Abstract
Bakgrunn
Nyere bevis tyder på at microRNAs (miRNAs ) kan fungere som tumor-suppressorer og onkogener. Enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) på miRNA gener kan påvirke modningen av miRNAs eller miRNA-mediert transcriptional regulering. Vårt mål var å undersøke sammenhengen av SNPs i deregulerte mirnas med klinisk utfall hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) i en kinesisk befolkning.
Metoder
deregulert mirnas i NSCLC og deres SNPs ble identifisert gjennom offentlige databaser. En enkelt SNP, rs895819 i
pre-MIR-27a
ble funnet egnet for utvalget. TAQMAN ble utført for genotyping og å vurdere effekten på total overlevelse (OS) og kjemoterapi respons hos 576 NSCLC pasienter.
Resultater
Log-rank test og Cox regresjonsanalyse indikerte at G allel av rs895819 var assosiert med kortere overlevelse og økt risiko for død i NSCLC [dominerende modellen: 22,0 vs. 46,0 måneder,
P
0,001; justerte hazard ratio (HR) = 1,71, 95% konfidensiell intervall (CI): 01.12 til 02.26]. Videre trinnvis regresjonsanalyse antydet at dette SNP var en uavhengig ugunstig faktor for prognosen av NSCLC og effekten holdt seg betydelig i subgruppe analyse stratifisert ved kliniske parametre og behandling status. Videre viste multivariate logistisk regresjonsanalyse at individer med AG /GG genotyper av rs895819 hadde betydelig redusert responsrate til platina-basert kjemoterapi sammenlignet med de med AA genotype.
Konklusjon
Våre resultater foreslår at
pre-MIR-27a
rs895819 polymorfisme kan påvirke NSCLC kliniske utfall. Videre store prøve studier bør brukes til å validere våre funn
Citation. Xu J, Yin Z, Shen H, Gao W, Qian Y, Pei D, et al. (2013) En genetisk polymorfisme i
pre-MIR-27a
Konferere kliniske resultatet av ikke-småcellet lungekreft i en kinesisk befolkning. PLoS ONE 8 (11): e79135. doi: 10,1371 /journal.pone.0079135
Redaktør: Xifeng Wu, MD Anderson Cancer Center, USA
mottatt: 6 juni 2013, Godkjent: 18 september 2013; Publisert: 06.11.2013
Copyright: © 2013 Xu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av National Natural Science Foundation of China (81172140, 81272532) og Priority Academic Program Utvikling av Jiangsu høgskolerådet (JX10231801). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er den ledende årsak til kreft-relaterte dødsfall på grunn av den høye forekomst, malign oppførsel og mangel på effektive i behandlingsstrategi [1]. I Kina har det vært en betydelig økning i forekomsten av lungekreft i både urbane og rurale områder i løpet av de siste to tiårene, spesielt i ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) [2], [3]. Selv om platina-basert kjemoterapi er førstelinjebehandling for pasienter med avansert NSCLC var responsraten varierer mellom pasienter, fra 26% til 60% [4]. Den fem år over overlevelse (OS) satsen er kun 15% i USA og er enda lavere i Kina [1]. Etablerte metoder for å forutsi prognose inkluderer svulsten, node, og metastase (TNM) staging system, men nyere studier viser at funnet og anvendelse av spesifikke prognostiske biomarkører kan forbedre behandlingen og utfallet av pasienter med NSCLC [5]. Til tross for en betydelig mengde forskning [6], [7], [8], svært få stabile biomarkører er identifisert for risikovurdering eller forutsigelse av klinisk resultat og videre undersøkelser er nødvendig.
microRNAs (miRNAs) er en klasse av små endogene ikke-kodende RNA som fungerer som negative regulatorer av genet direkte å spalte mål-mRNA eller ved å inhibere oversettelses [9], [10]. Tapet og gevinst på funksjon av spesifikke miRNAs eller avvikende miRNA uttrykket er antatt å være viktige hendelser i tumorigenesis av mange typer kreft [11], [12]. I NSCLC, har miRNA uttrykk profiler og bestemte mirnas vært korrelert med pasientenes overlevelse [13], [14]. I tillegg er det økende bevis for at enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) spille en betydelig rolle i kreft mottakelighet og utfall. Den høye graden av konservering i fylogenetisk miRNA sekvenser bestemmer at de funksjonelle genetiske variasjoner i mirnas kan påvirke forskjellige biologiske prosesser. Derfor SNPs i miRNA gener kan påvirke de primære transkripsjoner (pri-mirnas), forløperen RNA (pre-mirnas), modne mirnas eller miRNA-mediert transcriptional regulering [15].
