Abstract
Bakgrunn
Epithelial vekstfaktor reseptor hemmere (EGFRis) og bevacizumab (BEV) brukes i kombinasjon med kjemoterapi for behandling av metastatisk kolorektalcancer (mCRC). Men få randomiserte kontrollerte studier (RCT) har direkte sammenlignet deres relative effekten på progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS).
Metoder
Vi har utført en systematisk gjennomgang av første -line RCT sammenligne (1) EGFRis vs. BEV, med kjemoterapi i begge armene (2) EGFRis + kjemoterapi versus kjemoterapi alene, eller (3) BEV + kjemoterapi versus kjemoterapi alene, ved hjelp av Cochrane metodikk. Data om og PFS og OS ble hentet med Parmar metoden. Parvise meta-analyser og Bayesianske nettverk meta-analyser (NMA) ble gjennomført for å anslå de direkte, indirekte og kombinert PFS og OS hazard ratio (HRS) som sammenligner EGFRis til BEV.
Resultater
Seventeen RCT inneholdt utvinnbar data for kvantitativ analyse. Kombinere direkte og indirekte data ved hjelp av en NMA viste ingen statistisk forskjell mellom EGFRis versus BEV (PFS HR = 1,11 (95% CR: 0,92 til 1,36) og OS HR = 0,91 (95% CR: 0,75 til 1,09)). Direkte meta-analyse (3 RCT), indirekte (14 RCT) og kombinert (17 RCT) NMA av PFS HRS var konkordant og viste ingen forskjell mellom EGFRis og BEV. Meta-analyse av OS ved hjelp av direkte bevis, i stor grad påvirket av en rettssak, viste en forbedring med EGFRis terapi (HR = 0,79 (95% CR: 0,65 til 0,98)), mens indirekte og kombinert NMA av OS ikke viser en forskjell mellom EGFRis og BEV Følgende slutninger av studier over tid i det sammenslåtte NMA ikke vise overlegenhet EGFRis løpet BEV.
Konklusjoner
Våre funn ikke støtter OS eller PFS fordelene med EGFRis løpet BEV i første- linjen mCRC
Citation. Kumachev A, Yan M, Berry S, Ko YJ, Martinez MCR, Shah K, et al. (2015) en systematisk og Network Meta-Analysis av biologiske legemidler i den første linjen Innstilling for Advanced tykktarmskreft. PLoS ONE 10 (10): e0140187. doi: 10,1371 /journal.pone.0140187
Redaktør: Daniele Santini, Universitetet Campus Bio-Medico, ITALIA
mottatt: 28 juli 2015; Godkjent: 22 september 2015; Publisert: 16 oktober 2015
Copyright: © 2015 Kumachev et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
Konkurrerende interesser: Blant forfatterne av studien, Dr. Scott Berry på rådgivende styrene, og har rapportert honorarer fra Roche, Amgen, Bristol-Myers Squibb, og Sanofi. Dr. Yoo-Joung Ko har rapportert honorarer fra Roche og Bristol-Myers Squibb. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Tykktarmskreft (CRC) er blant de vanligste formene for kreft på verdensbasis [1]. CRC har den tredje høyeste kreftforekomst og frekvensen av dødsfall i USA for menn og kvinner, selv om de nasjonale forekomst og dødelighet har vært jevnt synkende de siste tiårene [2]. I tillegg nyere studier [3] Rapporten økt forekomst av CRC i økonomisk overgangen land rundt om i verden. Blant pasienter som allerede er diagnostisert med tykktarmskreft, omtrent en femtedel er diagnostisert med synkron metastaser, og halvparten av de gjenværende pasientene vil utvikle påfølgende metastaser [4,5]. For de fleste pasienter med metastatisk CRC (mCRC), er behandling palliativ snarere enn kurativ [6], med en samlet 5-års overlevelse på ca 10% [2].
