Abstract
Bakgrunn
Noen vanlige genetiske varianter av
tert CLPTM1L
genet, som koder for viktige protein subenheter av telomerase, har vært foreslått å spille en avgjørende rolle i tumorigenesis.
TERT-CLPTM1L
polymorfi rs401681 var av spesiell interesse for kreft risiko, men med noe svar.
metodikk /hovedfunnene
Vi utførte en omfattende meta-analyse av 29 publikasjoner med totalt 91263 saker og 735952 kontroller. Vi vurderte styrken på sammenhengen mellom rs401681 og samlet kreftrisiko og utført subgruppeanalyser av krefttype, etnisitet, kilde av kontroll, utvalgsstørrelse og forventet effekt. Rs401681 C allel ble funnet å være assosiert med marginalt økt kreftrisiko, med per allel OR på 1,04 (95% CI = 1,00 til 1,08,
P
heterogenitet 0,001) og en forventet effekt på 1.000. Etter ytterligere stratifisert analysene ble den økte kreftrisikoen oppdaget i undergrupper av lunge, blære, prostata, basalcellekreft og asiater, mens en redusert risiko for kreft i bukspyttkjertelen og melanom ble oppdaget.
Konklusjon /Betydning
Disse resultatene antydet at rs401681 C-allele var en lav-pene risiko allel for utvikling av kreft i lunge, blære, prostata og basalcellekarsinom, men en potensiell beskyttende allel for melanom og kreft i bukspyttkjertelen.
Citation: Yin J, Li Y, Yin M, Sun J, Liu L, Qin Q, et al. (2012)
TERT-CLPTM1L
polymorfisme rs401681 Bidrar til Kreft Risiko: Bevis fra en meta-analyse basert på 29 publikasjoner. PLoS ONE 7 (11): e50650. doi: 10,1371 /journal.pone.0050650
Editor: Dana C. Crawford, Vanderbilt University, USA
mottatt: 18 april 2012; Godkjent: 24 oktober 2012; Publisert: 30.11.2012
Copyright: © 2012 Yin et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Natural Science Foundation National of China (NSFC 30972534, NSFC 81172752, og NSFC 81172754) og Science Foundation Natural i Hubei-provinsen (2011CDB203). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Telomerer er repeterende (TTAGGG) n sekvenser i matriser med opp til 25 kb og cap slutten av lineære kromosomer i menneskeceller. De spiller en nøkkelrolle i å motvirke slutt-replikering tap som oppstår som en konsekvens av semiconservative replikasjon av lineære DNA-molekyler [1], [2]. De beskytter også mot erosjon kodende sekvens og påfølgende DNA-skade reparasjon, noe som resulterer i genom ustabilitet, kromosomale fusjoner, og rearrangementer [3]. Telomerase og kontroll av telomerlengde er intimt knyttet til prosessen med tumorgenesen hos mennesker. Telomerase er blitt vist å spille en rolle i tumorprogresjon og metasis ved aktivering av glykolysen og suppresjon av cancercelledifferensiering. Unormal telomer-lengden har blitt vist i mange kreftformer [4], [5]
5p15.33, som ofte ble foreslått å megle funksjonen til telomerase, inneholder to viktige gener:. Telomerase revers transkriptase (
TERT
) genet, og leppe- og ganespalte trans en som genet (
CLPTM1L
, alias CRR9, MIM 612585). TERT er en av de viktigste funksjonelle subenhetene av telomerase-enzym og en nøkkel regulator av telomerase. Å gjøre bruk av den telomeric RNA-subenhet av telomerase som et templat for syntese av enkeltkjedet DNA i den telomere, TERT derved å fremstille (TTAGGG) n-tandem repetisjoner nukleotid-[6], [7]. TERT reaktiveres i kreftceller. Mutasjoner i de kodende områder av
TERT
kan påvirke telomerase aktivitet og telomerlengde, og generere alvorlige kliniske fenotyper, inkludert benmargssvikt syndromer og en vesentlig økning i kreftfrekvensen [8]. Selv om funksjonen til
CLPTM1L
er i stor grad ukjent, studier har vist at det kan være involvert i den apoptotiske respons på gentoksisk spenning indusert av cisplatin, som det koder for et karakterutskrift som over-uttrykk har vist seg å indusere apoptose på cisplatin-resistente-sensitive celler [9], [10], [11], [12]. Videre er det
CLPTM1L
varianter hypotese for å øke den metaboliske aktivering av de reaktive metabolitter og /eller dannelse og varighet av DNA-addukter [13]. Ifølge den nyeste dbSNP databse (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP), har mer enn 3001 polymorfismer blitt identifisert i
