Abstract
Bakgrunn
Docetaxel, et lipofilt stoffet, er indisert for kastrering resistent prostatakreft. De fleste menn med slik sykdom ville hatt androgen-deprivasjon terapi, noe som reduserer muskel og øker kroppsfett. Fedme og kroppssammensetning endringer kan påvirke utfallet av docetaxel terapi.
Metoder
Vi gjennomførte en retrospektiv gjennomgang av 333 pasienter med metastatisk prostatakreft behandles med docetaxel i et omfattende kreft senter mellom 7. oktober parametre 2004 og 31. desember 2012. Kroppssammensetning sammensetning~~POS=HEADCOMP ble målt basert på de områdene av muskel- og fettvev i visceral og subcutaneous skuffer på CT-bilder på L3-4 nivåer. Dose beregninger, giftighet og bivirkningsprofiler, og total overlevelse ble analysert.
Resultater
Overvektige pasienter var yngre ved diagnostisering av prostatakreft, og hadde en kortere varighet fra diagnose til docetaxel terapi. Analyse av kroppssammensetningen funnet at en høy visceralt fett-til-subkutant fett arealforholdet (VSR) var assosiert med dårlig prognose, men en høy visceralt fett-til-muskel arealforholdet (VMR) og høy kroppsmasseindeks var assosiert med øket varighet fra begynner docetaxel i hjel, slik at slike menn å ta opp kontakten med pasienter med normal kroppsmasseindeks i total overlevelse av kreft diagnose til død. Cox proporsjonal hazard regresjon viste at alder ≥65 år, høy VSR, unormal serum alkalisk fosfatase, og 10% reduksjon av startdosen var signifikant prediktor for kortere tid mellom start docetaxel og død, og at høy VMR, fedme, og ukentlige regimer var signifikant prediktor for lengre overlevelse etter docetaxel.
Konklusjon
Overvektige vektige~~POS=HEADCOMP og overvektige pasienter kan ha mer nytte av ukentlige docetaxel regimer bruker referansen dose på 35 mg /m
2 uten empirisk dosereduksjon .
Citation: Wu W, Liu X, Chaftari P, Cruz Carreras MT, Gonzalez C, Viets-Upchurch J et al. (2015) Association of Body Composition med utfallet av Docetaxel Kjemoterapi i metastatisk prostatakreft: A Retrospective Review. PLoS ONE 10 (3): e0122047. doi: 10,1371 /journal.pone.0122047
Academic Redaktør: Raul M. Luque, Universitetet i Cordoba, Spania
mottatt: 11 september 2014; Godkjent: 06.02.2015; Publisert: 30 mars 2015
Copyright: © 2015 Wu et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Prostatakreft er den vanligste diagnosen kreft hos menn i USA, og den nest mest vanlig på verdensbasis. Hos menn med metastatisk eller residiverende prostatakreft, androgen-deprivasjon terapi (ADT) er førstelinjebehandling for å redusere sykelighet og forbedre overlevelse [1]. Den hypogonadal tilstandsendringer kroppsmassesammensetning. ADT gitt i 12 måneder reduserer i betydelig grad muskel og benmasse og økt fettmasse, noe som resulterer i en netto vektøkning [2, 3]. En longitudinell studie har vist at pasienter med prostatakreft på ADT få ca 2,2 kg i vekt i løpet av det første året av behandlingen, og deretter holde seg stabil på at høyere vekt deretter [4]. I tillegg, aldring og en nedgang i fysisk aktivitet bidrar også til endringer i kroppssammensetning.