Vi utnyttet offentlige databaser for å identifisere deregulert mirnas i NSCLC og SNPs i disse mirnas sekvenser, inkludert primær, forløper og modne miRNAs. Våre søk identifisert en enkelt SNP, rs895819 i
pre-MIR-27a
, for videre etterforskning. Den rs895819 polymorfisme ligger i terminalen løkke av
pre-MIR-27a Hotell og innebærer en A G nukleotid overgang. HSA-MIR-27a har vist seg å fungere som et onkogen ved å målrette prohibitin [16] og er derfor et mål for antikreftmidler [17], [18]. Metens-Talcott
et al
. [19] har vist at transfeksjon av antisense MIR-27a i brystcancerceller førte til en økning i ekspresjon av de formodede Sp-repressor Sink finger og BTB domene inneholdende 10 (ZBTB10), med en samtidig reduksjon i ekspresjonen av Sp-avhengige overlevelse og angiogene gener. Disse inkluderer vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) og Survivin [19]. Over-uttrykk for VEGF og gjenlevende er assosiert med progresjon eller dårlig overlevelse av NSCLC [20], [21]. Sun
et al
. [22] rapporterte rs895819 modifiserer magekreft mottakelighet ved å modulere uttrykk nivåer av MIR-27a og målet genet,
ZBTB10
. Shi
et al
. [23] foreslått at dette polymorphism kunne forutsi nyrecellekreft i en kinesisk befolkning. Meta-analyser har vist at
pre-mir-27a
polymorfisme kan spille en rolle i brystkreft mottakelighet og kreftutvikling hos kaukasiske [24].
Hittil har det ikke vært noen rapporterte studier om sammenhengen mellom
pre-mir-27a
polymorfismer og overlevelse hos kreftpasienter. Basert på dagens kunnskap om de biologiske funksjonene i HSA-MIR-27a og rollen til polymorfismer i å forutsi risikoen for kreft, hypotese vi at rs895819 kan være assosiert med klinisk utfall hos NSCLC pasienter. Derfor har vi evaluert sammenhengen mellom rs895819 og NSCLC total overlevelse (OS), samt svar til platina-basert kjemoterapi.
Materialer og metoder
Etikk erklæringen
Dette studien ble godkjent av Institutional Review board of Nanjing Medical University. Alle deltakerne var frivillig og gitt skriftlig informert samtykke før du tar del i denne forskningen.
forsøkspersonene
Alle forsøkspersonene ble rekruttert fra First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University (Jiangsu, Kina) mellom januar 2004 og september 2012. De var alle nydiagnostiserte, histopathologically bekreftet og uten tidligere historie med kreft eller tidligere kjemoterapi eller strålebehandling. Totalt ble 612 pasienter med NSCLC rekruttert, som alle var urelaterte etniske Han-kinesiske befolkningen (CHB). Et strukturert spørreskjema om demografi og miljøeksponering, inkludert alder, kjønn og røyking forbruk, ble utført av trente intervjuere gjennom ansikt-til-ansikt intervjuer med pasientene. I tillegg ble 5 ml venøst blod tatt fra hver pasient for genomisk DNA-ekstraksjon. Forsøkspersoner med lav frekvens ( en sigarett per dag) og varighet (mindre enn 1 år) av røyking ble definert som ikke-røykere, alle andre ble klassifisert som ikke-røykere.
