Abstract
Bakgrunn
Vedlikehold gefitinib signifikant forlenget progresjonsfri overlevelse (PFS) sammenlignet med placebo hos pasienter fra Øst-Asia med lokalavansert /metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC ) etter fire kjemoterapeutiske sykluser (21 dager per syklus) av førstelinje platinumbasert kjemoterapi uten sykdomsprogresjon. Målet med denne studien var å vurdere kostnadseffektivitet av vedlikeholds gefitinib behandling etter fire kjemoterapeutisk syklus stand førstelinje platinumbasert kjemoterapi for pasienter med lokalavansert eller metastatisk NSCLC med ukjente EGFR mutasjoner, fra en kinesisk helsevesenet perspektiv.
Metoder og funn
En semi-Markov-modellen er designet for å evaluere kostnadseffektiviteten av vedlikeholdet gefitinib behandling. To-parametrisk Weibull og Log-logistisk fordeling ble montert på PFS og generelle overlevelseskurver uavhengig. Enveis og sannsynlighetsfølsomhetsanalyser ble utført for å vurdere stabiliteten til modell utviklet. Modellen grunn case analyse antydet at vedlikehold gefitinib ville øke fordelene i en 1, 3, 6 eller 10-års tidshorisont, med inkrementell $ 184 829, $ 19 214, $ 19 328, og $ 21 308 per vunnet kvalitetsjustert leveår (QALY) fikk henholdsvis . Den mest sensitive innflytelsesrike variabel i kostnadseffektivitet analyse var nytten av PFS pluss utslett, etterfulgt av nytten av PFS pluss diaré, nytten av utviklet sykdom, prisen på gefitinib, kostnaden for oppfølgende behandling i utviklet overlevelse tilstand, og nytten av PFS på peroral behandling. Prisen på gefitinib er den viktigste parameteren som kan redusere økt kostnad per QALY. Probabilistisk sensitivitetsanalyse viste at kostnadseffektive sannsynligheten for vedlikehold gefitinib var null under vilje til betaling (WTP) terskelen til $ 16 349 (3 x per-capita bruttonasjonalproduktet i Kina). Den sensitivitetsanalyser alt antydet at modellen var robust.
Konklusjoner
Vedlikehold gefitinib etter førstelinje platinumbasert kjemoterapi for pasienter med lokalavansert /metastatisk NSCLC med ukjente EGFR mutasjoner er ikke kost- effektiv. Redusere prisen på gefitinib kan være en gunstig valg for å møte anerbehandlingsbehovet i Kina
Citation. Zeng X, Li J, Peng L, Wang Y, Tan C, Chen G, et al. (2014) økonomiske resultater av vedlikehold Gefitinib for lokalavansert /metastatisk ikke-småcellet lungekreft med ukjent EGFR mutasjoner: En Semi-Markov Model Analysis. PLoS ONE 9 (2): e88881. doi: 10,1371 /journal.pone.0088881
Redaktør: Jörg D. Hoheisel, Deutsches Krebsforschungszentrum, Tyskland
mottatt: 09.11.2013; Godkjent: 12 januar 2014; Publisert: 20 februar 2014
Copyright: © 2014 Zeng et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble finansiert av National Natural Science Foundation of China (No.81173028) (URL: https://www.nsfc.gov.cn/Portal0/default152.htm). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft, den vanligste diagnosen form for kreft, er også den ledende dødelighet årsaken til kreft hos menn [1]. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) står for ca 80% av alle lungekreft tilfellene, og flertallet av pasienter med NSCLC har lokalavansert /metastatisk sykdom når de blir diagnostisert med kreft [2], [3]. Platinabaserte kombinasjonsterapier er anbefalt som førstelinje kjemoterapi for uselekterte pasienter med lokalavansert /metastatisk NSCLC [4], [5]. Men varigheten av dem (4-6 kjemoterapeutiske sykluser, 21 dager per syklus) er begrenset av kumulativ toksisitet, og responsrater (20% -35%) og median total overlevelse (7-12 måneder) er beskjeden [6], [7]. På bakgrunn av tidligere undersøkelser, har arbeidet med å forbedre behandlingsresultatet fokusert på konkrete mål om å forlenge tumorrespons, progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) med godt tolerert vedlikeholdsbehandling hos pasienter som har oppnådd tumorkontroll i løpet av første -line behandling [8] – [12]. På grunn av disse studiene og andre funn, både erlotinib og pemetrexed (for pasienter med andre enn plateepitelkarsinom histologier), har blitt godkjent av kliniske retningslinjer som en kategori 2A anbefaling for bryteren vedlikeholdsbehandling, og også blitt godkjent av FDA, hos pasienter uten sykdom progresjon etter 4-6 kjemoterapeutiske sykluser av førstelinjebehandling [4], [13], [14].
