Abstract
Bakgrunn /Mål
Normal eller høy serum vitamin B-12 nivåer kan noen ganger bli sett i en B-12 mangelfull tilstand, og kan derfor være misvisende. Høye nivåer av Methymalonic Acid (MMA) og homocystein (HC) har blitt identifisert som bedre indikatorer av B-12-mangel enn selve serum B-12 nivå i seg selv. Vi evaluerte forekomsten av vitamin B-12 mangel ved hjelp av egnede cut-off nivå av vitamin B-12, MMA og HC, og bestemmes forholdet mellom serumnivåene av vitamin B-12, MMA og HC i kreft.
Metoder
Dette er en tverrsnittsstudie ved hjelp av en sammenhengende sak serie av 316 kreftpasienter først sett på kreftbehandling Centers of America
® (CTCA) ved Midwestern Regional Medical Center mellom april 2014 og juni 2014 . Alle pasientene ble bedømt ved utgangspunktet for vitamin B-12 (pg /ml), MMA (nmol /L) og HC (pmol /L) nivå. I samsvar med tidligere publisert forskning, ble følgende cut-offs brukes til å definere vitamin B-12 mangel: 300 pg /ml for vitamin B-12, 260 nmol /L for MMA og 12 mikromol /l for HC. Forholdet mellom B-12, MMA og HC ble evaluert med Spearmans rho korrelasjonskoeffisient og krysstabell analyse. Receiver Operating Characteristic (ROC) kurver ble beregnet ved å bruke ikke-parametrisk metode for å ytterligere evaluere den diagnostiske nøyaktigheten av vitamin B-12 bruker Fedosov kvotienten som «gullstandard».
Resultater
Mean alder på presentasjonen var 52,5 år. 134 (42,4%) av pasientene var menn, mens 182 (57,6%) var kvinner. Median vitamin B-12, MMA og HC-nivåene var 582,5 pg /ml, 146,5 nmol /l og 8,4 pmol /l respektivt. Av 316 pasienter, 28 (8,9%) ble vitamin B-12 mangelfull på grunnlag av vitamin B-12 ( 300pg /ml), 34 (10,8%) var mangel basert på MMA (mer enn 260 nmol /L), mens 55 ( 17,4%) var mangel basert på HC ( 12 mikromol /l). Korrelasjonsanalyse viste en signifikant svak negativ sammenheng mellom vitamin B-12 og MMA (rho = -0,22) samt B-12 og HC (rho = -0,35). ROC kurver foreslo MMA å ha den beste diskriminerende kraft i å forutsi B-12 mangel.
Konklusjon
Vitamin B-12 er dårlig korrelert med MMA og HC i kreft. Ved anvendelse av serum vitamin B-12 alene for å evaluere B-12 status på kreft kan mislykkes i å identifisere de med funksjonell mangel. En grundig klinisk vurdering er viktig å identifisere pasienter som kan ha risikofaktorer og /eller symptomer på mangel. Disse pasientene bør ha ytterligere testing av MMA og HC uavhengig av deres B-12 nivåer
Citation. Vashi P, Edwin P, Popiel B, Lammersfeld C, Gupta D (2016) metylmalonsyre og homocystein som indikatorer vitamin B-12 mangel i Cancer. PLoS ONE 11 (1): e0147843. doi: 10,1371 /journal.pone.0147843
Redaktør: Shantanu Sengupta, csir-INSTITUTE OF GENOMICS og integrerende biologi, INDIA
mottatt: 10 juli 2015; Godkjent: 08.01.2016; Publisert: 25 januar 2016
Copyright: © 2016 Vashi et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. På grunn av etiske og juridiske restriksjoner, forfatterne kan ikke gjøre minimale datasettet offentlig tilgjengelig. En kopi av avidentifisert datasett til grunn for analysene er rapportert i denne oppgaven vil være tilgjengelig for alle interesserte forskere ved forespørsel til tilsvarende forfatteren, [email protected]
Finansiering:. Forfatterne fikk ingen spesifikk midler til dette arbeidet
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
vitamin B-12 er et vannløselig vitamin. De viktigste kildene til vitamin B-12 er animalske matvarer, inkludert kjøtt og meieriprodukter, samt matvarer beriket med vitamin. Vitamin B-12 spiller en rolle i neurologisk funksjon og er nødvendig for å opprettholde nerve kappene, så vel som funksjon av nerver [1]. I fravær av tilstrekkelig vitamin B-12, kan bli skadet nerver og nervefunksjon kompromittert. Mangel er assosiert med megaloblastisk anemi og flere nevrologiske manifestasjoner som parestesier, perifer neuropati, og demyelinisering av corticospinal veis og ryggsøyler [1; 2].