Flere cytostatika har vist effekt i behandling av mCRC, inkludert 5-fluorouracil (5-FU), folinsyre, irinotecan, oksaliplatin og kapecitabin. Disse stoffene blir vanligvis kombinert i FOLFOX (folinsyre, fluorouracil og oksaliplatin), FOLFIRI (folinsyre, fluorouracil og irinotecan), eller XELOX (capecetabine og oksaliplatin) regimer, og kan videre kombineres med monoklonale antistoffer [7, 8, 9 , 10, 11, 12]. To antistoff klasser som har vist seg å forbedre behandlingsresultatene for mCRC når kombinert med kjemoterapi inkluderer antistoffer rettet mot vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), for eksempel bevacizumab (BEV), og rettet mot epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR), inkludert cetuximab og panitumumab [10,13]. Effekten av EGFR-inhibitorer (EGFRis) er blitt funnet å variere med pasientgrupper. Flere studier [14,15] har vist at fordelene ved EGFRis er begrenset til pasienter med tumorer er K-RAS villtype.
Til dags dato tre randomiserte studier [16, 17, 18] har blitt rapportert ( en fase II og to fase III studier), som direkte sammenlignet efficacies av BEV med EGFRis når kombinert med kjemoterapi som førstelinjebehandling i mCRC. Resultatene fra fase III FIRE-3-studien antydet cetuximab ble ikke bedre progresjonsfri overlevelse (PFS), men betydelig forbedret responsrate (RR) og total overlevelse (OS) hos pasienter med
K-RAS
Exon 2 villtype avansert kolorektal kreft [19]. Fase II PEAK rettssaken, på samme måte viste bedring i OS uten forbedring i PFS mellom
K-RAS
villtype gruppe [18]. I motsetning til dette større fase III studie (CALGB 80405) -og bare en drives for OS-viste ingen forbedring i OS eller PFS med bruk av cetuximab sammenlignet med bevacizumab hos pasienter med
K-RAS
vill type [20]. Flere studier [19,21] har vist at tillegg av cetuximab eller panitumumab til bevacizumab (dvs. dobbel biologisk terapi) hos pasienter som får kjemoterapi for CRC økt frekvensen av uønskede hendelser, med blandet eller verre terapeutiske utfall. Velge den mest effektive antistoffet terapi for å kombinere med førstelinje kjemoterapi er fortsatt en viktig faktor, men dataene informere dette valget er motstridende.
Tradisjonelle meta-analyser er nyttig å gi en direkte sammenligning mellom studier med samme intervensjon og komparator. Men i innstillingene når få eller ingen direkte sammenligninger av behandlinger finnes, en indirekte sammenligning tilnærming [22] gir mulighet for sammenligning av behandlingene mellom grupper fra ulike studier om studiene har en felles behandling parameter [23,24]. Bruken av et nettverk meta-analyse (NMA) ved å kombinere direkte bevis med indirekte bevis kan ofte øke presisjonen av sammenligningen [25]. NMAS har nylig blitt gjennomført i en rekke kreft innstillinger, inkludert metastatisk brystkreft [26], metastatisk kreft i bukspyttkjertel [27], adjuvant behandling for kreft i bukspyttkjertelen [28] og Hodgkins lymfom [29] for samtidig å undersøke den relative effekt av flere behandlinger etter syntetisere både direkte og indirekte bevis.
i denne studien gjennomførte vi en systematisk gjennomgang av alle randomiserte kontrollerte forsøk (RCT) som sammenlignet systemiske kjemoterapiregimer med og uten bevacizumab, cetuximab eller panitumumab for førstelinjebehandling av mCRC og gjennomført både direkte meta-analyse, og indirekte og kombinert NMAS å vurdere effekten av disse midlene på PFS og OS.
Metoder
Søk strategi- og utvelgelseskriterier
Vi utførte en systematisk gjennomgang for å identifisere studier som undersøkte overlevelse utfall av mCRC pasienter. Under vurdering for inkludering var alle RCT som sammenlignet cellegiftbehandling alene enten i) kjemoterapi behandling i kombinasjon med BEV eller ii) kjemoterapi i kombinasjon med EGFRis. RCT som direkte sammenlignet cellegiftbehandling med EGFRis mot kjemoterapi kombinert med BEV ble også vurdert. Studier ble inkludert uavhengig av kjemoterapi ryggraden så lenge som ryggraden var identisk i både behandlings- og kontrollgruppene. Studier ble inkludert hvis pasientene ble behandlet med førstelinjebehandling for behandling av mCRC. Disse studier med mer enn to behandlingsgruppene ble inkludert hvis en eller flere av armene er inkludert en kvalifisert sammenligning; bare armene adressering kvalifiserte sammenligninger ble inkludert i analysen. For EGFRis prøvelser, bare data fra
K-RAS
deltakere med vill-type
K-RAS
Exon 2 svulster ble inkludert.