I
The Lancet Oncology
nylig, Li Zhang et al, basert på en dobbeltblind randomisert fase 3 studie, rapporterte at vedlikehold gefitinib signifikant forlenget PFS sammenlignet med placebo hos pasienter fra 27 sentre over hele Kina med lokalt /metastatisk NSCLC, noe som indikerer at gefitinib bør vurderes som et vedlikeholdsbehandling valg i østlige asiatiske pasienter [15] . Flere økonomiske studier ble utført av vedlikeholdsbehandling [16] – [23]. To analyser konkluderte med at vedlikehold erlotinib er kostnadseffektivt i forhold til best supportive care for lokalavansert /metastatisk NSCLC [16], [17]. Med unntak av studie av Greenhalgh et al [18], de 4 andre studier av vedlikehold pemetrexed indikerte at den nye behandlingen ikke var kostnadseffektivt [19] – [22]. Evalueringen fra Zhu J et al, på grunnlag av den kliniske studien antydet at vedlikeholds gefitinib terapi var kostnadseffektivt for lokalavansert /metastatisk NSCLC pasienter med aktiverende EGFR mutasjoner [23]. Det er imidlertid uklart om den nye behandlingen er kostnadseffektiv hos pasienter med ukjent EGFR mutasjoner etter førstelinje platinumbasert kjemoterapi uten sykdomsprogresjon.
Formålet med denne studien var å evaluere lang- begrepet kostnadseffektivitet (10 års tidshorisont) vedlikehold gefitinib behandling etter fire kjemoterapeutiske sykluser av stand førstelinje platinumbasert kjemoterapi for lokalt avansert /metastatisk NSCLC pasienter med ukjent EGFR mutasjoner, fra en kinesisk helsevesen perspektiv.
Materialer og metoder
En tidligere konstruert semi-Markov-modellen ble brukt til å sammenligne den lange tern virkningen av vedlikeholds gefitinib behandling versus placebo etter 4 kjemoterapeutiske sykluser førstelinje platinumbasert kjemoterapi for pasienter med lokalt avansert /metastatisk NSCLC [22], på grunnlag av den dobbeltblinde randomisert fase III studie fra Kina av Li Zhang et al [15]. Modellen sammen med to-parametrisk Weibull og Log-logistisk fordeling ble brukt til å beregne de direkte medisinske kostnader, leveår vunnet (LYGs) og kvalitetsjusterte leveår (QALYs) fikk i praksis presenteres i rettssaken [15] . På grunn av perspektivet til den kinesiske helsevesenet, ble bare direkte medisinske kostnader knyttet til praktisering anslått, inkludert vedlikehold gefitinib terapi, behandling av alvorlige bivirkninger, rutinemessig oppfølging behandling for pasienter uten progresjon, oppfølging behandling for progressiv sykdom og terminal fase kostnad. Kostnadene i denne studien ble beregnet i amerikanske dollar (USD), tilsvarende 2011 konsumprisindeksen og forutsatt en gjennomsnittskurs på 1 USD til 6,45 kinesiske yuan (RMB). Verktøy for modellen var avledet fra litteraturen. De framtidige kostnader og utfall ble diskontert med 3% årlig i samsvar med anmodning fra Kina retningslinjer for Legemiddel evalueringer (versjon 8) [24].