Mangel på vitamin B-12 kan oppstå fra ernæringsmessige faktorer, malabsorpsjon og andre gastrointestinale (GI) forårsaker [3]. De eldre og alkoholikere er utsatt for mangel på grunn av dårlig oral inntak. Dessuten kan strenge veganere være i fare hvis de ikke spiser forsterkede matvarer eller en alternativ kilde til næringsstoffer. Malabsorpsjon kan oppstå fra svekkelse i utskillelsen av magesyre, inkludert gastrektomi samt enteritt og reseksjon av ileum. Medisiner inkludert protonpumpehemmere, H2-reseptorantagonister og biguanides (metformin) kan også bidra til malabsorpsjon og mangel [1]. Endelig er vitamin B-12 mangel ses hos pasienter med pernisiøs anemi grunnet mangel på indre faktor i magen.
Kreftpasienter er også sårbare for vitamin B-12 mangel på grunn av dårlig oralt inntak, malabsorpsjon, GI operasjoner, medisiner og tarmbetennelse. Vitamin B-12 mangel hos kreftpasienter har blitt identifisert som en disponerende tilstand som kan øke risikoen for å utvikle kjemoterapi-indusert perifer neuropati (CIPN) [4]. CIPN er en av de mest vanlige ikke-hematologisk ugunstige virkninger av mange kjemoterapiregimer som taxaner, platina-forbindelser, vinca alkaloider, proteasomhemmere og 5-fluorouracil [2, 4-6]. CIPN kan være dosebegrensende, og betydelig innvirkning livskvalitet, fordi det kan fortsette, og selv forverres etter avsluttet kjemoterapi. Vitamin B-12 mangel kan også utvikle seg i løpet av kjemoterapi og kan potensielt predisponere å utvikle CIPN [2]. Dessuten kan de nevrotoksiske effekter av kjemoterapi bli forsterket av en pre-eksisterende vitamin B-12 mangel. Derfor diagnostisere vitamin B-12 mangel tidlig i naturhistorie av kreft kan bidra til å identifisere pasienter som er i en større sannsynlighet for senere å utvikle CIPN.
Men, vitamin B-12 mangel kan være vanskelig å diagnostisere. Diagnose er vanligvis basert på måling av serum vitamin B-12 nivåer (vanligvis mindre enn 200 pg /ml), men omtrent 50 prosent av pasientene med subklinisk sykdom har normale vitamin B-12 nivåer [1, 3]. Videre kan forhøyet serumnivå av vitamin B-12 være ledsaget av tegn på mangel også, noe som tyder på en funksjonell mangel defekter i vevsopptak og handling av vitamin B-12 på cellenivå. Unormalt høyt serum vitamin B-12 nivåer kan være forårsaket av solide kreftformer, hematologisk kreftsykdom, lever og nyresykdom. På grunn av mangel på en klar sammenheng mellom serum vitamin B-12 og dens mangel, er det blitt foreslått at funksjonell vitamin B-12-mangel kan forekomme på hvilket som helst nivå i serum [7, 8]. Som et resultat, er mer følsomme metoder for screening for vitamin B-12-mangel nødvendig. En slik metode utnytter måling av metabolitter som akkumuleres som et resultat av vitamin B-12-mangel.
