Abstract
Mål
Fosforylert AKT (p-AKT), konstitutiv aktivering av AKT, er en potensielt interessant prognostisk markør og terapeutisk mål i ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). Men de tilgjengelige resultatene av p-AKT uttrykk i NSCLC er heterogene. Derfor ble en meta-analyse av publiserte forskere undersøke den prognostiske betydningen av p-AKT uttrykk hos pasienter med NSCLC utført.
Materialer og metoder
Et litteratursøk via PubMed, EMBASE og CNKI (China National Knowledge Infrastructure) databaser ble gjennomført. Data fra utvalgte studier ble trukket ut og inkludert i meta-analyse ved hjelp av en tilfeldig effekt-modell.
Resultater
I alt 1049 pasienter fra ni studier ble inkludert i meta-analysen. Ni studier undersøkte forholdet mellom p-AKT uttrykk og total overlevelse ved hjelp av univariat analyse, og fem av disse foretok multivariat analyse. Den sammenslåtte hazard ratio (HR) for total overlevelse var 1,49 (95% konfidensintervall (KI): 01.01 til 02.20) ved univariat analyse og 1,02 (95% KI: 0,54 til 1,95) ved multivariat analyse.
Konklusjon
Vår studie viser at positivt uttrykk for p-AKT er assosiert med dårlig prognose hos pasienter med NSCLC. Men trenger tilstrekkelig utviklet for prospektive studier for å utføre
Citation. Qiu ZX, Zhang K, Qiu XS, Zhou M, Li WM (2013) The prognostisk verdi av fosforylert AKT Expression i ikke-småcellet lungekreft: En meta-analyse. PLoS ONE 8 (12): e81451. doi: 10,1371 /journal.pone.0081451
Redaktør: Srikumar P Chellappan, H. Lee Moffitt Cancer Center Research Institute, USA
mottatt: 29 juli 2013; Akseptert: 12. oktober 2013, Publisert: 05.12.2013
Copyright: © 2013 Qiu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet med tilskudd fra Science Foundation Nature of China (30771227, 81241068), og Technology Support Program of Science and Technology Department of Sichuan-provinsen (2011SZ0194). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
lungekreft er en av de mest vanlige humane kreftformer og den ledende årsak til kreft dødsfall med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) står for ~ 80% av alle primære lunge kreft. Til tross for fremskritt innen kirurgi, cellegift og strålebehandling, 5-års overlevelse for pasienter med NSCLC er bare 15% [1]. Dermed har mangel på store forbedringer i 5-års overlevelse av NSCLC drevet søk etter nye strategier for å bedre lungekreft ledelse. Nåværende kunnskap om NSCLC er ikke en enkelt sykdom, men en samling av sykdommer med forskjellige pathogeneses av molekylære mekanismer. Endringer av genetiske og epigenetisk spille en vesentlig rolle i transformasjonen, promotering og progresjon av kreft. Derfor forstå biologien til lungekreft og finne de molekylære markører kan nyttig for å forutsi overlevelse og hjelpe behandling av pasienter med NSCLC [2].
Aktivering av den intracellulære prosurvival signaltransduksjon protein AKT, eller protein kinase B , er en serin /treonin proteinkinase, har vært foreslått som en sentral signaleringshendelse i karsinogenese [3]. Rollen til AKT i karsinogenese har blitt godt dokumentert og overexpressions av AKT er funnet i en rekke humane krefttyper [4,5]. Videre AKT har vært assosiert med initiering av tumorgenesis i gliomer [6] og kreft i bukspyttkjertelen [7] og synes å korrelere med scene og tumor karakter i prostata cancer [8]. Fosforylert AKT (p-AKT) er konstitutiv aktivering form av AKT som er en kraftig formidler av celleoverlevelse som det motvirker og inaktiverer forskjellige komponenter av den apoptotiske kaskade som caspase-9 [9], Bad [4], og gaffelhode transkripsjon faktor familiemedlemmer [10]. Videre AKT har vært implisert i regulering av angiogenese [11] og metastase [12], som er to viktige prosesser i tumorutvikling.
