikering settet inkluderer 89 SER tilfeller og 200 kontroller av afrikansk herkomst, og 249 SER tilfeller og 1574 kontroller av asiatisk avstamning.
All forskning som omfatter mennesker deltakere har blitt godkjent av hvert studiested lokale Institutional Review Board (IRB) i henhold til de prinsipper som er nedfelt i Helsinkideklarasjonen. Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle deltakerne. Tillatelse til bruk av dataene i denne studien ble gitt av University of South Florida (IRB #: Pro00000249).
Gene og SNP Selection
Gene (NCBI) [23], BioCarta [24], GenomeNet [25] og andre relevante gen /pathway databasene ble brukt til å velge kandidatgener for inkludering i transportveien. Spesielt søket ga 131 gener som er involvert i transport av sporstoffer, ioner, hormoner og små molekyler. Totalt 5202 SNPs i de utvalgte gener ble identifisert fra Human-610 Quad BeadChip (Illumina). Disse SNPs ble genotypet i de fire eggstokkreft GWAS studier (US GWAS, UK GWAS, COGS og Mayo Clinic). Det endelige valg av transport genet SNPs for genotyping i replikering scenen ble informert i henhold til laveste p-verdier (avskåret p 0,01 ble brukt) ved vurdering av minimal p-verdier over fire sett med resultater i oppdagelsen sett: 1) Nord amerikanske alle histologier, 2) nordamerikanske serøs histologiske, 3) kombinert GWAS metaanalyse alle histologier, og 4) kombinert GWAS metaanalyse serøs histologi. Andre funksjonelle SNPs i disse genene ble også inkludert. Totalt 299 SNPs ble inkludert på varekost chip som 279 SNPs (i 131 gener) gått QC (beskrevet i detalj i Pharoah et al., [22]).
Imputation Analyser
disse analysene var basert på beregnede genotyper fra de fire eggstokkreft GWAS studier (US GWAS, UK GWAS, COGS og Mayo Clinic) med totalt 15,398 invasive EOC case fag og 30,816 kontrollpersoner med hvit-europeisk herkomst. Imputering av hvert datasett inn i 1000 genomer Prosjektet ble utført ved hjelp IMPUTE2 programvare [26]. Vi brukte 1000 genomer Prosjekt v3 som referanse med pre-innfasing av data ved hjelp av SHAPEIT [27].
Statistical Analysis
For oppdagelsen sett, North American og britiske studier ble analysert separat og fire sett med resultater: 1) nordamerikanske alle histologier, 2) nordamerikanske serøs histologiske, 3) kombinert GWAS metaanalyse alle histologier, og 4) kombinert GWAS metaanalyse serøs histologi ble gjennomført. SNP analyser ble utført ved hjelp av ubetinget logistisk under en log-additiv modell. De to siste settene ble analysert ved hjelp av faste effekter meta-analyse. Disse analysene ble utført i plink [28] ved å kombinere resultater på tvers av studier ved hjelp av Mantel-Haenszel metoden [29].
For replikering sett, demografiske og kliniske kjennetegn ved case-fag og kontrollpersoner ble sammenliknet med t-test for kontinuerlige variabler og chi-kvadrat test for kategoriske variabler. Ubetinget logistisk regresjon ble brukt for å vurdere sammenhengen mellom SNPs og kreftrisiko eggstokkreft. SNPs ble modellert med antall mindre alleler som ordens variabler (log-additiv modell). Per-allelet log odds ratio med 95% konfidensintervall ble estimert. Alle analyser ble gjort separat av rase grupper.
For å justere for befolkningen konstruksjon, ble inter herkomst tildelt basert på genotypefrekvensene for europeiske, asiatiske og afrikanske befolkninger benytter LAMP programvare [30] Personer med mer enn 90 prosent europeisk opphav ble definert som europeisk; de med mer enn 80 prosent asiatisk og afrikansk herkomst ble definert som å være asiatisk og afrikansk, henholdsvis. Settet med 37.000 ukoblet markører ble brukt til å utføre hoved komponentene analyse innenfor hvert store befolkningsgruppen [31] sikret antall hovedkomponenter var basert på bøyning plasseringen av hovedkomponentene ura plot. Modellene for hvite europeiske fag ble justert for studiested og for de første fem hovedkomponenter. For den afroamerikanske (AA) og asiatiske (AS) forsøkspersonene ble de første ett og fem hovedkomponenter som inngår i modellene, henholdsvis.