Det er to enzymatiske reaksjoner som er avhengige av vitamin B-12. Vitamin B-12 er nødvendig for metylmalonsyre (MMA) for å omdannes til succinyl-CoA, og i kombinasjon med folsyre, for homocystein (HC) for å omdannes til metionin [9]. Derfor er MMA klart mer spesifikk for vitamin B-12-mangel i forhold til HC. En mangel på vitamin B-12 i vev-nivå kan føre til heving av både MMA og HC [1], selv når serum vitamin B-12-konsentrasjoner er innenfor referanseverdiene. Forhøyet MMA og HC-nivåene sammen har blitt funnet å være 99,8% følsomme for diagnostisering av funksjonell vitamin B-12-mangel [10], som er definert som forhøyede MMA og HC-nivåene til tross for normale vitamin B-12 nivåer i asymptomatiske individer [11-13] . Derfor bruker serum vitamin B-12-testing alene kan under-diagnostisere mangel på dette vitaminet.
MMA og HC har blitt identifisert som tidlige markører for vitamin B-12 mangel i forskjellige fag som befolkningen [14 ], eldre [15-17], asiatiske indianere [18], spedbarn [19], gravide kvinner [20], friske kvinner [21], type 2 diabetes [22], fenylketonuri [13] og nyresvikt [12], har imidlertid ingen studier til dato evaluert sammenhengen mellom vitamin B-12, MMA og HC hos kreftpasienter. I ikke-cancerøse tilstander, vitamin B-12-testing vanligvis gjøres i høyt mistenkelige kliniske tilstander som megaloblastisk anemi, uforklarlig neuropati og atrofisk gastritt med eller uten pernisiøs anemi. Dessverre, anemi og noen form for nevropati er svært vanlig hos pasienter med solide tumorer og dermed er det vanskelig å mistenkt vitamin B-12 mangel hos disse pasientene. Derfor Målsettingen med denne studien var å fastslå følgende i en kohort av kreftpasienter behandlet ved en tertiær omsorg kreft sentrum: 1) forekomst av vitamin B-12 mangel ved hjelp av egnede cut-off nivå av vitamin B-12, MMA og HC; 2) forholdet mellom serum vitamin B-12, MMA og HC.
Metoder
Studiedesign og pasient
Dette er en tverrsnittsstudie ved hjelp av en påfølgende sak serie av 316 kreftpasienter først sett på kreftbehandling Centers of America
® (CTCA) ved Midwestern Regional Medical Center mellom april 2014 og juni 2014. Alle voksne kreftpasienter kommer til CTCA for behandling i løpet av tre måneders studieperioden ble vurdert kvalifisert uavhengig av alder, kjønn, kreftdiagnose eller andre kliniske eller demografiske kjennetegn. Den eneste inklusjonskriteriet var en diagnose av kreft i pasienter som er større enn 18 år. Det var ingen eksklusjonskriteriene. Vi inkluderte en sammenhengende sak rekke pasienter for å unngå frafall og minimere sannsynligheten for utvalgsskjevhet. Alle kvalifiserte pasienter ble identifisert fra sykehusets svulst registret.
Denne studien ble godkjent av Institutional Review Board (IRB) på kreftbehandling Centers of America
®. Behovet for informert samtykke ble frafalt av IRB fordi det var ingen direkte pasientkontakt i denne studien. Denne studien involverte innsamling av eksisterende data fra pasientjournaler på en slik måte at personer ikke kan identifiseres, direkte eller gjennom identifikatorer knyttet til fagene. Pasientjournaler /informasjon ble anonymisert og avidentifisert før analysen.
biokjemiske metoder
Serum vitamin B-12 ble målt ved hjelp av arkitekt B-12-analyse er en to-trinns analyse med en automatisert prøve forbehandling, for å bestemme nærværet av B-12 i humant serum ved hjelp av kjemiluminescerende mikropartikkel immunoassay teknologi med fleksible analyseprotokoller, referert til som Chemiflex. MMA ble målt ved anvendelse av Væskekromatografi /tandem massespektrometri (LC /MS-MS). HC ble bestemt ved bruk av Dimension Vista
® System hvor bundet homocystein i prøven er redusert til gratis homocystein ved handlingen av ditiotreitol, og deretter konvertert enzymatisk til S-adenosylhomocystein (SAH).