Styring av kastrering-resistente metastatisk prostatakreft etter ADT er fortsatt en stor klinisk utfordring, fordi pasientene ofte har smerter og progressiv nedgang i funksjonsstatus. Foreløpig er avansert eller symptomatisk kastrering resistent prostatakreft ofte behandlet med docetaxel [5, 6]. Den amerikanske FDA-godkjente docetakseldosen for kastrering resistent prostatakreft er 75 mg /m
2 gitt intravenøst over en time hver 21. dag på dag 1 for 10 sykluser [7]. Alternativt kan docetaxel gis 50 mg /m
2 hver 2. uke [8]. Ukentlig docetaxel dosering gis ved 35 mg /m
2, [9] 36 mg /m
2, [10] eller 40 mg /m
2 [11] intravenøst ukentlig for 6 uker etterfulgt av en 2 ukers hvileperiode. Sammenligning av docetaxel farmakokinetikk i den ukentlige og triweekly regimer viste at de er like [12].
doser kjemoterapi er vanligvis basert på kroppsoverflate (BSA), som anser vekt og høyde. Det er imidlertid doseringen på grunnlag av BSA ikke er meget nyttig for å redusere inter-pasient variabilitet i medikament-clearance [13]. Ulike narkotika eliminering prosesser, for eksempel metabolsk sammenbrudd eller utskillelse, konto for inter-pasient variasjon i farmakokinetikk i stor grad [14]. Kroppssammensetning (fettvev og muskelmasse) [15] er en annen faktor som påvirker farmakokinetikken og kan forutsi toksiske reaksjoner på visse kjemoterapiregimer [16, 17]. Den absolutte clearance av docetaxel er ikke vesentlig endret av fedme som klassifisert av body mass index (BMI), og empiriske strategier for dosejustering hos overvektige pasienter er ikke garantert [15]. Men påvirkning av parametrene detaljert kroppssammensetning på docetaxel farmakokinetikk er ikke fullt ut undersøkt. I en retrospektiv studie av brystkreftpasienter, ble fedme assosiert med en reduksjon i docetakseldosen intensitet [18]; har imidlertid foreningen av kroppssammensetning med redusert docetakseldosen intensitet i prostatakreftpasienter ikke blitt utforsket. Selv om American Society of Clinical Oncology (ASCO) har anbefalt at kjemoterapi doser for overvektige pasienter ikke bør reduseres på grunn av risikoen for at det går behandling og effekt av mangel på bevis for økt toksisitet [19], de studiene som bidro til disse anbefalingene gjorde ikke involverer docetaxel.
Vi antok at kroppen sammensetningen av pasienter med kastrering resistent prostatakreft kan påvirke kliniske utfall og toksisitet av docetaxel behandling. Derfor har vi foretatt en retrospektiv gjennomgang av metastatisk prostatakreft behandlet med mono docetaxel hos pasienter med CT av magen tilgjengelig for analyse av kroppens sammensetning. Foreningen av parametre for kroppssammensetning med forskjeller i kliniske utfall og toksisitet i kastreringsresistent prostatakreft pasienter ble undersøkt.
Materialer og Metoder
Studiepopulasjon
Denne retrospektive studien ble godkjent av Institutional Review Board of The University of Texas MD Anderson Cancer Center Institutional Review Board i samsvar med en forsikring arkivert med, og godkjent av Department of Health and Human Services. Ingen informert samtykke var nødvendig for denne retrospektiv, og alle pasientjournaler /informasjon ble anonymisert og avidentifisert før analyse. Bruke Tumor registeret, bildediagnostikk poster, og apotek doserings registreringer av MD Anderson Cancer Center, identifiserte vi 378 påfølgende prostatakreftpasienter som ble behandlet med docetaxel og som hadde en CT av magen og bekkenet innen 30 dager etter oppstart av docetaxel (. datoen for offentliggjøring av Tannock et al [5]) mellom 7 oktober 2004 og 31. desember ble 2012. følgende eksklusjonskriterier brukes på disse pasientene: i) samtidig behandling med andre cytotoksiske kjemoterapeutiske midler (f.eks, estramustin) eller målrettet terapi (f.eks imatinib, eller sunitinib), ii) manglende bekreftelse på metastatisk sykdom, iii) ufullstendige journaler, iv) histologiske typer prostatakreft andre enn adenokarsinom (f.eks småcellet kreft), og v) uforenlig digitalt bilde formater av CT. Den endelige studiekohorten besto av 333 pasienter.