Effektivitet data ble stammet fra multisenter, dobbelblind randomisert klinisk studie [15], som er den eneste fase III studie sammenlignet vedlikehold gefitinib behandling hos pasienter med lokalavansert /metastatisk NSCLC i henhold til våre litteratursøk. I korte, 296 pasienter med histologisk eller cytologisk NSCLC i stadium IIIb eller IV mellom 28 september 2008 og 11 august 2009, som var 18 år eller eldre og hadde en WHO funksjonsstatus på 0-2 og mer enn 12 uker levealder etter ferdigstillelse av fire kjemoterapeutisk syklus første platinumbasert kjemoterapi uten sykdomsprogresjon, var kvalifisert for vedlikehold gefitinib eller placebobehandling (01:01 randomisering ratio). Kvalifiserte pasienter fortsatte å ta enten gefitinib (250 mg per dag) eller placebo peroralt til sykdomsprogresjon, utålelig giftighet, tilbaketrekking av samtykke, alvorlig brudd på protokollen, eller doseutsettelse eller avbrudd 14 dager. I denne rapporten var det 40 og 39 pasienter ble ansett som vet EGFR mutasjonsstatus i gefitinib gruppen og placebogruppen, henholdsvis. Derfor var det 108 pasienter og 109 pasienter med ukjent EGFR mutasjon mottatt vedlikehold gefitinib og placebo separat. Det primære endepunktet i studien var progresjonsfri overlevelse og overlevelse analyse viste at median PFS for pasienter med ukjent EGFR mutasjon var 6,0 måneder i gefitinib gruppen og 2,7 måneder i placebogruppen (HR 0,40 [95% CI 0,29 til 0,54]; p 0,0001). Median OS var ikke signifikant forskjellig mellom de to gruppene (HR 0,84 [95% CI 0.62-1.14]; p = 0,26, med en median OS 18.7 måneder
vs
16,9 måneder). Forekomsten av bivirkninger i gefitinib gruppen var hyppigere enn i placebogruppen (80% vs. 53%). De kumulative sannsynlighetene for alvorlige bivirkninger var 7% og 3% i vedlikehold gefitinib og placebogruppene.
Modell resultatene ble presentert som kostnader, LYGs og QALYs, fra perspektivet til den kinesiske helsevesenet . Sensitivitetsanalyser av input parametere med høye /lave verdier og ulike distribusjoner ble utført for å vurdere stabiliteten av modellen til en verdi av anbefalte vilje til betaling (WTP) terskelen til $ 16 349 (3 x per-capita bruttonasjonalprodukt, BNP ), basert på kostnadseffektivitet retningslinjer Word helseorganisasjon (WHO) [25].