Konjugert S- adenosylcysteine (SAC), tilsatt ved begynnelsen av reaksjonen, konkurrerer med SAH i prøven for binding av anti-SAH-antistoffer bundet til polystyren-partikler. I nærvær av subaraknoidalblødning, er det enten ingen aggregering eller en svak aggregering av partikler. I fravær av SAH i prøven, en aggregering av polystyren partikler av den konjugerte SAC inntreffer. Jo høyere SAH innholdet i reaksjonsblandingen, jo mindre spredte lys. B-12, ble MMA og HC bestemmes samtidig i hver pasient.
Statistical Analysis
Utdeling av vitamin B-12, MMA og HC ble vurdert for normalitet ved hjelp av en kombinasjon av Shapiro-Wilk test , histogram og normal QQ plot. På grunn av svært skjeve fordelinger for alle, ble ikke-parametrisk Mann-Whitney og Kruskal-Wallis tester brukes til sammenligning av disse parametrene på tvers av ulike pasientgrupper, som passer. Korrelasjonen mellom vitamin B-12, ble MMA og HC evaluert med Spearmans rho korrelasjonskoeffisient i den totale befolkningen samt stratifisert etter visse kliniske og demografiske kjennetegn. Vitamin B-12, MMA og HC ble også analysert som kategoriske variabler. I samsvar med tidligere publisert forskning, ble følgende cut-offs brukes til å definere vitamin B-12 mangel: 300 pg /ml for vitamin B-12, 260 nmol /L for MMA og 12 mikromol /l for HC [8; 14]. Sammenhengene mellom disse kategoriske vitamin B-12, ble MMA og HC variabler evaluert ved hjelp av chi-kvadrat test
Receiver Operating Characteristic (ROC) kurver ble beregnet ved å bruke ikke-parametrisk metode [23; 24]. Til ytterligere evaluere den diagnostiske nøyaktigheten av vitamin B-12. Vi brukte en kombinert indikator av vitamin B-12 status (cB12) som «gullstandard» for ROC analyse. Den cB12 er en ny tilnærming validert av Fedosov et al. som kombinerer fire B-12 biomarkører [B-12, MMA, HC og holotranscobalamin (holoTC)] i en kombinert markør (cB12) for å øke presisjonen av diagnose [25; 26]. Den cB12 kan også beregnes når en eller to biomarkører mangler, slik det er beskrevet i studien ved Fedosov et al. [25]. I vår studie, holoTC data var ikke tilgjengelig, og derfor beregningen av cB12 ble gjort ved hjelp av B-12, MMA og HC. I samsvar med tidligere forskning på dette området, en cB12 verdi av -0,5 Punkt ble brukt for å indikere vitamin B-12-mangel [25, 26]. Arealet under kurven (AUC) ble beregnet for å bestemme nøyaktigheten av serum vitamin B-12 i å forutsi cB12. Den videre kurven ligger over referanselinjen, desto mer nøyaktig test. Koordinater for kurven ble undersøkt over hele omfanget av potensielle vitamin B-12 cut-off-verdier i et forsøk på å velge et optimalt skjærings at riktig balansert behovene til sensitivitet og spesifisitet. Siden mindre verdier av vitamin B-12 antas å indikere forverring av mangel, ble følsomhet definert som andelen av B-12-manglende pasienter (som definert ved cB12 verdier -0,5) med vitamin B-12 resultater som er mindre enn den kutt off (dvs. sanne positive). Tilsvarende spesifisitet ble definert som andelen av B-12 tilstrekkelig pasienter (som definert ved cB12 verdier = -0,5) med vitamin B-12 verdier som er større enn eller lik cut-off (dvs. sanne negative). For hensikten med ROC-analyse, pasienter med økt serumkreatinin ( 1,2 mg /dl), pasienter som var underernærte og pasienter med estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) 60 ml /min /1,73 m
2 ble ekskludert fra ROC analyser for å redusere potensialet confounding av eGFR. eGFR ble beregnet i henhold til kronisk nyresykdom epidemiologi samarbeid (CKD-EPI) formel [27].