Vi har evaluert assosiasjoner mellom kandidat SNPs og risikoen for all invasiv EOC (INV ), hver av de fire hoved histologiske undergrupper (serøs (SER), endometroide (END), klarcellet (CC), og mucinkjertler (MUC)), og svulster av lav malignt potensial (LMP). Odds ratio for hver histologisk subtype ble estimert ved å sammenligne tilfeller av hver subtype til alle kontroller som referanse. False funnrate (FDR) q-verdi ble søkt om å justere multiple sammenligninger [32]. Foreninger med en p-verdi 0,05 og en falsk funnrate (FDR) q-verdi 0,20 ble ansett som statistisk signifikant.
For godtgjørelses sett analyser, meta-analyse ved hjelp av en in-house program skrevet i C ++ ble utført for å kombinere resultater på tvers av studier. En fast effekt meta-analyse ble brukt, med log odds ratio er anslaget for hver undersøkelse og standardfeilen for dette anslaget bestemme vekting. For hver SNP, kun studier med gyldige estimater for at SNP (dvs. r2 0,25) ble brukt i beregningen av meta-analyse
Resultater
Prøve egenskaper er beskrevet i S1 tabell. . Som forventet ble det observert signifikante forskjeller mellom case og kontrollpersoner på EOC risikofaktorer som alder, familiehistorie med kreft i eggstokkene, alder menarche, body mass index (BMI), historie av oral contraceptive bruk, og antall fulle varige fødsler (p -verdier 0,05). Andelen av svulster i SER (57,6%) var høyere enn for andre undergrupper (14,2% END, 7,1% CC, 6,5% MUC, og 14,6% andre), noe som er typisk for hvite-europeiske befolkninger.
Blant de 279 mobiltransport SNPs genotypet i replikering sett, 81 SNPs i 48 gener viste nominelt signifikant (p 0,05) assosiasjoner med minst en histologisk subtype (S2 tabell). Alle invasiv kreft kombinert (INV), LMP og de fire viktigste histologiske undergrupper (SER [n = 8369]; END [n = 2067]; CC [n = 1024], og MUC [n = 943]) ble analysert
den sterkeste bevis for en forening for INV EOC ble observert for SNP rs17216603 i jern transporter genet
HEPH plakater (OR = 0,85, 95% CI = 0.77-0.93, p = 2.55×10
-4, FDR q-verdi = 0,065), som også var den mest betydningsfulle SNP forbundet med SER (p = 1.99×10
-4; 95% CI = 0,73 til 0,91, FDR q-verdi = 0,054), og LMP undergrupper (P = 0,0206) (tabell 1). Den mest betydningsfulle forening for END EOC ble rs11563251 i
UGT1A
genet cluster (OR = 0,82, 95% CI = 0,73 til 0,92, P = 6.59×10
-4, FDR q-verdi = 0,177) . Bare disse to SNPs ble assosiert med q-verdier 0,20. Den mest betydningsfulle forening for MUC subtype var rs681309, nær
SLC25A45
genet (OR = 0,89, 95% CI = 0,81 til 0,97, P = 0,012). Denne SNP ble også knyttet til slutt subtype (P = 0,0035) og INV EOC (P = 0,029). Association med rs9908917, i intron av
SLC39A11
, ble observert for LMP tilfeller (OR = 0,85, 95% CI = 0,77 til 0,93, P = 3.9×10
-4). Denne SNP var også assosiert med den SER subtype (P = 0,0123) og INV EOC (P = 0,0144). SNP rs1804495 i
SERPINA7
var assosiert med SER, MUC, CC, INV og LMP (P 0,05), men ikke END (P 0,05).
Kalkulatorisk Varianter
i alt 1785 kalkulatoriske SNPs i seks gener (
HEPH
,
MGST1
,
Serpina
,
SLC25A45
,
SLC39A11 Hotell og
UGT1A
) ble undersøkt for tilknytning INV EOC i bare hvite-europeiske fag. Fra disse ble 274 SNPs funnet med p-verdi 0,05 (S3 tabell). På tvers av alle seks gener, ble den mest betydningsfulle kalkulatorisk SNP rs117729793 i
SLC39A11 plakater (per allel, OR = 2,55, 95% KI = 1,5 til 4,35, p = 5.66×10
-4). Interessant, 190 av 274 (~ 70%) tilregnet SNPs med p-verdier 0,05 ble plassert i eller i nærheten av
SLC39A11
.