modell~~POS=TRUNC struktur~~POS=HEADCOMP
forenklet modell strukturen ble vist i figur 1, som omfattet tre gjensidig utelukkende helse sier: PFS (entry tilstand); kommet overlevelse (PS stat), og død. Pasienter flytte fra en tilstand til en annen i løpet av hver Markov syklus lengde på 3 uker (korte nok til å oppdage alle klinisk relevante hendelser) inntil tidshorisont oppsigelse av 10 år ( 95% av pasientene døde). To-parametrisk Weibull overlevelse og Log-logistisk fordeling analyser ved hjelp av R for Statistiske Computing versjon 2.15.2 (R Foundation, Wien, Østerrike) ble montert på PFS og OS kurver henholdsvis på grunnlag av overlevelsesdata hentet fra den publiserte Kaplan- Meier-kurver [15], ved hjelp GetData Graph Digitizer programvare (versjon 2.24). Tabell 1 viser Weibull og Log-logistikk distribusjons parametere av modellen estimeres. De estimerte Weibull-parametrene blir brukt til å måle tidsavhengighet overgangssannsynlig fra PFS til PS tilstand, i henhold til følgende formel: hvor λ definerer omfanget av fordeling, γ gir formen, u er Markov-syklusen og t
u indikerer at t beregnes som heltallige multipler av sykluslengden av modellen. Overgangssannsynligheter til dødsfall på dagens t på grunn av følgende formel: hvor θ og κ er theta og kappa fra estimerte log-logis parametre, indikasjoner på u og t
u er de samme som ovenfor
medisinske kostnader og verktøy
Medisinske kostnader for hver strategi (tabell 2), fra perspektivet til kinesiske helsevesenet, ble basert på skisserte dagens praksis [15], som reflekterte effektiviteten av vedlikeholds gefitinib behandling hos kinesiske pasienter med lokalavansert /metastatisk NSCLC. Direkte medisinske kostnader knyttet til praksis ble estimert, inkludert vedlikehold gefitinib terapi, behandling av alvorlige bivirkninger, rutinemessig oppfølging behandling for pasienter uten progresjon, oppfølging behandling i PS staten og terminal fase kostnad. Prisene på gefitinib, ble oppfølgingsbehandling kostnader i PS staten og terminal fase kostnader hentet fra vår forrige undersøkelse, der vi har beregnet helsekostnader knyttet til tids- og helsestatusrelaterte behandlingsressurser som avansert NSCLC kan forutse basert på helseutgifter data for 253 tilfeller av avansert NSCLC registrert på Second Xiangya Hospital of Central South University i Kina mellom 2006 og 2010 [26]. De samlede årlige medisinske kostnader for pasienter i enten PFS eller PS staten og månedlige helsekostnader akkumulert under terminal 3 måneder, ble estimert og evaluert med 95% konfidensintervall gjennom bootstrapping med R-programvaren (versjon 2.14.0, R Foundation, Wien, Østerrike) [26]. Ifølge gefitinib Pasienter Assistance Program for den farmasøytiske produsent i Kina, NSCLC motta donasjoner av gefitinib etter seks måneders behandling [23]. Derfor seks måneder ble brukt til å beregne den totale kostnaden for vedlikehold stoffet. Rutinemessig oppfølging behandling kostnaden for pasienter uten progresjon, inkludert CT scan, lege besøk, og andre undersøkelser og narkotika, ble hentet fra litteraturen ved Wu B et al [27]. Basert på ekspertuttalelser, bare diaré og andre klasse 3-4 bivirkninger ble vurdert å anslå kostnadene ved behandling-assosiert toksisitet. Derfor enhetskostnadene på diaré behandles og lever beskyttet ble multiplisert med publiserte priser for tilsvarende hendelser for å fylle modellen analyse (vi antok pasienter med grad 3/4 alaninaminotransferase, aspartataminotransferase eller transaminaser økt bør få behandling av lever beskyttet). Enhetskostnadene for diaré og lever beskyttet ble estimert i henhold til lokale avgifter i Kina.
Helse statlige nytteverdier av PFS og PS stater presentert i tabell 2 ble hentet fra publisert litteratur ved Nafees m.fl. , som vurderte livskvalitet ved hjelp av visuell analog skala og standard gamble intervju i 100 deltakere, på grunnlag av helse statlige beskrivelser som ble utviklet etter runder med dybdeintervjuer med onkologer, onkologi spesialsykepleiere og psykometriske eksperter [28]. Ifølge litteraturen, diaré og utslett rapportert i rettssaken, var signifikant assosiert med nytteverdier av PFS [15], [28]. Derfor har vi beregnet bruksverdi i PFS basert på publisert andel av bivirkninger (diaré og utslett) [15] og nytteverdier av PFS på peroral behandling (0,67), PFS pluss utslett (0,62), og PFS pluss diaré (0,61 ) [28]. Nytten av PS state var 0,47 (range, 0,19 til 0,56) og ble brukt i begge armene.