Ingen formelle sample size beregninger ble utført for denne analysen. Alle data ble analysert ved hjelp av IBM SPSS versjon 23.0 (IBM, Armonk, NY, USA). Alle analysene ble tosidige, og en forskjell ble ansett for å være statistisk signifikant hvis p-verdien var mindre enn = 0,05.
Resultater
Pasient Kjennetegn
I alt 316 voksne kreftpasienter kom til vår institusjon mellom april 2014 og juni 2014. Alle ble undersøkt for valgbarhet og funnet å være berettiget. Som et resultat ble alle 316 pasienter inkludert i analysen uten pasient unntakene på ethvert stadium. Tabell 1 viser baseline karakteristikker av våre pasienter. Størstedelen av pasientene ble nylig diagnostisert (71,5%), ikke-diabetiske (85,4%), velnært (77,5%), hadde normalt serum kreatinin (94,3%) og normal eGFR (93%). De mest vanlige kreftformer var bryst (24,7%), tykktarms (17,4%), lunge (14,2%), prostata (7,9%) og bukspyttkjertelen (6,6%).
Distribusjon av vitamin B-12 , MMA og HC
Median serum vitamin B-12, MMA og HC-nivåene var 582,5 pg /ml, 146,5 nmol /l og 8,4 pmol /l respektivt. Tabell 2 gir fordelingen av vitamin B-12, MMA og HC nivåer på tvers av ulike kategorier av kliniske og demografiske kjennetegn. Hanner hadde betydelig dårligere nivå (lavere vitamin B-12 og høyere MMA og HC) for alle 3 parametre i forhold til kvinner. Tilsvarende pasienter med høyt serum kreatinin og lav eGFR hadde betydelig dårligere nivåer for alle 3 parametre sammenlignet med de med normal nyrefunksjon. Underernærte pasienter hadde betydelig dårligere MMA og HC nivåer sammenlignet med godt næret pasienter. Pasienter eldre enn 54 år (median) hadde betydelig dårligere MMA og HC nivåer sammenlignet med pasienter yngre enn 54 år. Til slutt, pasienter med colorectal, prostata og bukspyttkjertel kreft hadde signifikant dårligere nivåer for alle 3 parametre i forhold til de med bryst og lunge kreft.
Av 316 pasienter, 5 (1,6%) var vitamin B-12 mangelfull basert på serum vitamin B-12 200 pg /ml, 28 (8,9%) ble vitamin B-12 mangelfull basert på serum vitamin B-12 nivåer 300pg /ml, 34 (10,8%) var mangel basert på serum MMA nivåer 260 nmol /L, mens 55 (17,4%) var mangel basert på serum HC nivåer 12 mikromol /l. Åpenbart, ved hjelp av MMA og HC som indikatorer på vitamin B-12 mangel førte til et større antall mennesker karakteriseres som vitamin B-12 mangelfull.
Forholdet mellom vitamin B-12, MMA og HC
Tabell 3 viser Spearmans rho korrelasjonsanalyse mellom vitamin B-12, MMA og HC på hele pasientpopulasjonen samt stratifisert på tvers av alder, kjønn og serumkreatinin. Korrelasjonsanalyse viste en signifikant svak negativ sammenheng mellom vitamin B-12 og MMA (rho = -0,22) samt B-12 og HC (rho = -0,35) i den totale befolkningen. Hos menn ble ingen sammenheng finnes mellom vitamin B-12 og MMA, mens hos kvinner, korrelasjon mellom de to parametrene var lik de som ble observert i den totale befolkningen. Hos pasienter 54 år, ble ingen sammenheng finnes mellom vitamin B-12 og MMA, mens hos pasienter = 54 år, ble en signifikant moderat negativ korrelasjon finnes mellom vitamin B-12 og HC (rho = -0,49). Hos pasienter med normal kreatinin nivåer, sammenhengene var lik de som ble observert i den totale befolkningen, mens hos pasienter med høye kreatinin nivåer, ble en signifikant moderat negativ korrelasjon finnes mellom vitamin B-12 og MMA (rho = -0,47). Når stratifisert etter type kreft, de eneste signifikante sammenhenger var de mellom vitamin B-12 og MMA (rho = -0,26) i brystkreft, samt vitamin B-12 og MMA (rho = -0,43) og vitamin B-12 og HC (rho = -0,57) i tykktarmskreft.