Responsen til platina-basert (cisplatin eller karboplatin) kjemoterapi hos pasienter med avansert NSCLC ble vurdert å følge de første to eller tre sykluser og definert i henhold til Response evalueringskriterier i solide svulster (RECIST) kriterier 1.1 [25]. Pasientene ble delt inn i følgende to grupper basert på deres svar: de med komplett respons (CR) og partiell respons (PR) ble klassifisert som respondere; de med stabil sykdom (SD) og progressiv sykdom (PD) ble klassifisert som ikke-respondere. Oppfølging ble utført hver tredje måned fra tidspunktet for innmelding til død eller siste planlagte oppfølging. Den maksimale Oppfølgingstiden var 102,0 måneder (siste oppfølging i februar 2013) og den mediale oppfølgingstiden var 18,0 måneder. Vi valgte pasienter med komplett oppfølging og tilstrekkelig DNA-prøve. Pasienter som fullførte alle oppfølginger og gitt tilstrekkelig DNA-prøve ble valgt. Av de opprinnelige 612 pasienter, 576 var påmeldt og genotypet i vår studie.
Genotyping
Hver blodprøve ble samlet i en EDTA antikoagulant rør og lagret ved -80 ° C til DNA-ekstraksjon. Genomisk DNA ble ekstrahert følge standardprotokoller, med proteinase K fordøyelse og fenol /kloroform ekstraksjon. Genotyping ble utført av TaqMan allel diskriminerings analyser ved hjelp av en ABI 7900 system (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA). Stats og sonder er som følger: fremover, GGCGGAACTTAGCCACTGT, revers, CAGGGCTTAGCTGCTTGTG; FAM-ACTTGGTGTGGACC-MGB og HEX-ACTTGGCGTGGAC-MGB. De TaqMan ble utført i et sluttreaksjonsvolum på 5 pl inneholdende 0,25 ul primer, 0,125 ul probe, 2 pl PCR-blanding reagens og 25 ng DNA. PCR-reaksjonen besto av et første trinn ved 95 ° C i 10 minutter etterfulgt av 55 sykluser med denaturering ved 95 ° C i 15 s og annealing ved 60 ° C i 60 ss. SDS allelisk diskriminering programvare (ABI) ble brukt for å analysere PCR-genotyping resultater. To tomme (vann) kontroller ble inkludert i hver 384-brønn assay. Minst 10% av prøvene ble tilfeldig valgt for gjentatt analyse, noe som gir 100% samstemmighet. En ytterligere 60 prøver ble valgt tilfeldig for direkte sekvensering for å bekrefte TaqMan resultater. Igjen viste resultatene 100% samstemmighet.
Statistical Analysis
Hardy-Weinberg likevekt ble vurdert av en godhet-of-fit χ
2 test. OS ble beregnet som tiden mellom den første behandling og død eller den siste oppfølging dato. Sammenheng mellom genotype og overlevelsesraten ble anslått av Kaplan-Meier metoden og log-rank test. Median overlevelsestid (MST) ble også beregnet. Cox-modeller ble utført for å estimere fareforhold (HRS) og deres 95% konfidensielle intervaller (CIS) for OS. Cox trinnvis regresjonsmodell ble også gjennomført for å fastslå prediktive faktorer til NSCLC prognose.
P
verdi for heterogenitet testen var basert på χ
2-baserte Q test. Odds ratio (ORS) og deres 95% CI’er ble beregnet som et mål på forskjell i svarprosenten ved hjelp av logistisk regresjonsanalyse (responders vs. ikke-respondere). Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av SPSS 18.0 programvare (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA), og
P
. 0,05 basert på en to-side testen ble ansett som statistisk signifikant
resultater
kjennetegn på studiepopulasjonen
de demografiske og kliniske kjennetegn ved 576 pasienter som deltok i denne studien, og deres tilknytning til OS er gitt i tabell S1. Median alder ved diagnose var 60 år (range, 29-86 år), og inkluderte 380 menn (66,0%) og 267 røykere (46,4%). Blant disse pasientene, 381 (66,2%) var adenokarsinomer, 166 (28,8%) var plateepitelkarsinom, og de andre (29 pasienter, 5,0%) var stor celle, udifferensiert eller mixed-karsinomer. I løpet av oppfølgingsperioden, 206 pasienter døde av NSCLC. Røykestatus, klinisk stadium og kirurgisk operasjon var signifikant assosiert med overlevelse (alle log-rank
P
0,001, figur 1); Men, kjemoterapi og målrettet terapi var ikke. Av notatet, pasienter med diabetes hadde en 42% betydelig redusert risiko for død, sammenlignet med de uten diabetes (54,9
vs
42,0 måneder, HR = 0,58, 95% KI:. 0,35 til 0,97).