Klinisk Datainnsamling
Utdannede forskning personell anmeldt poster for å samle informasjon om demografi og kjent eller mistenkt risikofaktorer for prostatakreft prognose (dvs. alder, Gleason klasse, svart rase). Fordi svart rase er en negativ prognostisk faktor for prostatakreft [20], ble løpet av denne pasient kohorten kategorisert som svart vs ikke-svart. Den patologisk diagnose og Gleason grad (summen av resultatet) av primærtumor ble registrert. Fordi alle pasientene i denne gruppen hadde metastatisk sykdom ved tidspunktet for initiering av docetaxel kjemoterapi, er den TNM stadium av prostatakreft ikke relevant for denne studien. Kliniske data for hver pasient ble anmeldt for å vurdere alders ikke-justerte Charlson Comorbidity Index (CCI) [21].
Kjemoterapi
Alle pasientene fikk mono cytotoksisk kjemoterapi med docetaxel. Kjemoterapi ble administrert intravenøst hver 3. uke, som er godkjent av FDA, eller ukentlig med noen variasjoner i planleggingen av bruddet uke (r). Doser av docetaxel ble beregnet basert på BSA [22] og kan bli endret eller redusert ved skjønn av den behandlende onkolog. De første BSA-basert dosering ble sammenlignet med referanse doser på 35 mg /m
2 ukentlige regimer [9] og 75 mg /m
2 for de ikke-ukentlige regimer [7]. I tilfeller av overdreven toksisitet, behandling tilpasninger besto av dosereduksjoner eller kjemoterapi avbrudd eller seponering.
Toxicity evaluering
toleranse for kjemoterapi ble evaluert før hver syklus ved klinisk undersøkelse og en komplett blodprosent. Vi konstatert (ved gjennomgang av kliniske poster og laboratorieresultater) tilstedeværelsen av betydelige nøytropeni (definert som antall nøytrofile granulocytter 1000 /mm
3), klager av diaré, kvalme og oppkast, perifer neuropati, mukositt, allergisk reaksjon /anafylaksi, og hånd og fot syndrom. En bivirkning eller bivirkningen ble ansett tilstede hvis det ble eksplisitt nevnt eller omtalt i de medisinske poster; ellers, ble det ansett fraværende eller ikke viktig. På grunn av risiko for skjevhet i vurderingen av ikke-hematologisk toksisitet ettertid, analyse av disse toksisitet ble ansett utforskende.
Dose intensitet evaluering
Alle hendelser relatert til administrering av docetaxel ble anmeldt, dvs. dosereduksjoner, forsinket kjemoterapi, endringer i dosering eller seponering av kjemoterapi. Når det var en reduksjon i dosering intensitet, ble den nye relative dose beregnet av den nye doseintensitet (mg /m
2 /uke) dividert med den opprinnelige dosen intensitet (mg /m
2 /uke) av docetaxel .
Oppfølgings
det primære kliniske resultatet var total overlevelse beregnet fra starten av docetaxel terapi. Survival informasjonen ble innhentet gjennom Tumor Registeret MD Anderson Cancer Center. Metoder for oppfølging for Tumor registeret inneholde bokstaver og telefonsamtaler, datamaskin samsvarer med forretningskontor for holdt avtaler, søk i offentlige databaser (Social Security Death Index, Bureau of Vital Statistics av Texas og nabolandene), og MD Anderson klinikk ansatte varsler. Hvis en pasient ikke var kjent for å være død, ble overlevelse sensurert i siste oppfølging. Den total overlevelse varighet ble definert som varigheten mellom initiering docetakselbehandling og død eller siste kontakt.