Vi utelukket ikke-randomiserte studier, som samt studier med ikke-metastatisk kolorektalcancer. Studier som inkluderte radioterapi, hormonterapi, genterapi eller andre immunologisk behandling i en av armene er utelatt. Studier med en sammenligning av kjemoterapi og en
VEGFi
eller en EGFRi mot ingen behandling (best supportive care), eller mot en
VEGFi
eller EGFRi alene ble ekskludert. Når flere rapporter diskutert den samme rettssaken ble rapporten med de nyeste dataene inkludert.
Vi søkte Medline, Embase, og Sentralregisteret kontrollerte studier av Cochrane Library. Alle databaser ble oppdatert gjennom til den andre uken i september 2014. Vi har ikke plassere noen språk restriksjoner på søk. Den komplette søke strategi ansatt har blitt gitt (S1 tekst). Vår gjennomgang har blitt rapportert i henhold til retningslinjene PRISMA rapportering (S1 PRISMA Sjekkliste).
Data utvinning
Data ble hentet av to uavhengige lesere med avvik mellom anmelderne diskutert før du velger studier for inkludering i systematisk gjennomgang og før inkludering i meta-analysen. Uløste discrepencies ble anmeldt av en tredje anmelder. Vi registrerte førsteforfatter, trial ID, behandling sammenligning primære og sekundære utfall studert, plasseringen av rettssaken, rekruttering periode, antall pasienter randomisert og evaluert i hver behandlingsgruppe, alder, kjønn og K-RAS status.
studiene ble inndelt i tre behandlingsgrupper; kjemoterapi med BEV mot kjemoterapi alene, kjemoterapi med en EGFRi mot kjemoterapi alene, og kjemoterapi med BEV mot kjemoterapi med en EGFRi. For vår analyse, ble studier som undersøker cetuximab eller panitumumab gruppert sammen som EGFRi. Studier med forskjellige kjemoterapiryggrader, metoder for kjemoterapi, eller fremgangsmåter for antistoffterapi administrering ble gruppert i henhold til typen av antistoffterapi anvendes. I studier med en sammenligning med en EGFRi, bare data knyttet til villtype
K-RAS
Exon 2 pasienter ble hentet.
For hvert forsøk, registrerte vi PFS og /eller operativsystemet til behandlings- og kontrollarmer, hazard ratio (HR), log-rank p-verdi, og konfidensintervall når det er tilgjengelig. I studier der HR, p-verdi, eller konfidensintervaller ikke ble gitt, ble det beregnet fra log-rank p-verdi, antall hendelser i hver arm og antall randomiserte pasienter i hver arm med Parmar metoden [30 ]
Statistisk analyse
Parvise meta-analyser ble gjennomført for å undersøke behandlingsregimer som ble direkte sammen i studiene.; kjemoterapi vs kjemoterapi med EGFRis, kjemoterapi vs kjemoterapi med BEV, og EGFRis vs BEV med kjemoterapi i begge armene. Resultatene ble kombinert i skog tomter ved hjelp omtale Manager versjon 5.2, ved hjelp av tilfeldig effekt modell. For å vurdere sammenlignbarhet av inkluderte studier, mellom-studie heterogenitet ble beregnet og rapportert bruker jeg
2 statistikken; verdien av jeg
2 ligger mellom 0% og 100%, der 0% indikerer ingen observert heterogenitet og større verdier viser økende heterogenitet [31].