Log-rank
p
verdiene var (A) 0,001, (B) 0,034, (C) 0,001, (D) 0,001, (E) 0,001 og (F ). 0,001, henholdsvis
SNP Utvalg
IGDB.NSCLC database (https://igdb.nsclc.ibms.sinica.edu.tw) [26] var brukes til å identifisere deregulerte mirnas i NSCLC. Totalt 28 oppregulert mirnas i forsterket regioner og 28 nedregulert mirnas i slettede regioner ble funnet. Patrocles database (www.patrocles.org) [27] identifiserte 5 mirnas med 5 mulige SNPs innenfor pre-mirnas eller modne mirnas sekvenser av disse 56 mirnas (tabell 1). Disse inkluderte rs2043556 innenfor
pre-MIR-605
sekvens og rs895819 i
pre-MIR-27a
sekvens, som begge hadde en mindre allel frekvens (MAF) 5% i CHB . Den rs2043556 ble utelukket fordi det høyt GC-innhold kan føre til svikt i den TaqMan probe analysen. Derfor bare en SNP, rs895819 A G, ble til slutt valgt
Association mellom
pre-MIR-27a
Polymorfisme og overlevelse i NSCLC
. genotypefrekvensene av rs895819 var i Hardy-Weinberg likevekt (
P
= 0,538). The Log-rank test viste en signifikant sammenheng mellom rs895819 og overlevelse hos pasienter med NSCLC i codominant og dominerende modeller (både
P
0,001; figur 1). Pasienter med minst én variant allel hadde en kortere OS sammenlignet med de med AA genotype (22,0
vs
46,0 måneder,
P
. 0,001). Univariat Cox regresjonsanalyse viste at dette SNP var en betydelig prognostisk markør for NSCLC (dominerende modell: HR = 1,74, 95% KI: 1,32 til 2,28). Foreningen er fortsatt signifikant etter justering for alder, kjønn, røykestatus, diabetes mellitus, histologi, klinisk stadium, kirurgisk operasjon og behandling status (dominerende modellen: HR = 1,71, 95% CI: 1.12 til 2.26, tabell 2).
for å identifisere uavhengige prognostiske faktorer for NSCLC overlevelse, utførte vi multivariat trinnvis Cox regresjonsanalyse ved hjelp av utvalgte demografiske kjennetegn, kliniske funksjoner og
pre-MIR-27a
polymorfisme. Den endelige prognosemodell inkluderte SNP rs895819 (
P
0,001), sammen med røykestatus (
P
= 0,018), diabetes mellitus (
P
= 0,042) og kirurgi (
P
0,001). (Tabell 3)
Stratifisering og Interaction Analysis
Sammenhengen mellom
pre-MIR-27a
polymorfisme og NSCLC overlevelse ble ytterligere evaluert av stratifisert analyse av alder, kjønn, røykestatus, diabetes mellitus, histologi, klinisk stadium, kirurgisk operasjon, cellegift og målrettet terapi. Som vist i tabell 4, ble en økt risiko for død observert i følgende fag: eldre personer (justert HR = 2,71, 95% KI: 1,84 til 4,00); hanner (justert HR = 2,05, 95% KI: 1,46 til 2,87); røykere (justert HR = 2,08, 95% KI: 1,40 til 3,08); de uten diabetes (justert HR = 1,53, 95% KI: 01.15 til 02.05); de med adenokarsinomer (justert HR = 1,73, 95% KI: 1,19 til 2,49); de som ikke opereres (justert HR = 1,67, 95% KI: 1,18 til 2,36); fikk kjemoterapi (justert HR = 1,66, 95% KI: 01.23 til 02.25); og ikke har mottatt målrettet terapi (justert HR = 1,71, 95% KI: 1,26 til 2,32). Heterogenitet test mellom hvert par av lagene viste at heterogenitet var betydelig for røykestatus (
P
= 0,019). Men genet fritt interaksjonsanalyse viste ingen signifikant interaksjon mellom rs895819 polymorfisme og røykestatus (data ikke vist).