Kroppssammensetning analyse
BMI (kg /m
2) ble beregnet ved hjelp av den innspilte høyde og kroppsvekt nærmest datoen for CT scan og kategorisert i henhold til Verdens helseorganisasjon standard: BMI fra 18,5 til 24,9, 25 til 29,9, og ≥30 kg /m
2 ble definert som normal kroppsvekt, overvekt , og fedme, respektivt. For å undersøke forholdet mellom kroppssammensetning av pasienter med metastatisk prostatakreft og docetaxel kjemoterapi, CT av magen og bekkenet innen en måned fra oppstart av docetaxel ble analysert. NIH ImageJ (versjon 1.47, https://imagej.nih.gov/ij/) ble brukt til å analysere tverrsnitt bilder på L3-4 nivåer som beskrevet av Richards et al. [23] To forskjellige bilder gikk fett konturer og ble målt av en korrekturleser; to forskjellige flere bilder ble målt av en annen korrekturleser; Resultatene fra de fire bilder ble deretter beregnet. Totalt fett, subkutant fett, visceral fett og skjelettmuskeltverrsnittsareal (cm
2) ble målt. Hver parameter ble deretter normalisert for kvadratet av kroppshøyde som i BMI og utpekt som iTAT, isat, iVAT, og iSKM henholdsvis hver med enheten cm
2 /m
2. Den visceralt fett-til-muskel-forhold (VMR) ble oppnådd ved å dividere visceralt fett område av skjelettmuskulatur område; den visceralt fett-til-subkutant fett-forholdet (VSR) ble oppnådd ved å dividere visceralt fett område av subkutant fett område. Pasientene ble ansett sarcopenic hvis de hadde en lumbal iSKM av ≤53 cm
2 /m
2 for menn med BMI ≥ 25 kg /m
2 og av ≤43 cm
2 /m
2 for menn med BMI 25 kg /m
2 som tidligere beskrevet [24]. Volumet av skjelettmuskulatur (SKM) og total fettvev (TAT) (i liter) ble beregnet ved hjelp av følgende formler: SKM = 0,068 × total fettvev tverrsnittsareal i cm
2 på L3-4 nivå + 2,142 ; og TAT = 0,166 x skjelettmuskel tverrsnittsareal i cm
2 ved L3-4 plan + 4,142, henholdsvis [25]. Volumene av subcutaneous adipose tissue (lør) og visceral fettvev (VAT) ble estimert basert på VSR. Dosene av docetaxel per liter estimert SKM, TAT, SAT, og moms ble beregnet.
Statistical Analysis
baseline pasientkarakteristika, kliniske risikofaktorer, og prostatakreft prognose ble sammenlignet mellom grupper av ved hjelp av khikvadrattest, Fishers eksakte test, t-test eller Mann-Whitney Rank sum test der dette er hensiktsmessig. For sammenligninger mellom flere grupper, parametrisk eller nonparametric enveis variansanalyse (ANOVA) ble brukt sammen med post-hoc mellom grupper sammenligninger av Tukey test der dette er hensiktsmessig. For sammenhenger mellom parametre, ble Pearson korrelasjonstester, rapportering korrelasjonskoeffisientene (r). Univariat analyse av total overlevelse ble utført ved hjelp av Kaplan-Meier metoden med log-rank test. Multivariate regresjonsanalyser av overlevelsesdata var basert på Cox modellering. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av SPSS versjon 21.0 (IBM Corporation, Armonk, New York), Sigmaplot (Systat Software, Inc., San Jose, CA), eller R statistikkpakken (R versjon 2.13.0, R Foundation for Statistisk Computing, Wien, Østerrike).
Resultater
demografisk og kliniske karakteristika
kohorten besto av 333 pasienter med metastatisk prostatakreft behandlet med mono docetaxel. Nitti åtte (29%) pasienter fikk lavdose ukentlige regimer, og 235 (71%) pasienter fikk ikke-ukentlig regimer. De fleste (78%) av pasientene var enten overvektige (
n
= 118) eller overvektig (
n
= 141), og 74 (22%) hadde normal BMI. Det var ingen pasienter i underernært kategorien. På grunnlag av kriteriene til Martin et al. [24], bare tre pasienter var sarcopenic.
Tabell 1 oppsummerer baseline for alle pasienter og ved BMI kategori og type kjemoterapi (ukentlig versus ikke-ukentlig). Det var ingen statistisk signifikante forskjeller med unntak av serum alkalisk fosfatase, som var lavere hos pasienter behandlet med ukentlige regimer enn andre regimer (
P
= 0,009).