Vi har utført en bayesiansk NMA å undersøke indirekte sammenligning av EGFRis vs. BEV gjennom mellomliggende behandling av kjemoterapi alene, og å kombinere den indirekte sammenligning med direkte sammenligning, ved hjelp WinBUGS, versjon 1.4.3. En detaljert forklaring av den statistiske metoden [32] anvendes for NMA har blitt gitt (S2 tekst). Bayesianske NMAS ble utført ved tre tidspunkter, som inkluderte: i) studier publisert før FIRE-tre prøve, [19] ii) forsøk til og med FIRE-3, og iii) alle studier publisert frem til og med den CALGB 80405 rettssaken [20], som var den siste rettssaken funnet ved litteratursøk. I tillegg ble en Bayesiansk NMA gjennomført for alle forsøk unntatt FIRE-3. Sensitivitetsanalyser ble utført for å utforske effekten av å justere for de typer cellegift ryggrad (oksaliplatinbasert, irinotecan-basert eller fluorpyrimidiner alene) og modus for fluorpyrimidiner levering (bolus eller infusjon). Dette ble utført ved å inkludere disse effektene som kovariater i meta-regresjon av Bayesiansk NMA.
Resultatene ble presentert i henhold til retningslinjene for kvaliteten på rapporteringen av meta-analyser (QUOROM) og International Society for legemiddeløkonomi og Outcomes Forskning (ISPOR) [33,34].
Resultater
Litteratursøkeresultater søke~~POS=TRUNC
Vår elektroniske søke av Medline, Embase og Cochrane Central Register of Controlled Trials databaser ga 2435 potensielt relevante artikler. Vår manuelle søk gjennom 2013 og 2014 ASCO generalforsamling abstracts produsert ytterligere 62 resultater. Etter en sletting av dupliserte resultater fra ulike databaser, var det 1581 poster. Til syvende og sist, vi identifisert 17 unike studier for inklusjon i meta-analysen, inkludert 2 ASCO abstracts (fig 1). Fig 2 viser nettverket av tilgjengelige behandlings sammenligninger, sammen med antall ganger hver sammenligning ble gjort i en studie.
Tallene representerer antall studier som gir sammenligningen mellom behandlingsregimene. Den faste og stiplede linjer representerer direkte og indirekte behandling sammenligninger av studiene som inngår i vår analyse, henholdsvis.
Study Quality
Kvaliteten på studiene som inngår i NMA ble evaluert ved hjelp av Cochrane risikoen for skjevhet verktøy [35]. En liste over skjevheter ble oppsummert (S1 og S2 figurene). Publikasjonsskjevhet ble evaluert ved å konstruere trakten tomter for de studiene som inngår i hver direkte sammenligning for OS (S3 fig). De tre tomter for OS var symmetrisk og viser ingen tegn på publikasjonsskjevhet. Alle inkluderte studiene ble randomisert og fulgt intention-to-treat analyse for de primære endepunktene (PFS og OS). To av studiene (CALGB 80405, ITACA) ble publisert bare i abstrakt form, og vi var ikke i stand til å bedømme om valg, fordeling, vurdering, slitasje og /eller rapportering skjevhet var til stede. Alle studiene rapporterte median PFS, og alle unntatt én (Kabbinavar et al, 2003), forutsatt utvinnbare data for OS. Ni av studiene ikke blind pasientene og sakkyndige, som fører til en mulig vurdering skjevhet med hensyn til vår primære endepunktet, PFS. Heterogenitet var til stede i noen parvise behandlings sammenligninger basert på I
2; Men studiene var sammenlignbare i forhold til pasientkarakteristika og resultater.
Trial Kjennetegn
Alle inkluderte studier ble randomisert og spesielt for førstelinjebehandling av metastatisk kolorektalcancer. Tabell 1 oppsummerer de individuelle karakteristika av de inkluderte forsøkene. Hver prøve hadde kjemoterapi i begge armene, og enten BEV eller EGFRi i minst én arm av rettssaken. Totalt ble BEV pluss kjemoterapi sammenlignet med kjemoterapi alene åtte studier, ble en EGFRi pluss kjemoterapi sammenlignet med kjemoterapi alene seks studier, og BEV ble sammenlignet med en EGFRi-med kjemoterapi administreres i både armer-tre studier. Alle studiene som inngår i meta-analysen rapporterte median PFS og OS.
demografi inngår i tabellen ovenfor gjelder bare for pasienter inkludert i vår analyse.