Resultater i kvinner av afrikansk-amerikanske (AA) og asiatiske (AS) etnisiteter
Vi har utført utforskende analyser for andre etniske grupper og SER EOC. Fjorten SNPs viste signifikante sammenhenger i AS og AA kvinner. Seks av SNPs i AS kvinnene var også betydelig i de hvite-europeiske kvinner, sammenlignet med to av de 14 SNPs i AA kvinner. Den øverste SNP i kvinner av asiatisk avstamning (rs17216603 i
HEPH
) ble delt med de hvite-europeiske kvinner.
SLC25A45
rs681309 ble også delt.
SERPINA7
rs1804495 var border signifikant (p = 0,0503), kanskje på grunn av en liten utvalgsstørrelsen. Den mest signifikant sammenheng hos kvinner i AA herkomst ble notert på SNP rs6488840 nærheten av mikrosomale glutation S-transferase 1 (
MGST1
) genet. I vår studie,
MGST1
rs6488840 var assosiert med en statistisk signifikant reduksjon SER EOC risiko hos kvinner i AA herkomst (OR = 0,55; P = 0,0035). Denne SNP var av borderline betydning hos kvinner i hvitt-europeiske (OR = 0,95; P = 0,042), men ikke asiatiske (P 0,05), avstamning. I gruppene av AS og AA kvinner, ingen SNPs hadde FDR q-verdi 0,20. Resultater for de beste treff på tvers av kvinner i ulike ancestries er presentert i tabell 2.
Diskusjoner
utvikling og progresjon av eggstokkreft er ledsaget av avvikende cellenes stoffskifte [33]. Sentralt i cellulære metabolske prosesser er transport av sporstoffer og hormoner gjennom mobilnettet og kjernefysiske membraner. I denne studien ønsket vi å belyse hvorvidt germline SNPs i cellulære transport gener ble assosiert med EOC risiko og histopathologic subtype. Vi oppdaget nominelle foreninger (P 0,05) med 81 SNPs og EOC risiko i minst ett av de histopatologiske undergrupper (S3 Table). Foreninger ble notert med rs17216603 i
HEPH Hotell og SER, INV og LMP undergrupper samt i SER og INV tilfeller hos kvinner i hvite-europeiske og asiatiske ancestries. Den Hephaestin (
HEPH
) genet koder for et trans kobber avhengig ferroxidase (HEPH protein) ansvarlig for kosttilskudd jern transport fra tarm enterocytes i blodet [34-36].
HEPH
katalyserer jern (F
2 +) jern oksydering på nytt til sin treverdig (F
3+) state [37-38] som kan utnyttes av kroppen. Rollen av jern homeostase i kreft progresjon er ennå ikke fullt ut forstått, men uttømming av jernlagre i celler induserer cellesyklus og apoptose, begrenser frekvensen av DNA-syntese, og nedregulerer uttrykket av ulike potensielt kreftfremkallende kinaser som cykliner og cyclin-avhengige kinaser [39]. I tillegg er jern kjent for å lette dannelse av mutagene reaktive oksygenarter (ROS) som kan drive kreftutvikling og progresjon [40] som er blitt observert i kolorektal cancer [41].
In silico
analyse av
HEPH
rs17216603 å kombinere resultatene fra Snpnexus, SNPinfo og Annovar [42-44] har vist at denne varianten resulterer i substitusjon av alanin i residie 598 med treonin og kan medføre reduksjon eller tap av
HEPH
funksjon. Funksjonelle analyser av denne SNP og genet vil være nødvendig for å avklare konsekvensene av dette funnet. Det var ingen tegn til MAF heterogenitet fordi MAF rekke rs17216603 tvers av studiene er 2-5%. Denne SNP var signifikant assosiert med invasiv EOC risiko hos kvinner i hvitt-europeisk avstamming (P = 0,0003) for de kombinerte resultater (fig 1).
Squares representerer den estimerte per-allelet odds ratio (OR) for hver studere. Linjer indikerer 95% konfidensintervall. Diamond representerer eller estimater og konfidensintervall. Invasiv EOC risiko hos kvinner i bare hvitt-europeisk avstamning; MAF i kontrollene.