På kreftdiagnose, overvektige pasienter på ukentlige regimer var betydelig yngre enn pasienter med normal BMI på ukentlig regimer (
P
= 0,01) og overvektige pasienter på ikke-ukentlig regimer var betydelig yngre enn pasienter med normal BMI (på ukentlig regimer:
P
= 0,001, på andre regimer:
P
= 0,015) (fig 1A).. På docetaxel initiering, overvektige pasienter på ukentlig regimer var betydelig yngre enn pasienter med normal BMI (på ukentlig regimer:
P
0,001) og med normal BMI (
P
= 0,003) og overvekt pasienter på ikke-ukentlig regimer (
P
= 0,002) (fig. 1B). Tid fra diagnose av prostatakreft til oppstart av docetaxel behandling var betydelig kortere hos overvektige pasienter på ukentlig regimer enn overvektige (
P
= 0,002), overvektige pasienter (
P
= 0,003) på ikke- ukentlige regimer, og normal BMI pasienter på ukentlig regimer (
P
= 0,042) (fig. 1C). Varigheten av oppfølgingen etter start docetaxel var signifikant lengre hos overvektige og overvektige pasienter på ukentlige regimer enn alle de andre gruppene (
P
0,05 for alle mellom grupper sammenligninger med de andre gruppene, Fig. 1D) . Denne økte varighet av oppfølging kan skyldes bedret overlevelse, og en mulig sammenheng mellom ukentlige regimer med lengre overlevelse ble videre undersøkt. Gitt at docetaxel er lipofilt, ble kroppssammensetning knyttet til fettmasse forventes å påvirke distribusjonsvolum og docetaxel plasmakonsentrasjoner. Derfor har vi også undersøkt sammenslutninger av parametre for kroppssammensetning med kliniske resultater
Skap tomter er vist for følgende parametre:. A) alder ved diagnostisering av prostatakreft, B) alder ved oppstart av docetaxel behandling, C) antall år etter diagnose av prostatakreft når docetaxel behandling ble igangsatt, og D) antall måneder med oppfølging fra start av docetaxel terapi. Den svarte linjen inne i hver boks representerer median og utliggere er representert ved sirkler utover værhår. Pasientgrupper er som merkes under den horisontale akser. Gruppene som fikk ukentlig docetaxel regimer er vist i hvitt, og de fikk andre regimer er vist i rødt. De blå linjene med
P
verdier merket ved siden av hverandre indikerer vesentlige (
P
0,05) mellom grupper sammenligninger.
P
verdier var basert på ikke-parametrisk enveis ANOVA (Kruskal-Wallis) med post-hoc mellom grupper sammenligninger med Tukey test.
Body Composition Parametere
sammenhengen var positive mellom BMI og fettvev (iTAT, iVAT, og iSAT) og skjelettmuskulatur (iSKM), svak for VMR, og praktisk talt ikke-eksisterende mellom BMI og VSR (fig. 2A). Korrelasjonsmatrisen oppsummerer korrelasjonskoeffisientene mellom disse indeksene (Fig. 2B). Derfor VMR og VSR legge til informasjon om kroppssammensetning som ikke kan eller bare dårlig bli spådd av BMI.
A) En matrise av spredningsplott for å bestemme kroppssammensetning er vist. Frekvensfordelingen til hver kroppssammensetning parameter er presentert som merkes ved diagonalen i matrisen. B) En korrelasjonsmatrise av parametere kroppssammensetningen er vist. Størrelsen på prikkene indikerer omfanget av korrelasjon, og prikkene er fargekodet for korrelasjonskoeffisienten i henhold til skalaen på høyre side. Korrelasjonskoeffisientene er rapportert i de tilsvarende boksene reflekterte over diagonalen. C) En matrise av spredningsplott for doser beregnet basert på parametere kroppssammensetning er vist. Frekvensfordelingen av hver parameter er presentert som merkes ved diagonalen i matrisen. D) En korrelasjonsmatrise av doseringene er vist i en tilsvarende måte som for B. E) sannsynlighetstetthetsfunksjon, estimert av kjernen tetthet estimering, av andelen av den initiale docetakseldosen i forhold til referansedose for de ukentlige regimer ( ) rød heltrukken linje og for de andre regimer (grønn stiplet linje). Den blå vertikale stiplede linjen representerer en 10% reduksjon av den opprinnelige docetaxel dosering i forhold til den respektive referansedose for de grupper som er merket. F) En parallell koordinerer tomten er trukket for å demonstrere forholdet mellom kovariatene som type av docetaxel diett, dosen av docetaxel i milligram, og docetaxel doser beregnet basert på parametre for kroppssammensetning. Pasientene med empirisk reduksjon av den opprinnelige docetaxel dose basert på mg /m