Alle de inkluderte studiene var sammenlignbare med tanke på pasientkarakteristika. PFS av kjemoterapi-eneste referansen armene varierte mellom 5.2-8.7 måneder, mens OS av disse referanse armene varierte mellom 13.8-22.0 måneder. Median PFS og OS var lavere i kjemoterapi referansen arm i studier som har undersøkt effekten av BEV enn i studier som har undersøkt en EGFRi. Av de fjorten forsøk som sammenlignet en EGFRi eller BEV med kjemoterapi alene, elleve funnet en statistisk signifikant forskjell i PFS, og fem funnet en statistisk signifikant forskjell i OS. Tre studier som sammenligner BEV og EGFRis direkte fant ikke statistisk signifikante forskjeller i PFS, og en studie fant en forskjell i OS
Sammenligning av regimer:. Parvise direkte meta-analyser
Parvise sammenligninger av studier å undersøke effekten av den samme antistoffterapi ble laget først ved å bruke en tilfeldig effekt-modell. Direkte parvise meta-analyser sammenligner EGFRis versus BEV med kjemoterapi i begge armene oppdaget ikke en forskjell mellom de to armene med hensyn til PFS, HR = 1,02 (KI: 0,93 til 1,13). Imidlertid, med hensyn til OS, ble en statistisk signifikant forskjell sett i favør av EGFRis arm, HR = 0,79 (CI: 0,65 til 0,98). Resultatene av PFS og OS-sammenligninger er vist i figurene 3 og 4, respektivt. Forest plott av hazard ratio for PFS og OS mellom EGFRis vs kjemoterapi alene, og mellom BEV og kjemoterapi alene er tilgjengelig (S4 og S5 figurene, henholdsvis).
Indirekte og nettverk meta -analyses
Indirekte sammenligninger av EGFRis versus BEV (gjennom mellom av kjemoterapi: 6 RCT sammenligner EGFRis og kjemoterapi versus kjemoterapi, 8 RCT sammenligner BEV og kjemoterapi versus kjemoterapi alene) viste at PFS HR = 1,26 ( 95% CR: 0,93 til 1,75) og OS HR = 1,05 (95% CR: 0,81 til 1,35). Kombinere de direkte og indirekte sammenligninger (17 RCT) viste en PFS HR = 1,11 (95% CR: 0,92 til 1,36) til fordel for BEV terapi, mens OS var i favør av EGFRi terapi, HR = 0,91 (95% CR: 0.75- 1,09), selv om ingen resultatet var statistisk signifikant. Figur 5 viser resultatene av direkte parvis meta-analyse, indirekte sammenligning, og kombinert analyse for sammenligning av EGFRis med BEV. En oppsummering av disse resultatene er gitt (S6 fig). Figur 6 viser en sammenligning av timer for kombinert sammenligning av: prøvelser før FIRE-3, forsøk til og med FIRE-3, alle forsøk opp til et inkluderende CALGB 80405, og alle forsøk unntatt FIRE-3. De påfølgende slutninger av BRANN-3 og CALGB studier over tid endret ikke resultatene at verken EGFRis eller BEV var overlegen den andre statistisk, med økende presiseringer med flere studier inkludert.
For direkte sammenligninger en CI ble beregnet , og for indirekte og kombinerte sammenligninger, ble en CR beregnet.
Sensitivity Analysis
resultatene fra sensitivitetsanalyser, justert for effekten av de typer cellegift ryggrad og modus av fluoropyrimidin levering (bolus vs. infusjon) har blitt gitt (S7 fig). Funnene er de samme som hovedbase tilfelle resulterer i nettverket meta-analyser for OS og PFS.