Tabell 4 gir en krysstabell analyse mellom vitamin B-12 og MMA samt vitamin B-12 og HC bruker alle 3 parametere som kategoriske variabler. Av 288 pasienter med «tilstrekkelig» ( = 300 pg /ml) vitamin B-12 nivåer, 27 (9,4%) hadde høye MMA nivåer, 45 (15,6%) hadde høye HC nivåer, 63 (21,9%) hadde enten høy MMA eller høy HC-nivåer, mens 9 (3,1%) hadde høye nivåer av både MMA og HC indikerer en vitamin B-12 mangelfull tilstand. Disse resultatene tyder på at bruk av vitamin B-12 som det eneste kriterium for å vurdere B-12-mangel kan føre til betydelig under-diagnose. Legge til MMA og HC til testing panelet kan identifisere et større antall personer med potensial B-12 mangel.
eGFR av pasienter med tilstrekkelig vitamin B-12 nivåer, men høye MMA nivåer (n = 27 ) ble utforsket for å avgjøre om lav eGFR ( 60 ml /min /1,73 m
2) kunne ha ført til en heving av MMA nivåer. Kun fem av 27 pasienter hadde lav eGFR tyder på at høye MMA nivåer i flertallet av disse tilsynelatende normale B-12 pasienter var mest sannsynlig på grunn av underliggende vitamin B-12 mangel. Tilsvarende for 45 pasienter med tilstrekkelig vitamin B-12 nivåer, men høye HC nivåer, bare 10 hadde lav eGFR, igjen peker til den potensielle rolle vitamin B-12 mangel i forårsaker HC høyde.
diagnostisk nøyaktighet av serum vitamin B-12, MMA og HC i forutsi cB12
figur 1 viser ROC kurver for vitamin B-12, MMA og HC forutsi vitamin B-12 mangel definert som en cB12 verdi av -0,5 Poeng. Størrelsen på utvalget tilgjengelig for ROC analyser var 223 etter unntatt pasienter med serum kreatinin høy ( 1,2 mg /dl), underernærte pasienter og pasienter med lav eGFR ( 60 ml /min /1,73 m
2). AUC for B-12, MMA og HC i forutsi cB12 var henholdsvis 0,83, 0,98 og 0,85. AUC for MMA var statistisk signifikant større enn den for B-12 (p = 0,02). Ingen andre parvise sammenligninger var signifikant forskjellige fra hverandre. A B-12 cut-off-nivået på 385 pg /mL forutsatt 86% sensitivitet og spesifisitet 80% for å påvise B-12-mangel. En MMA cut-off-nivået på 413,5 nmol /L tilgjengelig 86% sensitivitet og spesifisitet 99% for å påvise B-12-mangel. Til slutt, en HC cut-off nivå på 15,5 mikromol /L forutsatt 71% sensitivitet og 95% spesifisitet for å påvise B-12 mangel.
Diskusjoner
En tidlig diagnose av vitamin B -12-mangel er avgjørende for kreftpasienter med risiko for å utvikle CIPN fordi nevrologisk skade kan være irreversibel og muligens bli forhindret av vitamin B-12 substitusjon. Det er ingen godt akseptert «gullstandard» for å bekrefte vitamin B-12 mangel, og metoder for å vurdere vitamin B-12 status faller grovt inn i to kategorier. I ett, er vitamin B-12 målt direkte i blodet og i den andre, metabolitter som akkumuleres som følge av vitamin B-12 mangler måles [8; 28]
Måling av serum vitamin B. -12 konsentrasjonen har vært bærebjelken for å vurdere mistenkte tilfeller av vitamin B-12 mangel, spesielt når de tilgjengelige ressurser er begrenset. Det er imidlertid store begrensninger med denne tilnærmingen. Serum vitamin B-12-konsentrasjoner er direkte forandret av konsentrasjonene av de bindende proteiner. Feilaktig økte verdier er forårsaket av myeloproliferative lidelser mens feilaktig lave verdier kan sees med folatmangel, graviditet, myelomatose, og transcobalamin mangler [9]. Som et resultat av noen grupper nå anerkjenner cB12 som «gullstandard» for å diagnostisere vitamin B-12 mangel [25; 26]. Som beskrevet tidligere, er cB12 en ny tilnærming utviklet og validert av Fedosov et al. som kombinerer fire B-12 biomarkører [B-12, MMA, HC og holotranscobalamin (holoTC)] i en kombinert mål og dermed bedre presisjon av B-12 mangel diagnose.