2 BSA med ≥10% er representert ved grønne linjer, og de som ellers er representert med brune linjer.
Docetaxel Doserings og kroppssammensetning parametere
de doser av docetaxel ble vanligvis basert på den anbefalte dosen per m
2 av BSA. Frekvensfordelinger av faktiske dose, det mg /m
2 av BSA og mg /l av muskelen var bimodal (fig. 2C), siden de fleste av pasientene fikk FDA-godkjent dose på 75 mg /m
2 gitt hver 3. uke, og en andre gruppe av pasienter som mottok de ukentlige regimer med en topp i nærheten av 35 mg /m
2. Men 115 pasienter (34,5%) startet docetaxel med empiriske doser som var 90% av referanse doser på 35 mg /m
2 og 75 mg /m
2 for de ukentlige regimer og ikke-ukentlig regimer henholdsvis (dvs. empirisk dosereduksjon ved 10%). Frekvensfordelingen av docetaxel dose pr beregnet hele kroppen volum (liter) av skjelettmuskel (SKM) og total fettvev (TAT) er vist i fig. 2C. Korrelasjonsmatrisen oppsummerer korrelasjonskoeffisientene blant disse doserings beregninger (fig. 2D). Negative korrelasjoner av mg /L av TAT, SAT, eller merverdiavgift med BSA ble observert.
parametere Body sammensetningen av pasienter i ulike docetaxel diett kategorier er oppsummert i S1 tabell. Det var ingen signifikante forskjeller mellom den ukentlige diett gruppen og ikke-ukentlig regime gruppe. Sammenligning mg /m
2 av docetakseldosen per BSA mottatt av pasientene mot standarddosen for de respektive regimer (dvs. 35 mg /m
2 for den ukentlige diett og 75 mg /m
2 for ikke-ukentlig regimer), var gjennomsnittlig relativ reduksjon i doseringen var signifikant (
P
0,001) høyere i den ukentlige diett gruppen (0,121) enn ikke-ukentlig regime gruppe (0,054). Tettheten funksjoner sannsynlighets, anslått av kernel tetthet estimering, for de to gruppene er vist i fig. 2E; gruppen med ukentlige regimer var klart bimodal med relativ dosereduksjon på 0,1 skille de to modusene (topper).
En parallell koordinerer tomt på ukentlige regimer (ja vs. nei), BSA, mg mengde docetaxel per dose, mg /m
2 av BSA, mg /l av SKM, mg /l TAT, mg /L av SAT, og mg /L av MVA er vist i fig. 2F, er det åpenbart at de pasientene som fikk den ukentlige regimer hadde en signifikant høyere andel (χ
2 test,
P
0,001) av pasientene med 10% dosereduksjon (55/98 ) enn de som fikk ikke-ukentlig regimer (61/235).