SNP rs9908917 ligger innenfor et intron av
SLC39A11
genet, og var forbundet med SER, alt INV og LMP EOC. I tillegg til de 1785 SNPs i seks gener (
HEPH
,
MGST1
,
Serpina
,
SLC25A45
,
SLC39A11
og
UGT1A
) tilregnet fra 1000 genomer Project og undersøkt for tilknytning INV EOC i hvite-europeiske fag, den viktigste kalkulatorisk SNP var rs117729793 i
SLC39A11 plakater (per allel, OR = 2,55 , 95% KI = 1,5 til 4,35, p = 5.66×10
-4). In The Cancer Genome Atlas (TCGA) data [45], uttrykk for
SLC39A11
var signifikant høyere i ovarietumorer forhold til normalt vev (P = 9.99×10
-8). Samlet utgjør disse data fremheve en mulig rolle for dette genet i EOC patogenesen. Det oppløste carrier familie 39, medlem 11 (
SLC39A11
) er en dårlig studert gen som tilhører en familie av metall ion transportører.
SLC39A11
kan virke som et sink-tilstrømning transportør, selv om de nøyaktige funksjoner av A11-genet er ennå ikke etablert eksperimentelt [46]. Andre medlemmer av
SLC39
familie transport metallioner som jern, kobber, kadmium og mangan [47].
SNP rs681309, i intergeniske regionen nær
SLC25A45
viste signifikant sammenheng med all INV, MUC, og END og var den mest betydningsfulle SNP mellom MUC subtype. Det oppløste carrier familien 25 (mitokondrie carrier; adenin nucleotide Translocator), medlem 45 (
SLC25A45
) tilhører familien av membran proteiner som katalyserer transport av løste stoffer over den indre mitokondriemembranen [48]. Mens substrater for
SLC25
familie bærere inkluderer ADP /ATP, aminosyrer, malat, ornitin, og citruline [49], den dominerende substrat (er) for
SLC23A45
har ennå ikke blitt karakterisert [50], selv om sekvenslikhet til
SLC25A29
tyder på at dette protein kan være involvert i transport av langkjedede fettsyrer, slik som palmitoylcarnitine og acylcarnitine [51].
SLC25A45
er uttrykt i skjelettmuskulatur, tarm, hjerne, og testis og er nedregulert i løpet av kreft progresjon i eggstokkene [50]. Samlet utgjør disse data tyder på at flere studier er garantert på seg rollen som
SLC25A4
spesielt, samt mitokondrier generelt, i EOC etiologi.
SNP, rs1804495 i
SERPINA7
var assosiert med alle INV, SER, HiL, CC og LMP subtyper, og var den mest statistisk signifikant sammenheng mellom CC subtype. Den serpin peptidase-inhibitor, clade A (a-1 antiproteinase, antitrypsin), organ 7 (
SERPINA7
), også kjent som tyroksinbindende globulin (TBG), er et protein som binder tyreoideahormonene tyroksin (T4) og 3,5,3′-trijodtyronin (T3) i omløp [52]. Mange mutasjoner i
SERPINA7
er identifisert [53-54] som fører til delvis eller helt fraværende TBG funksjon. Kjennetegnet av TBG mangel er unormalt lav T3 og T4 kombinert med normal thyroid stimulerende hormon (TSH) verdier [55]. Den spesifikke rolle
SERPINA7
i kreft etiologi er ikke klarlagt; kan imidlertid thyreoideahormoner støtte kreft vekst [56]. Således er det tenkelig at forandrede TBG produksjon over mange år, kan modulere veksten av tidlig stadium eggstokkreft celler. Indeksen SNP, rs1804495 er koding, men den resulterende missense endringen forventes å ha nøytral effekt på proteinfunksjon, noe som tyder på en koblet variant kan være årsaks allel på dette locus. Vi merker oss at i våre analyser, rs1804495 overfører statistisk signifikant økt risiko for LMP, INV, SER og CC, men redusert risiko for mucinous EOC. Denne observasjonen fremhever observasjoner fra tidligere publiserte studier som avslører forskjeller mellom MUC og andre EOCs [57-59].