Diskusjoner
Vi har utført en systematisk gjennomgang og NMA av randomiserte kontrollerte studier for å undersøke om EGFRis eller BEV er assosiert med forbedret PFS og OS i førstelinjebehandling av pasienter med mCRC. De studiene som ble inkludert i vår studie sammenlignet enten EGFRis med kjemoterapi versus kjemoterapi alene, BEV med kjemoterapi versus kjemoterapi alene, eller EGFRis vs. BEV med kjemoterapi i begge armene. Parvise meta-analyser ble utført for å sammenligne direkte bevis, og en NMA ble gjennomført ved hjelp av mellomliggende behandling av kjemoterapi for en indirekte sammenligning. Den direkte og indirekte bevis ble kombinert for å avgjøre hvilken behandling bedre forbedrer overlevelses utfall.
Resultatene fra vår NMA viste ikke en fordel for OS med EGFRi terapi, en trend som også ble sett av den indirekte sammenligning av behandling regimer. Imidlertid Resultatene fra direkte meta-analyse viste en forbedring i overlevelse med EGFRi terapi. Dette kan være på grunn av den store vekten av FIRE-3 studie (592 pasienter) på vår direkte analyse, som fant en statistisk signifikant forbedring i OS med EGFRi terapi (HR = 0,77, p = 0,017). Resultatene av de større direkte sammenligning CALGB 80405 studie (1137 pasienter) -den eneste drevet for OS-var sammenfallende med våre NMA resultater. Undersøke OS HR med og uten inkludering av brann-3 resultater demonstrerer effekten av FIRE-tre prøve på våre kombinerte resultatene (HR = 0,91 (95% CR: 0,75 til 1,09) og HR = 0,94 (95% CR: 0,76 -1,15)), henholdsvis. I FIRE-tre prøve, separasjon av Kaplan-Meyer OS kurver bare etter 18 måneders behandling, som kombinert med mangel på forskjeller i PFS, antyder bedringen i OS kan være relatert til post-progresjon hendelser. Dette fenomenet, som BRANN-3 etterforskere foreslått kan være relatert til den økte dybden av respons på EGFRi terapi, ble ikke observert i andre studier som sammenlignet EGFRi vs. kjemoterapi alene [36], CALGB 80405, våre indirekte sammenligninger av EGFRis vs. BEV, eller vår kombinerte NMAS. Avviket om OS endepunktet mellom den kombinerte NMA og direkte sammenligning, påvirket av FIRE-3, kan tyde på at BRANN-3 er en avvikende statistisk. PFS resultatene fra vår NMA var konkordant med resultatene fra vår direkte parvise meta-analyse, og viser ingen forbedring av PFS med EGFRi terapi. Resultatene i alle andre studier (inkludert PFS i FIRE-tre prøve) viste ikke en fordel med EGFRis.
To separate sensitivitetsanalyser ble utført for å justere for mulige konfunderende effekten av 1) kjemoterapi ryggrad og 2 ) modus for fluoropyrimidin levering (bolus vs. infusjon) på våre resultater. PFS og OS har blitt vist i litteraturen [37,38]-som vel som i kontroll armene på studier inkludert i vår studie (tabell 1) -to variere med kjemoterapi brukes, og ble justert for. Likeledes vi justert for potensielle confounder av fluoropyrimidin leveringsmodus (bolus vs. infusjon) [39]. Vår sensitivitetsanalyser viste lignende resultater mellom hver sensitivitetsanalyse, og den ujusterte NMA, både for PFS og OS, noe som tyder på robustheten til våre resultater.
Resultatene fra våre parvise meta-analyser viste en forbedring i overlevelse med tillegg av EGFRis eller BEV til kjemoterapi, som er konsistent med tilsvarende undersøkelser i litteraturen og tidligere parvise meta-analyser [40, 41, 42,43]. Den heterogenitet i vår studie kan skyldes de ulike kjemoterapi infrastruktur som brukes i studiene, som variasjon i overlevelse utfall ble også observert i kjemoterapi referanse armene. Videre, selv om trakt tomter var symmetrisk, og ikke foreslå bevis for publikasjonsskjevhet, deres evne til å oppdage publikasjonsskjevhet var mindre følsom på grunn av det relativt lite antall forsøk i enkelte skogtomt [44]. Den EGFRi parvise meta-analyse også inkluderte studier med ulike biologiske lagt (cetuximab og panitumumab), som kan ha bidratt til heterogenitet. Studier inkludert i NMA var sammenlignbare med tanke på pasientkarakteristika.