Effekten av unormale ekspresjon av p-AKT har blitt undersøkt for NSCLC ved hjelp av univariate eller multivariat analyse, men er fortsatt den prognostiske betydningen av p-AKT uttrykk på pasienter med NSCLC kontroversielt. Basert på uharmoniske resultater oppnådd etter antall studier, gjennomførte vi denne meta-analyse for å kvantifisere den prognostiske effekten av p-AKT uttrykk på total overlevelse hos pasienter med NSCLC.
Materialer og metoder
litteratur~~POS=TRUNC Søk
Et litteratursøk via PubMed, EMBASE og CNKI (China National Knowledge Infrastructure) databaser ble gjennomført for å finne artikler som vurderte rolle i NSCLC (Siste søk ble oppdatert 7. juli 2013). Søkeordene og tekst ord ble brukt som følger: (1) Fosforylert AKT eller AKT fosforylering eller fosfor-AKT eller p-AKT, og (2) ikke-småcellet lungekreft eller NSCLC, og (3) prognostisk eller overlevelsesanalyse eller uttrykk .
utvalgskriterier
alle språk ble inkludert, og alle kvalifiserte artikler som undersøkte sammenhengen mellom uttrykket av p-AKT og total overlevelse var samlet. Imidlertid ble avisene som bare har abstracts ekskludert på grunn av utilstrekkelige data for meta-analyse. Derfor må vi først lese titlene på publikasjoner og sammendragene for å finne akkurat de artiklene som undersøkte forholdet mellom p-AKT og total overlevelse hos pasienter med NSCLC. Etter abstracts møtt disse forholdene, ble de fulle tekstene analysert og inkludert i vår meta-analyse i henhold til følgende kriterier: (1) studier ble skrevet som fullt papir; (2) uttrykk nivåer av p-AKT ble sammenlignet med pasientens total overlevelse; (3) ekspresjon av proteinene ble undersøkt i tumorvev ved immunhistokjemi (IHC) eller revers transkripsjon og polymerase kjedereaksjon (RT-PCR) -analyse; (4) Hazard ratio (HR) og 95% KI for total overlevelse ble gitt eller kan beregnes ut fra tilstrekkelig data; (5) hvis den samme gruppen av pasienter ble brukt til å analysere mer enn en gang, ble den mest komplette forskning valgt for vår studie.
Data Extraction
To anmeldere (Qiu Zhi Xin og Kui Zhang) uavhengig sjekket alle artikler og hentet data i egne databaser. Følgende informasjon ble samlet inn fra hver studie: første forfatternavn, utgivelsesår, etnisitet, utvalgsstørrelse, laboratoriemetodikk, cut-off verdi, røykestatus, histologisk type klinisk stadium og HR med 95% KI. Uenighet ble løst ved diskusjon blant forfatterne.
Statistical Analysis
Intensiteten av forholdet mellom uttrykk nivåer av p-AKT og total overlevelse ble beskrevet som timer. Positiv uttrykk for p-AKT indikerte dårlig prognose hos pasienter med NSCLC hvis HR 1 med 95% KI ikke overlappe 1. Fra noen publiserte undersøkelser, HR og 95% KI kan oppnås direkte ved hjelp av univariat eller multivariat overlevelsesanalyse. Ellers ble HR og 95% KI beregnes ved Kaplan-Meier overlevelseskurver ved hjelp av programvaren Engauge Digitizer versjon 4.1 (https://digitizer.sourceforge.net/) og metoden presentert av Parmar et al. før [13,14]. Deretter ble hentet data brukt til å rekonstruere HR og dens varians (GraphPad Software, Inc, La Jolla, CA, USA).
Den sammenslåtte HR svarende til 95% CI ble brukt for å vurdere den prognostiske verdien av AKT eller p-AKT hos pasienter. Statistiske heterogenitet ble testet av Cochrane Q test (Chi-squared test, Chi
2) og inkonsekvens (I
2) [15,16]. Hvis det var ingen åpen heterogenitet ble fast effekt-modell (Mantel-Haenszel metode) som brukes til å beregne den samlede HR; ellers ble tilfeldig effekt modell (DerSimonian og lagt metode) benyttes [13]. Trakt tomt og Begg rang korrelasjon metode ble utviklet for å vurdere risikoen for publikasjonsskjevhet. STATA 12.0 (Stata Corp., College, TX) ble brukt til å utføre statistisk analyse.