Den mest signifikant sammenheng mellom END subtype var med
UGT1A1
rs11563251. UDP glucuronosyltransferase en familie, polypeptid En klynge (
UGT1A
) representerer en kompleks locus som koder for ni menneskelige UDP-glukuronosyltransferaser. UDP-glucuronosyltransferase (
UGT
) enzymer er lokalisert til endoplasmatiske retikulum (ER) og kata glukuronidering, som er involvert i eliminering av bilirubin, steroider, gallesyrer, toksiske diett komponenter, og en rekke legemidler, inkludert morfin, og irinotecan [60-61]. Genetisk variasjon i
UGT1A1
er involvert i arvet lidelser av bilirubin metabolisme som Crigler-Najjar syndrom, som er manifestert i fullstendig fravær (type 1) eller redusert (type 2-3) bilirubin glukuronidering og resulterende nedsatt bilirubin utskillelse . Tidligere
UGT1A7 * 3
allelet utstilt beskjedent signifikant sammenheng med kolorektal kreft (OR = 2,39; P = 0,02) [57], lungekreft [62], livmorkreft [63] og kreft i bukspyttkjertelen (OR = 1.98;
P
= 0,003) [64] med en særlig sterk sammenheng hos røykere med bukspyttkjertelkreft som var yngre enn 55 år (OR = 4,7;
P
= 0,0009), noe som tyder omfanget av de observerte assosiasjoner kan modifiseres av miljømessige interaksjoner. Nedregulering av
UGT1A
ser ut til å være et tidlig hendelse i kreftutvikling [65]; det antas at konstituerende uttrykk for
UGT1A
familie gener i normal slimhinne beskytter organer fra kreftfremkall utgitt i blæren eller absorbert fra kostholdet i tykktarmen. Den rs11563251 varianten ligger innenfor 3’UTR av
UGT1A1
, –
A6
og-
A10
gener, og så kunne feasibly påvirke RNA stabiliteten av disse transkripsjoner. Alternativt, siden dette SNP ligger også innen intronic sekvenser av andre
UGT1A
gener, dette SNP kan muligens være involvert i
cis
-regulation uttrykk av ett eller flere gener i denne gruppen.
i denne studien har vi gjennomført utforskende analyser i AS og AA fag. Men makt til å påvise assosiasjoner hos kvinner i ikke-europeiske ancestries ble begrenset på grunn av liten utvalgsstørrelse og bare SER subtype av EOC ble undersøkt for risiko foreninger. Den øverste SNPs i AS opphav gruppe (rs17216603 i
HEPH Hotell og rs1552846 i
SLC39A11
) var også betydelig i hvite-europeiske kvinner. Hos kvinner i AA herkomst, de mest betydelige SNP rs6488840 (P = 0,0035) var nær mikrosomale glutation S-transferase 1 (
MGST1
) genet, som koder for et protein som katalyserer konjugering av glutation til elektro og reduksjon av lipid hydroperoksider. Dette proteinet er lokalisert til det endoplasmatiske retikulum og ytre mitokondriemembranen hvor det er tenkt for å beskytte disse membraner fra oksidativt stress. Produktet av dette genet er involvert i cellulære forsvar mot giftige, kreftfremkallende, og farmakologisk aktive elektrofile forbindelser [66].
MGST1
overekspresjon har blitt vist i forskjellige kreftformer (f.eks prostatakreft og lungekreft [67-68]) og har vært forbundet med høy metastatisk potensial og chemoresistance [69].
MGST1
er rikelig uttrykt i EOC primære svulster, metastaser og effusions [66]. Andre betydelige SNPs hos kvinner i AA opphav omfatter ulike medlemmer av SLC39 familien:.
SLC39A11 plakater (rs9905659 og rs16977431) og
SLC39A8 plakater (rs233807)
Den største styrken til vår studie er en stor utvalgsstørrelsen av hvite-europeiske kvinner som gis tilstrekkelig statistisk styrke til å påvise beskjedne risikoforskjeller. Svakheter, omfatter imidlertid mangelen på funksjonelle eller metaboliske studier for å etablere biologiske signifikans av de observerte assosiasjoner. En annen svakhet er en liten utvalgsstørrelse i AA og AS kvinner. Bidraget av genetiske og /eller biologiske forskjeller til EOC mellom ulike etniske grupper er uklart. Men fordi ovarialcancer helseforskjeller er observert langs hele kontinuum av sykdommen på verdensbasis og i USA [70], er dette temaet uten tvil viktig og fortjener sin egen dedikerte studier.
I sammendraget, har vi funnet at genetisk variasjon i transmembrantransport genene synes å være forbundet med risiko EOC på tvers av ulike histologiske undergrupper (tabell 1). Disse dataene antyder at forstyrrelser i mobilnettet transport (sporstoffer, hormoner og små molekyler) kan spille roller i EOC patogenesen.