Body Composition Parametere og Survival
i univariate Kaplan-Meier analyse, forskjeller i total overlevelse fra diagnose til død ble evaluert for BMI kategorier; ingen statistisk signifikante forskjeller ble observert. Median tid fra diagnose av prostatakreft til oppstart av docetaxel var 52.77 måneder (95% konfidensintervall [95% CI]: 41,53 til 64,01), og det var ingen signifikante forskjeller mellom BMI kategorier ved hjelp av log-rank test
tiden fra start av docetaxel til døden for alle pasienter ble analysert av Kaplan-Meier-metoden, og median tid var 21,1 måneder (95% KI: 17,80 til 24,40). Normal BMI pasienter hadde en kortere tid fra oppstart av docetaxel behandling i hjel [median: 14,7 måneder; 95% konfidensintervall (95% CI): 10,32 til 19,08] enn overvektig (median: 22.27 måneder; 95% CI: 15,61 til 28,93) og overvektige pasienter (median: 25.87 måneder; 95% CI: 21,52 til 30,12) (log rank test;
P
0,001;. fig. 3A)
A) Univariat Kaplan-Meier overlevelsesfunksjoner for total overlevelse fra oppstart av docetaxel behandling til dødsfall vises for pasienter i ulike BMI kategorier som merkes. Hver + representerer en sensurert datapunkt. B) Univariat Kaplan-Meier overlevelsesfunksjoner for total overlevelse er vist for alle pasientene i studien kohorten gruppert etter VSR (øverst til venstre). Stratifisert etter BMI kategorier ( 25, 25-30, og 30 kg /m
2 for nedre venstre, øverst til høyre, og nedre høyre underpaneler, henholdsvis), overlevelse funksjoner for pasienter i hver BMI kategorien er vist for de ulike VSR gruppene som merket. Hver + representerer en sensurert datapunkt.
Bruke median cut-off verdi for andre parametre for kroppssammensetning, ble signifikante forskjeller i overlevelse også observert for iSKM, iTAT, iVAT, og ISAT men ikke for VMR (S2 Table) som forventet, som BMI korrelert med iSKM, iTAT, iVAT, og iSAT men veldig dårlig med VMR. Pasienter med høy (over median) VSR hadde en nær-signifikant (
P
= 0,066) forskjell av kortere overlevelsestiden sammenlignet med den lave VSR-gruppen. Når stratifisert etter BMI kategorier, ble høy VSR assosiert med kortere overlevelse (median: 9,9 måneder; 95% KI: 6,2 til 13,7) sammenlignet med den lave VSR gruppen (median: 21,3 måneder, 95% KI: 18,1 til 24,5) i normal BMI pasienter (
P
= 0,009), men ikke i overvekt (
P
= 0,606) eller fedme (
P
= 0,405) av pasientene (fig. 3B). Ingen signifikante forskjeller ble funnet mellom høy og lav VMR stratifisert ved BMI kategorier
Dosering og regimer med Docetaxel og Survival
Pasienter som ble behandlet med ukentlige regimer hadde lengre overlevelse (median. 26,6 måneder; 95% KI: 17,9 til 35,3) enn ikke-ukentlig regime gruppe (median: 17,8 måneder, 95% KI: 14,8 til 20,9;
P
= 0,002; figur 4A).. Stratifisering av BMI kategorier avdekket at denne foreningen var til stede i overvekt (
P
= 0,051) og overvektige pasienter (
P
= 0,011), men ikke i normale BMI pasienter (
P
= 0,842; figur 4A)
A) Univariat Kaplan-Meier overlevelsesfunksjoner for total overlevelse fra oppstart av docetaxel behandling til dødsfall er vist for alle pasientene i studien kohort gruppert.. av docetaxel regime (øvre venstre underpanelet). Stratifisert etter BMI kategorier ( 25, 25-30, og 30 kg /m
2 for nedre venstre, øverst til høyre, og nedre høyre underpaneler, henholdsvis), overlevelse funksjoner for pasienter i hver BMI kategorien er vist for de ulike docetaxel regimer som merkes. Hver + representerer en sensurert datapunkt. B) Overlevelses funksjoner av total overlevelse er vist, på en måte som ligner på den som er vist i A, som gruppert ved reduksjon av den opprinnelige docetaxel dosering i forhold til referansedosen
Pasienter (n = 115.; 34,5%) som fikk docetaxel med empirisk dosereduksjon av 10% av anbefalt dose, hadde signifikant kortere overlevelse (median: 18,2 måneder, 95% KI: 14,1 til 22,2) enn de pasientene uten en slik dosereduksjon (median: 22,4 måneder 95% KI: 17,9 til 26,8;
P