Sensitivity Analysis
Hver tast parameter ble montert høye /lave verdier og bestemt mønster av distribusjon i vår modell (tabell 2) for å reflektere betydelig usikkerhet til inngangsparametere ved hjelp av enveis og sannsynlighetssensitivitetsanalyser (PSA). Mange områder ble avledet fra publiserte rapporter [26] – [28]; Prisen på gefitinib ble redusert 20% og fast i Ptil, fordi det er et merkenavn stoffet; Kostnadene ved bivirkninger ble anslått av lokale avgifter i Kina; sannsynlighetene for uønskede hendelser ble variert med ± 30%. Lognormale fordelinger ble valgt for alle innspill kostnader unntatt gefitinib (fast i PSA); beta distribusjoner ble valgt for nytte verdier og sannsynligheter for bivirkninger; bivariat normalfordelinger ble vedtatt for Weibull og Log-logistikk parametre; diskonteringsrenten med høye /lave verdier ble fastsatt i Ptil, i samsvar med anmodning fra Kina retningslinjer for Legemiddel evalueringer (versjon 8) [24]. Den WTP terskelen for 3 × per-capita BNP ($ 16 349 /QALY) ble brukt. En tornado diagram og en inkrementell kostnadseffektivitet spredningsplott ble utviklet for å skildre resultatene av enveis sensitivitetsanalyser (OSA) og PSA.
Resultater
Base Case Modell Analyse
Log-logistikk og to parametre Weibull-modellen matchet overlevelseskurver i klinisk studie av Zhang L et al [15] tilfredsstillende (figur 2). Gyldigheten av den simulerte overlevelseskurver hale utover observerte tidshorisonten for klinisk studie ble utført ved å sammenligne 5 år total overlevelsesrate beregnes fra dagens fordelingsmodeller for placebogruppen (5,7%) til dataene fra Surveillance, Epidemiology og sluttresultatet (sEER) Program, som viser at 5-års overlevelse av fjerne lungekreftpasienter er 3,9% [29], og åsted for https://lungcancer.about.com/, som viser at 5-års overlevelse av metastatisk NSCLC er dessverre mindre enn 10%. Base case modellanalyser i annen tidshorisont er vist i tabell 3, som antydet at vedlikehold gefitinib terapi etter fire kjemoterapeutiske sykluser av stand førstelinje platinumbasert kjemoterapi for pasienter med lokalavansert /metastatisk NSCLC pasienter vil øke effektiviteten i en 1- , 3-, 6- eller 10-års tidshorisont, med inkrementelle QALYs fått fra 0,0233, 0,1462, 0,2699 og 0,3496. Utgifter per QALY for ny behandling sammenlignet med placebo var $ 184 828, $ 19 214, $ 19 328 og $ 21 308, henholdsvis på 1, 3, 6 og 10 år.
De opprinnelige kurvene fra den kliniske studien vises sammen med Weibull og Log-logistisk modell beregnet for progresjonsfri overlevelse og total overlevelse separat.
en vei Sensitivity Analysis
resultatene av enveis sensitivitetsanalyser av viktige befolkede variabler (vist i tabell 2) ble avbildet i en tornado diagram (figur 3) for å vise innflytelse med hensyn til den inkrementelle kostnadseffektiviteten ratio (ICER), noe som betyr økt kostnad per QALY vunnet i studien. Nytten av PFS pluss utslett påvirket ytterste på ICER. De andre sensitive variablene inkludert nytten av PFS pluss diaré, nytten av utviklet sykdom, prisen på gefitinib, kostnaden for etterbehandling i PS tilstand, og nytten av PFS på peroral behandling. Alle disse variablene ikke ført til en ICER fengende den WTP terskelen til $ 16 349 per QALY (3 x per-capita BNP i Kina). Ingen av de andre parametrene signifikant endret ICER
PFS = progresjonsfri overlevelse.; GE = gefitinib; PL = placebo; QALY = kvalitetsjusterte leveår.