Resultater
Studier Utvalg og Kjennetegn
22, åtte og to artikler ble hentet fra PubMed, EMBASE og CNKI elektronisk database i henhold til våre definerte søkeord og tekst ord, henholdsvis (figur
en
). Deretter via forsiktig lese abstracts, 14 forskere som fokuserte på sammenhengen mellom uttrykket av p-AKT og overlevelse ble inkludert i vår fulltekst evalueringsprosess. Etter å ha lest fulltekst forskere, 5 papirer måtte ekskluderes fordi data ikke var utvinnbar eller ikke kunne gi nok informasjon om total overlevelse. Endelig ni studier som inkluderte 1049 tilfeller var tilgjengelig for våre meta-analyse. Blant alle de inkluderte studiene, 7 papirene var på engelsk og 2 papirene var kinesisk.
Den enkelte karakteristisk for de kvalifiserte forskere er oppsummert i tabell 1, 5 studiene inkluderte pasienter fra Asia, to fra Europa og 2 fra Amerika, respektivt. Uttrykk for p-AKT ble alle oppdaget via IHC. Ifølge univariat analyse, 3 studiene ga HR med 95% KI direkte, 6 studier viste overlevelseskurver som er tilgjengelig for å beregne HR. Men 4 studier gitt HR med 95% KI direkte, en studie viste overlevelseskurver som er tilgjengelig for å beregne HR, de andre 4 papirene hadde ingen data tilgjengelig ved multivariat analyse.
Først Forfatter
År
Etnisitet
Cases
P /N
Metode
Cutoff verdi
røykestatus
Histologisk typen
Stage
Totalt Survival
(Yes/No)
(SCC/ADC/
(Ⅰ/Ⅱ/
Univariate
Univariate
Others)
Ⅲ/Ⅳ)
HR Beregn
HR
95% KI
HR Estimate
HR
95% KI
Odile David2004America6114 /47IHC 0% NANANASur. Curve2.652.19-3.30NANANACappuzzo F.2004Italian10351 /52IHC≥2 scores84 /1921/57/25
0/0 /
Sur. Curve0.840.56-0.98HR 95% CI0.580.35-0.94Amit Shah2005Irishman8241 /41IHC 0% NA46 /22/14
47/18 /
Sur. Curve0.430.27-0.69HR 95% CI0.360.18-0.71Junji Tsurutani2007Japanese4644 /2IHC 0% 37/937 /8/1
16/11 /
HR 95% CI1 .060.54-2.06Sur. Curve0.890.64-1.24Akihiko Yoshizawa2010America265209 /56IHC> TS2NA128 /137 /0NAHR 95% CI2.021.34-3.19HR 95% CI1.831.11-3.22Pu Rong2010Chinese13781 /56IHC 2 scoresNA61 /76/0
13/60 /
Sur. Curve2.781.18-4.67NANANADan Liu2011Chinese158118 /40IHC 2 scoresNA75 /77 /20NAHR 95%CI1.060.54-2.06NANANAChenYao-hua2011Chinese10358/45IHC 0%62/4162/34/7
16/40/
Sur. Curve1.791.55-2.13NANANAShe-Juan An2012Chinese9543 /52IHC> 0 scores60 /3824/62/12
47/14 /
Sur. . Curve3.541.63-5.94HR 95% CI3.3841.737-6.593Table 1. Hoved egenskaper og resultater fra utvalgte studier
CSV ned CSV
Forkortelse: P /N, positivt uttrykk /negativ uttrykk; IHC, immunhistokjemi; SCC, plateepitelkarsinom; ADC, adenokarsinom; HR, hazard ratio; NA, ingen tilgjengelig eller ikke er aktuelt.
Meta-analyse
Vi har evaluert om p-AKT uttrykk nivåer var assosiert med total overlevelse hos pasienter med NSCLC. Av de 9 studiene evaluerbare for systematisk gjennomgang, kan 4 ikke bli inkludert i meta-analyse av multivariat analyse på grunn av utilstrekkelige data til å estimere HR og 95% CI.