= 0,001; figur 4B).. Igjen, lagdeling av BMI kategorier avdekket at denne foreningen var til stede i overvekt (
P
= 0,033) og overvektige pasienter (
P
= 0,001), men ikke i normal BMI pasienter (
P
= 0,915;. fig. 4B)
multivariat analyse av faktorer assosiert med overlevelse av pasienter med metastatisk prostatakreft Motta Docetaxel
En Cox proporsjonal hazard regresjonsmodell ble konstruert ved hjelp av kjente faktorer som forutsier prostatakreft overlevelse, det vil si, alder, rase, Gleason score, og overlevelse for mer enn 5 år siden diagnosen prostatakreft. Andre faktorer inkludert var: unormal serum alkalisk fosfatase, som en indikator på sterk sykdomsbyrden av bein metastasering; alders ujustert CCI, for å kontrollere for komorbiditet; type diett (ukentlig vs ikke-ukentlig); hvorvidt den initielle dosen ble redusert ved 10% av en referanse dosering, og eventuelle etterfølgende reduksjon av dosering intensitet. BMI, VMR, og VSR var kroppssammensetning parametre de inkluderte i modellen. Vi fant alder (≥ 65 år), unormal serum alkalisk fosfatase, 10% reduksjon av startdosen og høy VSR å være en signifikant prediktor for kortere overlevelse, mens høy VMR, fedme, og bruk av ukentlige regimer å være betydelig prediktorer for lengre overlevelse etter docetaxel innvielsen (tabell 2)
faktorer assosiert med . 10% empirisk Reduksjon av Initial docetaxel Dosering og med påfølgende reduksjon av Dosering Intensitet
Ved hjelp av en logistisk regresjonsmodell, faktorer assosiert med 10% reduksjon av den opprinnelige docetakseldosen var tilstedeværelsen av høy komorbiditet (alders ujustert CCI ≥6;
P
= 0,01), bruk av ukentlige regimer (
P
0,001) og overvekt sammenlignet med normal BMI (
P
= 0,02). (S3 tabell). Age 65 år var en nær signifikant (
P
= 0,061) prediktor
Potensielle faktorer for påfølgende reduksjon av docetaxel dosering intensitet ble undersøkt ved en utvidet logistisk modell som også inkluderte status. av empirisk dosereduksjon ved 10% og bivirkninger /toksisitet av docetaxel. Vi fant diaré å være en signifikant prediktor (
P
= 0,014) (S3 Table), mens mukositt og hånd-fot syndrom var nær-signifikant prediktor (
P
= 0,077 og
P
= 0,075, henholdsvis). Å være overvektig var en signifikant negativ prediktor (
P
= 0,016, sammenlignet med normal BMI). Å være overvektig er en nær-signifikant negativ prediktor (
P
= 0,098, sammenlignet med normal BMI).
Diskusjoner
Fedme er en forverring verdensomspennende problem som koster 2 billioner dollar årlig [26]. Mens bevis er accumulating om foreningen av fedme med prostatakreft aggressivitet og dårlige kliniske utfall [27], er lite kjent om noen påvirkning av kroppssammensetning på kliniske fordelene av spesifikke behandlingsmetoder for prostatakreft. Vår retrospektiv studie undersøkte sammenhengen mellom BMI og egenskaper kroppssammensetning i form av muskelmasse, fettvev og visceral fedme, med kliniske utfall (toksisitet og overlevelse) i en kohort av pasienter med metastatisk prostatakreft som fikk docetaxel behandling. Vi fant at overvektige og overvektige pasienter ble diagnostisert i yngre alder og utviklet metastatisk sykdom som ble behandlet med docetaxel tidligere enn normal BMI pasienter, men de døde på omtrent samme tid etter diagnose som normal BMI pasienter. I overvektige og overvektige pasienter, ble behandling med ukentlige regimer forbundet med lengre overlevelse fra behandlingsstart til døden enn ikke-ukentlig regimer.
bedre overlevelse fordel for docetaxel, spesielt de ukentlige regimer i overvekt og fedme pasienter kan delvis forklares med docetaxel farmakokinetikk, som er similarin de ukentlige og triweekly regimer [12]. Mens dette manuskriptet var under vurdering, cushen et al. rapportert i en plakat på 2014 European Society of Medical Oncology forsamlingen at høy BMI var assosiert med lengre overlevelse hos pasienter med kastrering resistent prostatakreft ta docetaxel [28], og bekreftet våre funn.