I vår nåværende studien, vurderte vi forholdet av serumnivåer av vitamin B-12 med serum MMA og HC i kreft. Det er 2 hovedfunnene i vår studie. Først utbredelsen av vitamin B-12 mangel på kreft er en funksjon av de testene som brukes for å diagnostisere den sammen med tilhørende innsendingsfrister. Hvis vitamin B-12 mangel er definert som serum B-12 nivåer 200 pg /ml, prevalens av mangel var 1,6%. Ved hjelp av en B-12 cut-off point 300 pg /ml for subklinisk mangel [8], prevalens var 8,9%. Til slutt, ved hjelp av MMA og HC nivåer, de respektive prevalens var 10,8% og 17,4%. Disse funnene tyder på at bruk av vitamin B-12-testing alene kan føre til en under-diagnose av problemet med opp til 16%. Den drastiske virkningen at diverse cut-off utvalg kan ha på diagnostisering av vitamin B-12 mangel har vært rapportert tidligere i litteraturen [14, 29].
Den andre hovedfunn fra undersøkelsen vår er svak sammenheng av vitamin B-12 med MMA og HC i kreft. Det var 27 pasienter (8,5% av det totale utvalget) som ble klassifisert som vitamin B-12 mangel av MMA, men vitamin B-12 er tilstrekkelig å bruke en B-12 cut-off på 300 pg /ml. Ved hjelp av serum MMA i forbindelse med serum vitamin B-12 ville ha ført til karakterisering av disse pasientene som B-12 mangel resulterer i en overordnet B-12 mangel prevalens på 17,4% (versus 8,9% fra å bruke B-12 alene). Denne gruppen av 27 pasienter i studien reflekterer den overlegne følsomhet av MMA i forhold til vitamin B-12 i mild vitamin B-12-mangel. Dette funnet ble ytterligere bekreftet ved observasjon at MMA demonstrert best diagnostisk nøyaktighet forutsi B-12 mangel hjelp cB12 som «gullstandard».
Valget av terskelen vitamin B-12 konsentrasjon for å utløse føl- opp er kontroversielt. Dersom den nedre grenseverdi av 200 pg /ml blir benyttet, ville flere pasienter med forhøyet MMA og HC bli savnet. Ved høyere verdier, for eksempel 500 pg /ml, blir brukt, vil størstedelen av pasienter med vitamin B-12 tester krever oppfølgings MMA eller HC tester [9]. Gitt at individuelle tester mangler nok sensitivitet og spesifisitet, anbefaler vi at testing strategier for vitamin B-12 mangel omfatter B-12, MMA og HC nivåer brukes i kombinasjon hos pasienter mistenkt for å ha risikofaktorer for vitamin B-12 mangel, så vel som i pasienter som har en definitiv diagnose av vitamin B-12-mangel ikke kan nås. Anbefale serum MMA som en rutinemessig test i alle kreftpasienter til å diagnostisere vitamin B-12 mangel bør utsettes til et punkt til mer rimelige metoder for sin besluttsomhet blir tilgjengelige.