Association mellom
pre-MIR-27a
Polymorphism og svar Platinum-basert kjemoterapi
Sammenhengen mellom rs895819 og behandlingsrespons ble ytterligere evaluert. Bare 296 pasienter med inoperabel avansert stadium NSCLC (IIIb-IV), som hadde fått platinumbasert kjemoterapi som førstelinjebehandling, og hadde en fullstendig evaluering av kjemoterapi respons, ble tatt med for å unngå potensielle konfunderende effekter fra kirurgi, klinisk stadium og behandling type. Detaljert behandling informasjon er gitt i tabell S2. Den multivariate logistisk regresjonsmodell viste at pasienter med en G allel av rs895819 hadde betydelig redusert responsrate til platina-basert kjemoterapi sammenlignet med de med AA genotype (AG /GG vs AA: justert OR = 0,54, 95% KI = 0.32- 0,91) og dermed økt risiko for død (justert HR = 1,59, 95% KI: 01.09 til 02.31). Vi oppdaget at lignende resultater ved hjelp av en additiv modell (justert OR = 0,54, 95% CI = 0,35 til 0,83, justert HR = 1,59, 95% KI: 0,97 til 1,63; tabell 5).
Diskusjoner
i denne studien fant vi at den varianten allelet G av rs895819 innenfor
pre-MIR-27a
var assosiert med en betydelig økt risiko for dødsfall for NSCLC. Effekten var enda sterkere hos eldre personer, menn, de med adenokarsinomer, uten diabetes, og i de som ikke gjennomgår kirurgisk operasjon og har fått kjemoterapi. Videre, en betydelig redusert responsrate til platina-basert kjemoterapi ble observert i avanserte NSCLC pasienter med AG /GG genotyper. Dette er det første rapporterte studie om sammenhengen mellom
pre-MIR-27a
rs895819 polymorfisme og klinisk utfall hos pasienter med NSCLC.
Selv om mirnas representerer bare en liten del av genomet, de regulerer nesten en tredjedel av menneskegener [28]. Et økende antall studier har indikert at mirnas er involvert i kritiske biologiske prosesser, herunder utvikling, differensiering, apoptose og spredning, og kan derfor spille en viktig rolle i kreftutvikling som tumor onkogener eller undertrykkere [29], [30]. Genetisk polymorfisme i mirnas har blitt rapportert å være assosiert med mange tumorer, inkludert magekreft [31], brystkreft [32] og tykktarmskreft [33]. Hu
et al
. [14] fant at en variant homozygot av rs11614913 i
pre-MIR-196a2
var assosiert med dårlig overlevelse hos pasienter med NSCLC. Hong
et al
. [34] foreslått at
pre-MIR-149
rs2292832 T C polymorfismer var signifikant assosiert med sykdomsfri overlevelse og OS i NSCLC. Videre genetiske variasjoner innenfor miRNA-maskiner gener eller miRNA-bindingsseter i 3′-ikke-translaterte området av mål-gener er også blitt rapportert å være assosiert med kreft følsomhet eller prognose [35], [36], [37].
det er blitt foreslått at en genetisk variasjon som forårsaker strukturendring i et kritisk område av miRNA kan påvirke prosessen og modning av miRNA [38], [39].
pre-MIR-196a2
rs11614913 C allele var assosiert med signifikant økt uttrykk av moden MIR-196a og kan derfor påvirke bindingen av MIR-196a2 til målet mRNA
LSP1 product: [14] [40]. SNP rs11671784 har blitt rapportert å svekke modningen av MIR-27a, noe som resulterer i redusert uttrykk av moden MIR-27a og en økt grad av målet
HOXA10 product: [41]. SNP rs895819 har også blitt identifisert i pre-miRNA regioner av HSA-MIR-27a, med et MAF 5% i CHB. Foreløpige funksjonelle analyser av Sun
et al
. [22] viste at rs895819 G allele tildeles et høyere nivå av MIR-27a, som fulgte betydelig redusert
ZBTB10
mRNA. Vi brukte RNAfold program for å forutsi de mest stabile sekundære strukturer av
pre-MIR-27a
med to forskjellige alleler. Imidlertid ble hverken en konformasjonell virkning og heller ikke en fri energi effekt forutsagte (data ikke vist). I motsetning til dette, på basis av modellen for Zeng og Cullen, mutasjoner i stammen av pre-mirnas hadde en markert virkning på mirnas behandling [39]. Selv om SNP innen MIR-27a ble plassert i terminalen loop, kan mutant innen terminal sløyfe litt svekke pri-miRNA behandling og DGCR8 binding basert på ssRNA-dsRNA Junction Forankring Model [42]. En slik mekanisme er påvist i hnRNP A1 [43].