I vår analyse undersøker vi K-RAS villtype svulster fordi K-RAS ble tidligere anerkjent og akseptert som biomarkør valget til å velge pasienter for EGFR hemmere før 2014. Nylig, pan RAS (som kalles utvidet RAS) har blitt anerkjent som biomarkør valget til å velge pasienter for EGFRis siden 2014 [45]. Derfor, i fremtidige analyser, vil det være viktig å se på hvordan de BEV vs. EGFRi terapier sammenligne i forhold til utfall med pan RAS bred type (dvs. også med ekson 3 og NRAS vill-type pasienter) [44]. Oppdaterte data fra BRANN-3, PEAK, og CALGB 80405 forsøkene vil også gi ytterligere bevis for å avgrense disse funnene.
Konklusjon
Vår NMA gjennomgått og analysert eksisterende litteratur for RCT undersøker EGFRi og BEV behandlinger for metastatisk kolorektalcancer i førstelinjen setting. Resultatene av vår NMA viste ingen statistisk forskjell mellom EGFRis og BEV behandlinger med hensyn til både PFS og OS. Resultatene av NMA var sammenfallende med indirekte analyse både med hensyn til PFS og OS, så vel som med direkte analyse med hensyn på PFS. Funnene i CALGB syntes å være sammenfallende med den kollektive syntese av eksisterende litteratur, mens resultatene av FIRE-tre syntes å være incongruent med de resterende litteratur. Ytterligere bevis fra pågående studier som direkte sammenligningen EGFRis og BEV terapier, vil ytterligere validere våre resultater.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Fig. Risiko for skjevhet sammendrag for inkluderte studier i regi av domene
doi:. 10,1371 /journal.pone.0140187.s001 plakater (TIF)
S2 Fig. Risiko for skjevhet sammendrag for inkluderte studier i regi av studie
doi:. 10,1371 /journal.pone.0140187.s002 plakater (TIF)
S3 Fig. Publikasjonsskjevhet vurderinger av total overlevelse for forsøk
a) BEV + kjemoterapi versus kjemoterapi alene, b) EGFRis + Kjemoterapi vs kjemoterapi alene og c) EGFRis + Kjemoterapi vs. BEV + Kjemoterapi
doi:. 10,1371 /journal .pone.0140187.s003 product: (TIF)
S4 fig. Forest plott av hazard ratio for progresjonsfri overlevelse sammenligner a) EGFRis med kjemoterapi versus kjemoterapi alene og b) BEV med kjemoterapi versus kjemoterapi alene
doi:. 10,1371 /journal.pone.0140187.s004 plakater (TIF)
S5 fig. Forest plott av hazard ratio for total overlevelse sammenligner a) EGFRis med kjemoterapi versus kjemoterapi alene og b) BEV med kjemoterapi versus kjemoterapi alene
doi:. 10,1371 /journal.pone.0140187.s005 plakater (TIF)
S6 fig. Oppsummering av hazard ratio med troverdige regioner for direkte sammenligninger mellom behandlingsregimer for a) progresjonsfri overlevelse og b) total overlevelse
doi: 10,1371 /journal.pone.0140187.s006 plakater (TIF)
S7. fig. Skog tomter som viser hazard ratio for progresjonsfri overlevelse og total overlevelse beregnet for ikke-justerte kombinert analyse av EGFRis vs. BEV behandlingsregimer, kjemoterapi ryggrad justert timer, og fluoropyrimidin levering modus justeres HRS
doi:. 10,1371 /journal.pone .0140187.s007 product: (TIF)
S1 PRISMA sjekkliste. PRISMA sjekkliste for å rapportere vår systematisk oversikt og meta-analyse
doi:. 10,1371 /journal.pone.0140187.s008 product: (PDF)
S1 tekst. Søk strategi som brukes til å identifisere forsøk
doi:. 10,1371 /journal.pone.0140187.s009 plakater (docx)
S2 tekst. Statistisk analyse metode som brukes for å skape den bayesianske MTC
doi:. 10,1371 /journal.pone.0140187.s010 plakater (docx)