Probabilistic Sensitivity Analysis
Trinnvis kostnadseffektivitet scatter tomt på 1000 simuleringer (figur 4), viste en null sannsynlighet møte WTP terskelen $ 16 349 /QALY. Hvis WTP var $ 21,323 (BNP per innbygger: $ 7108), mer 50% av lokalavansert /metastatisk NSCLC, med vedlikehold gefitinib terapi etter fire sykluser førstelinje platinumbasert kjemoterapi uten sykdomsprogresjon, kunne oppnå kostnads effektivitet. Aksepten kurver (figur 5) foreslo at kostnadseffektiviteten sannsynligheten for vedlikehold gefitinib terapi økt med økende terskler av betalingsvillighet, og om $ 17,700 til $ 26,300 var følsomhetsområde. På WTPs $ 26 300, nesten alle tilfeller kunne oppnå kostnadseffektivitet
WTP = betalingsvillighet.; QALY = kvalitetsjusterte leveår.
QALY = kvalitetsjusterte leveår.
Diskusjoner
Vedlikehold gefitinib terapi har vist seg å forlenge PFS vesentlig enn placebo for pasienter med lokalavansert /metastatisk NSCLC etter 4 kjemoterapeutiske sykluser førstelinje platinumbasert kjemoterapi uten sykdomsprogresjon, basert på en kinesisk fase III studie over 27 sentre [15]. Men den økonomiske konsekvensene er nødvendig for å bli vurdert før det er mye brukt for de aktuelle pasientene, spesielt for Kina, hvor befolkningen er . 1,3 milliarder og helseressursene er i alvorlig mangel [30]
ressursfordeling beslutninger i helsevesenet er florerer basert på resultater fra økonomiske vurderinger. Men fra kliniske studier, er det problemer å samle nok økonomiske data for økonomisk evaluering [27]. Dermed matematiske modeller som kan beregne langsiktig kostnadseffektivitet av alternative strategier, er en nyttig teknikk for å støtte økonomiske analyser av helsevesenet ressurs ulitization [26], [27]. I denne studien ble en semi-Markov-modellen sammen med to-parametriske Weibull og Log-logistisk fordeling som brukes for måling av tidsavhengigheten overgangssannsynlig og beregning av de direkte medisinske kostnader, LYGs og QALYs oppnådd i praksis er presentert i prøve [15 ].
En kostnadseffektivitet evalueringen ble utført for å analyse de økonomiske konsekvensene av vedlikeholds gefitinib terapi for pasienter med lokalavansert /metastatisk NSCLC med ukjente EGFR mutasjoner. Base case analyser av 1-, 3-, 6- og 10-års tidshorisont viste en ugunstig ICER av $ 184 829, $ 19 214, $ 19 328, og $ 21 308 per QALY vunnet henholdsvis. OSA og PSA alt avslørt at modellen vi søkte var robust til resultatene. Monte Carlo-simuleringer av 1000 tilfeller foreslått at alle icers for vedlikehold gefitinib terapi var høyere enn anbefalt WTP terskel (3 × BNP per capita) av kostnadseffektivitet retningslinjer fra Word helseorganisasjon (WHO). Det er 31 provinsen nivå administrative enheter i kinesiske fastlandet avviker per-capita BNP som i betydelig grad. I 2011, for eksempel, det varierte fra $ 2495 i Guizhou-provinsen til $ 13 392 i Tianjin byen [31]. Ifølge den anbefalte terskelen til WHO [25], den WTP terskel, forskjellige provinsen nivå administrative enheter, utvidet fra $ 7485 (3 x $ 2495) til $ 40 176 (3 x $ 13 392) per QALY vunnet, noe som oversteg følsomhetsområde på WTP (omtrent $ 17,700 til $ 26,300) hentet fra PSA av denne studien. Tydeligvis lokale myndigheter kan ta fullt hensyn til å dekke vedlikeholds gefitinib behandling etter førstelinje platinumbasert kjemoterapi for lokalavansert /metastatisk NSCLC med ukjente EGFR mutasjoner i samsvar med lokal økonomisk utviklingsnivå. Kostnadseffektiv sannsynligheten for ulike økonomiske nivå provinser, vist i tabell 4, kunne levere tilgjengelig informasjon for lokale myndigheter, når gefitinib er godkjent av lokale myndigheter «økonomi før den har tilgang til katalogen av narkotika for nasjonal grunnleggende medisinsk forsikring i Kina.