Vi fant at G-allelet av rs895819 innenfor
pre-MIR-27a
var assosiert med en signifikant redusert responsrate til platina kjemoterapi og en betydelig økt risiko for dødsfall for NSCLC. HSA-MIR-27a har blitt funnet å være overuttrykt i flere typer tumorer, inkludert brystkreft [44] og eggstokk-kreft [45]. Det har vist seg å fungere som et onkogen ved å målrette prohibitin [16] og er et mål for antikreftmidler [17], [18]. Nedregulert MIR-27a makt kan også reversere multiresistens for esophageal plateepitelkarsinom [46]. Selv om ekspresjonen av MIR-27a har blitt rapportert å være signifikant redusert i begge vev og serumprøver fra NSCLC [26], [47], et relativt høyere nivå av MIR-27a-ekspresjon ble observert med rs895819 G allelet i forhold til En allel [22]. Disse bevisene kan delvis støtte våre funn. Ytterligere i dybden funksjonelle studier er nødvendig for å belyse mekanismen av MIR-27a og denne varianten i NSCLC.
Vi observerte også en økning i OS hos pasienter med både NSCLC og diabetes mellitus sammenlignet med de uten diabetes (54,9 vs. 42,0 måneder;
P
= 0,034). Multivariat trinnvis Cox regresjonsanalyse viste at dette var en uavhengig prognostisk faktor for NSCLC, som er konsistent med flere kohortstudier i kaukasiere [48], [49]. Orale antidiabetika, spesielt metformin, blir ofte gitt som front-linje behandling for pasienter med diabetes. Både grunnleggende og dyreforsøk har indikert at en metformin-mediert reduksjon i insulinresistens kan være knyttet til en redusert risiko for svulst utvikling [50], [51], [52]. Metformin administreres alene eller i kombinasjon med kjemoterapi har også blitt rapportert å blokkere tumorvekst
in vitro
og
in vivo-eksperimenter
[53], [54], [55]. Funnene i Tan
et al
. [56] viste at metformin kan forbedre kjemoterapi utfall og overlevelse for NSCLC pasienter med diabetes. Disse studiene støtter våre resultater.
Ved tolkning av resultatene våre, flere begrensninger bør være bekymret. Først ble alle fagene rekruttert fra en enkelt institusjon, som kan innføre utvalgsskjevhet. Likevel genotypen fordelingen var i Hardy-Weinberg likevekt. Dernest vår utvalgsstørrelsen var relativt liten. Men oppnådde vi 89% studie makt (tosidig test, α = 0,05) for å oppdage en HR på 1,71 for rs895819 G genotype i dominerende modellen. For det tredje, på grunn av mangel på lungekreft vev som tilsvarer blodprøven som ble analysert, var vi ikke i stand til å oppdage uttrykk for MIR-27a og sine mål, og utforske sammenhengen mellom dem og SNP rs895819. Til tross for disse begrensningene, er dette den første studien å undersøke sammenhengen mellom
pre-MIR-27a
rs895819 polymorfisme og kliniske resultatet av NSCLC, og gitt verdifull informasjon som kan tjene til å veilede fremtidige studier og klinisk praksis.
Konklusjoner
i konklusjonen, våre resultater ga den første innblikk i bidraget fra
pre-MIR-27a
rs895819 polymorfisme i det kliniske utfallet av NSCLC. Funnene videre fremheve at polymorfismer i miRNA sekvenser kan spille en viktig rolle i lungekreft. Selv om foreningen syntes å være statistisk signifikant i denne studien, bør funnene ytterligere validert av store, godt designede studier.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1. .
Pasient karakteristiske og kliniske funksjoner
doi: 10,1371 /journal.pone.0079135.s001 plakater (DOC)
Tabell S2.
Behandling karakteristikk av 296 pasienter
doi:. 10,1371 /journal.pone.0079135.s002 plakater (DOC)