Men skal man være forsiktig med å tolke resultatene av disse testene på bakgrunn av pasientens sykehistorie, fysisk undersøkelse og tilstedeværelsen av andre tilleggslidelser. Dette er fordi økte plasmakonsentrasjoner av MMA eller HC kan finnes hos pasienter med diabetes og nedsatt nyrefunksjon [22]. Andre årsaker som kan føre til heving av MMA er tilstander av dehydrering, arvet methylmalonic aciduria, og små-tarm overvekst av bakterier som produserer store mengder av propionsyre, forløperen til MMA [30]. Andre forhold som kan føre til økning av HC er folatmangel, hypotyreose, vitamin B-6 mangel, proliferative lidelser og respons til visse legemidler [30]. Når disse konfunderende årsaker kan utelukkes, kan heving av plasma MMA eller HC gi en sensitiv indikasjon på vitamin B-12 mangel [8].
Denne studien understreker viktigheten av testing for MMA og HC nivåer hos pasienter med solide tumorer. Oppdage og behandle subklinisk vitamin B-12 mangel, spesielt hos pasienter som er sannsynlig å få nevrotoksiske kjemoterapeutiske legemidler, kan redusere forekomsten av CIPN og tillate oss å bruke disse stoffene for en lengre periode. Fremtidige prospektive randomiserte studier bør evaluere effekten av vitamin B-12 tilskudd for å redusere forekomsten av CIPN hos pasienter som får nevrotoksiske medikamenter. Objektiv vurdering ved hjelp av nervelednings studier vil være nødvendig å bevise denne hypotesen.
Den nøyaktige byrden av vitamin B-12 mangel på kreft kan bare bli estimert når enighet er nådd på de aktuelle cut-offs som skal brukes til annen biomarkører av vitamin B-12 mangel. Dette er et viktig område av etterforskning for fremtidige studier. Prospektive kliniske studier er også nødvendig for å undersøke effekten av vitamin B-12 tilskudd på disse biomarkører samt kliniske utfall som tumorrespons, overlevelse og livskvalitet i store kreftpasientgrupper.
Det er noen begrensninger av denne studien som krever forsiktig erkjennelse. Den største begrensningen er tverrsnitts konstruksjon som ikke kan etablere årsakssammenheng mellom de forskjellige biomarkører evaluert i studien. Ingen formell utvalgsstørrelse beregningen ble gjort før foretaket denne studien. Vi hadde ikke data på folat status for våre pasienter. Det er ingen enighet i litteraturen om de aktuelle cut-offs som skal brukes for å vurdere vitamin B-12, ikke MMA og HC-status, og denne studien ikke avhjelpe dette gapet. Gitt at et flertall av våre pasienter ble nylig diagnostisert, ikke-diabetiker, godt ernært med normal nyrefunksjon, kan resultatene av denne studien ikke kunne generaliseres til pasienter med tilbakevendende kreft inkludert de med flere tilleggslidelser som for eksempel diabetes og nedsatt nyrefunksjon. Mens studier i disse tilleggspasientpopulasjoner er garantert, har vi ingen grunn til å tro at sammenhengene observerte blant B-12, ville MMA og HC være vesentlig forskjellig i disse populasjonene.
De sterke sider av denne studien er at alle indikatorer ble testet på alle pasienter med noen mangler data, og størrelsen på utvalget var stort nok til å gi tilstrekkelig strøm for korrelasjon og ROC analyse. Flere konfunderende variabler som alder, kjønn, nedsatt funksjon og ernæringsstatus ble tatt hensyn til når analysere forholdet mellom ulike vitamin B-12 indikatorer. Ved å bruke en sammenhengende sak rekke alle kvalifiserte pasienter sett på vår institusjon i løpet av en fast tidsperiode, minimert vi muligheten for seleksjonsskjevhet i vår studie. Så langt vi kjenner til, er dette den første studien å rapportere om sammenslutning av serum vitamin B-12 med serum MMA og HC i et stort utvalg av kreftpasienter.
Konklusjon
I Som konklusjon, ved anvendelse av serum vitamin B-12 alene for å evaluere B-12 status på kreft kan mislykkes i å identifisere de med funksjonell mangel. En grundig klinisk vurdering er viktig å identifisere pasienter som kan ha risikofaktorer og /eller symptomer på mangel. Disse pasientene bør ha ytterligere testing av MMA og HC uavhengig av deres B-12 nivåer.
Takk
Vi vil gjerne takke alle våre pasienter og deres familier.