Et antall forskjellige overlevelses modeller, for eksempel Weibull, eksponensiell, Log-logistikk, Gompertz, et al, kan brukes til å utføre ekstrapolering i henhold til de observerte forsøksdata [32]. Det er derfor svært viktig å velge forsvarlig ekstrapolering tilnærming, for å sikre de tilhørende resultatene av økonomisk analyse trygg til beslutningstakere. I denne studien, etter at avvik informasjon kriteriet test (rapportert av Jackson et al [33] til alternative modeller introdusert av Latimer [32], vi valgte Weibull og Log-logistikk for PFS og OS henholdsvis, i stedet for Weibull for å ekstrapolere både PFS og OS-kurver som tidligere undersøkelse foretatt av Zhu J et al [23]. i tillegg er en fare rasjon (HR) av PFS ble påført for å utlede den PFS kurven for gefitinib strategi i det foregående studie [23]. Latimer, men i misliker publisert papir, påpekte at HR brukes kan føre til skjevhet på grunn av kravet til de forutsetninger, det vil si HR var fra en beslektet modell og var konstant over tid [34]. Tydeligvis skjevhet bør vurderes, spesielt hvis HR påvirker resultatene betydelig. Dessverre, HR PFS en av de to mest innflytelsesrike parametere på basis av enveis følsomhetsanalyser utført av Zhu J et al [23]. i lys av de ovennevnte tilfeller, uavhengig parametrisk modellene ble utstyrt til både kontroll og eksperimentelle gruppene i vår studie.
Utility av PFS spilte en stor rolle i resultatene ikke bare i den sendt på nytt studie [23], men også i den aktuelle studien. Nafees et al [28] anmeldt at alle toksisitet (diaré, utslett, kvalme og oppkast, nøytropeni, tretthet, og håravfall) var knyttet til å trekke verktøyet betydelig ned. Av de toksisitet, ble utslett og diaré i forbindelse med vedlikehold gefitinib strategi som rapportert den kliniske studien [15]. For høyere nøyaktighet, vi vektet nytten av PFS i henhold til risikoen for utslett og diaré, som ble vist i Tabell 2.
I spesielt ett punkt avslørt av enveis sensitivitetsanalyse (figur 3), skal være uthevet at prisen på gefitinib ville være den mest betydningsfulle parameter som kan redusere ICER. Med gefitinib prisreduksjon på 20% rabatt, redusert ICER til $ 16 731 per QALY vunnet, noe som er svært nær WTP terskelen til $ 16 349 per QALY. Derfor hvis prisen på gefitinib synker . 20%, vedlikehold gefitinib behandling etter standard kjemoterapi hos pasienter med lokalavansert /metastatisk NSCLC kan være en kostnadseffektiv strategi
Det er noen begrensninger i denne studien. Først bruker Weibull og Log-logistikk distribusjon til ekstrapolere overlevelseskurver utover tiden omfanget av rettssaken var en uunngåelig begrensning av denne prosessen. Det er ikke nok å overleve data, levert av den korte oppfølging av den kliniske studien, for å sammenligne de langsiktige resultatene er estimert av modellen. Våre resultater skal oppdateres når langsiktige overlevelsesdata er tilgjengelig. En annen viktig begrensning er at verktøyet vektparametere stammer fra publisert litteratur som viser ikke nødvendigvis den kinesiske pasienter «egenskap. Det er en uunngåelig begrensning av dagens analyse fordi utilities data er ennå ikke tilgjengelig for Kina. Heldigvis uttalelser fra kinesiske onkologer antydet at livskvaliteten for lokalavansert eller metastatisk NSCLC pasienter i Kina ikke bør være av signifikant forskjell fra utlandet pasienter. Til slutt, fordi det er ingen head-to-head klinisk studie som sammenligner vedlikehold gefitinib med andre vedlikeholds legemidler (f.eks erlotinib) etter standard kjemoterapi av fire kjemoterapeutiske sykluser, vi har ikke gjennomført en kostnadseffektivitet analyse av gefitinib sammenlignet med annet vedlikehold terapier.