Ni studier, inkludert 1049 pasienter, rapporterte effekten p-AKT på total overlevelse ved bruk av analyser justert for andre faktorer [17-24]. Som vist i figur
2
, p-AKT var signifikant korrelert med dårligere total overlevelse i henhold til univariat analyse, med en samlet HR på 1,49 (95% CI: 01.01 til 02.20,
P
men uttrykket av PTEN prognose vesentlig i denne pasienter. I nyrecellekarsinom, ble p-AKT assosiert med dårlig prognose på univariate men ingen multivariat analyse [31]. Men i brystkreft, p-AKT synes ikke å forutsi overlevelse men forutsi pasient tilbakefall [32,33]. Således bevis tyder på at p-AKT i andre tumortyper kan være forbundet med faktorer som forutsier dårligere prognose, for eksempel histologi, tumorstadium, karakter, metastatisk sykdom. I NSCLC, resultatene av prognostisk verdi av p-AKT er ikke konsistente og har ikke vært godt oppsummert.
Vår meta-analysen er basert på publiserte data og ble utført ved hjelp av univariat analyse etterfulgt av ytterligere multivariat analyse, som er den første gang for å evaluere effekten av p-AKT på total overlevelse. Noen begrensninger eksisterer i vår studie. Risikoen beregnes i vår meta-analyse kan være et overestimat på grunn av offentliggjøring og rapportering skjevhet. Positive resultater har en tendens til å bli akseptert av tidsskrifter, mens negative resultater ofte blir avvist eller ikke sendes inn. Videre har vi ikke inkluderte upubliserte papirer og sammendrag i meta-analysen fordi den nødvendige informasjonen var bare tilgjengelig i sin helhet publikasjoner. En annen potensiell kilde for forspenning er relatert til den metode som brukes til å ekstrapolere HR. HR ble ekstrahert fra de data som inngår i artikkelen direkte eller beregnet fra overlevelseskurver. Egentlig synes metoden for å ekstrapolere HR fra overlevelseskurver å være mindre pålitelig fordi denne strategien ikke helt eliminere unøyaktighet i de utpakkede overlevelse. Videre tror vi også at ulike terapistrategier i disse studiene har ulik innvirkning på total overlevelse, så denne faktoren bør tas i betraktning. Dessverre er bare en av disse studiene har beskrevet behandlingen strategi etter pasientene har diagnostisert lungekreft. Disse pasientene fikk gefitinib daglig i en dose på 250 mg. En annen forskning har nettopp nevnte alle pasientene fikk ingen neoadjuvant behandling før de har kirurgisk reseksjon. Derfor bør mer grundige undersøkelser gjennomføres. I tillegg kan forskjellige antistoffer ha en innflytelse på studiet, så vi oppsummert informasjon av antistoffkilder i tabell
S3
. Antistoffene av p-AKT i fem studier ble kjøpt fra «Cell Signaling Technology, Beverly, MA», i de tre andre studier ble kjøpt fra ulike selskaper, og bare én studie ikke gi antistoffet kildeinformasjon. Deretter gjorde vi den lagdelte analyse, på grunn av det begrensede antall studier at resultatene ikke har noen statistisk signifikant. Likevel ble ingen publikasjonsskjevhet oppdaget ved hjelp av Begg test (P 0,05), noe som indikerer at statistikken innhentet tilnærmet de faktiske resultatene. Sensitivitetsanalyse ble også gjennomført for å undersøke innflytelsen av en enkelt studie på den totale meta-analyse ved å utelate en undersøkelse om gangen, og utelatelsen av en hvilken som helst studie gjorde ingen signifikant forskjell, noe som antyder at resultatene var statistisk pålitelig.
i sammendraget, overekspresjon av p-AKT ble assosiert med dårlig total overlevelse hos pasienter med NSCLC på univariat analyse, men ikke multivariat analyse. Imidlertid er flere potensielle kliniske studier for å utforske den prognostiske verdien av p-AKT uttrykk i NSCLC.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA sjekkliste.
doi: 10,1371 /journal.pone.0081451.s001 plakater (DOC)
Tabell S1.
Subgruppeanalyser ved univariat analyse
doi:. 10,1371 /journal.pone.0081451.s002 plakater (docx)
Tabell S2.
Subgruppeanalyser av multivariat analyse.
doi: 10,1371 /journal.pone.0081451.s003 plakater (docx)
tabell S3.
Informasjon av antistoff kilder.
doi: 10,1371 /journal.pone.0081451.s004 plakater (docx)