Selv om nåværende estimater var avledet fra bare én studie, som også er den eneste fase III studie sammenlignet vedlikehold gefitinib behandling hos pasienter med lokalavansert /metastatisk NSCLC i henhold til vår litteratursøk, vi mener at analysen av vår studie, basert på en aktuell kinesisk fase III studie og forsvarlig ekstrapolering tilnærming, kan gi viktig referanseinformasjon for beslutningstakere i Kina. Først av alt, den kliniske studien i seg selv er en multisenter, dobbeltblind, randomisert kontrollert studie (RCT), som representerer det beste bevis tilgjengelig og anses for å være den mest aksepterte vitenskapelige metode for å avgjøre til fordel for et medikament eller en terapeutisk prosedyre. For det andre analysemetode brukt i vår studie var pålitelig og mye brukt i økonomiske vurderinger, spesielt innen medisinsk og helsevesenet. I tillegg Log-logistikk og to parametre Weibull-modellen matchet overlevelseskurver av den kliniske studien tilfredsstillende (figur 2), som viser at den modellen vi bygget kan speile effektiviteten data av rettssaken verdig. Og så, direkte medisinske kostnader knyttet til hver strategi ble estimert, inkludert vedlikehold gefitinib terapi, behandling av alvorlige bivirkninger, rutinemessig oppfølging behandling for pasienter uten progresjon, oppfølging behandling i PS staten og terminal fase kostnad. Selv om kostnadene stammer fra vår tidligere studie [26], publisert litteratur [27] eller estimatene i henhold til lokale avgifter basert på ekspertuttalelser, alle av dem stammet fra en kinesisk helsevesen perspektiv, samt i lys av pasienter med avansert NSCLC, som ekko formålet med denne studien. Sist men ikke minst, for å reflektere betydelig usikkerhet til inngangsparametre, analyserer følsomhet (inkludert OSA og Ptil) ble utført for hver tast parameter, og alle sensitivitetsanalyser viste at modellen vi søkte var robust til resultatene.
i konklusjonen, ifølge den anbefalte WTP terskel (3 × BNP per capita) av kostnadseffektivitet retningslinjer fra WHO, vedlikehold gefitinib behandling etter standard kjemoterapi av fire kjemoterapeutiske sykluser i lokalavansert /metastatisk NSCLC pasienter med ukjent EGFR mutasjoner er trolig ikke være kostnadseffektivt for kinesiske fastlandet, fra det kinesiske helsevesenet perspektiv. Lokale myndigheter, med forskjellig økonomisk nivå derimot, kan ta fullt hensyn til å dekke vedlikeholds gefitinib behandling. Fordi for rike områder (per-capita BNP $ 8767), synes den nye strategien for å være et rimelig alternativ, og hvis BNP per innbygger varierer fra $ 5900 til $ 8767, kan vedlikeholdsbehandling være gunstig med tanke på de ulike kostnads- effektive sannsynligheter. Redusere prisen av gefitinib, den viktigste parameteren som kan redusere ICER, bør vurderes som en fortrinnsrett faktor for å møte anerbehandlingsbehovet i Kina.
Takk
Prof. L.B. Peng og J.H. Li er garantistene for den samlede innhold. Forfatterne sterkt takke mange klinikere og dataene ledere som har spilt de første data flittig av medisiner i løpet av årene. Spesielt takker de Ouyang Lihui, Wang Siying, Zhao Ziying og Qiu Zhenhua for deres hjelp i datainnsamlingen og verdifulle diskusjoner og råd.