TERT Anmeldelser –
CLPTM1L
locus. En serie av kreftrelaterte enkeltnukleotidpolymorfi (SNP’er) har blitt rapportert i denne region [14], [15], [16], [17]. En
TERT Anmeldelser –
CLPTM1L
SNP, rs401681 (C T, som ligger i intron 13 av
CLPTM1L Hotell og 27 kb fra
TERT
genet ), er en av de mest omfattende studert SNP’er. Det har blitt rapportert å være assosiert med en økt risiko for lungekreft gjennom genomassosiasjonsstudier (GWAS) [18], [19], [20], [21], [22]. Men de rapporterte genetiske effekter variert over publiserte studier. For eksempel, en tidlig studie rapporterte at rs401681 T-allelet (den mindreårige allelet) ikke var assosiert med risiko for lungekreft i 341 tilfeller og 431 kontroller i kaukasiere (
P
trend = 0,259) [10 ], men en annen studie med 2396 lunge krefttilfeller og 3001 kontroller viste at T-allelet var assosiert med en bemerkelsesverdig redusert risiko for lungekreft i samme etnisitet (per allel OR = 0,87; 95% CI = 0,84 til 0,92) [23] . I tillegg en fersk GWAS komponert med 20726 kreftpasienter og 134650 kontroller antydet at rs401681 C allelet var assosiert med økt risiko for lunge, blære, prostata og basalcellekreft [13]. Mer nylig rs401681 C-allelet ble omvendt viste beskyttende effekt på melanom risiko i en studie av 3843 kutane melanom pasienter og 41963 kontroller [24], mens en annen studie ikke fant noen signifikant sammenheng mellom rs401681 og risiko for melanom [25].
Som ovenfor, resultatene forblir kontroversielle og tvetydig. I mellomtiden, en enkelt studie kan ha blitt underpowered å oppdage de samlede effekter. En kvantitativ syntese av de akkumulerte data fra ulike studier er viktig å gi bevis på foreningen av rs401681 polymorfisme med kreft risiko. Derfor, i denne studien, ble en omfattende meta-analyse inkludert de nyeste og relevante artikler gjennomført for å undersøke om rs401681 bidra til kreftrisiko.
Materialer og metoder
Vi har utført en systematisk gjennomgang og meta -analysemetoder i samsvar med retningslinjer gitt av human Genome Epidemiology Network [26].
Søk Strategi
En systematisk litteratursøking ble utført på PubMed, store Navigator, Google Scholar og ISI Web of Science opp til slutten av juli, ble 2012. søkestrategi basert på kombinasjoner av «rs401681», «
TERT
«, «telomerase revers transkriptase», «5p15.33», «
CLPTM1L
«eller»
CLPTM1
-lignende «; «Polymorfi», «gen», «variant», «locus» eller «SNP»; «Foreningen» eller «risiko»; «Svulst», «cancer», «malignance», «svulst» og «carcinoma». I tillegg ble referanser av de uttatte artikler skannet. Anmeldelser, kommentarer og brev ble også kontrollert for ytterligere studier
inklusjons- og eksklusjonskriterier
Artikler som møtte følgende kriterier ble inkludert. (1) publisert på engelsk; (2) utfallet var kreft; (3) testet for rs401681 polymorfisme av
TERT-CLPTM1L
locus; (4) rapportert rase og antall berørte og upåvirket fag; (5) tilstrekkelige data for å beregne en odds ratio (OR) med 95 prosent konfidensintervall (95% KI) i additiv modell (to studier viste allele ORS ble også inkludert på grunn av stor utvalgsstørrelse og kraftige påvirkninger [13], [24] )
Eksklusjonskriterier kriterier~~POS=HEADCOMP var:. (1) undersøkelser hos pasienter med familien kreftrisiko eller kreft utsatt disposisjon; (2) upubliserte studier; (3) abstrakt, kasuistikk, kommentar, gjennomgang og redaksjonelle; (4) Når rapportene gjaldt overlappende pasienter, beholdt vi bare den største studien for å unngå duplisering av informasjon
Data Extraction
Følgende informasjon fra hver studie ble hentet av to etterforskere uavhengig. ( 1) publiseringsdata, førsteforfatter, årstall; (2) krefttyper; (3) etnisitet, kilden til kontrollgruppen og genotyping metoden; (4) mindre allel frekvens (MAF), genotype informasjon (første prioritet) og /eller additiv OR og 95% KI, som tilsetningsstoff modell kunne rekruttere flest fag sammenlignet med andre genetiske modeller i denne meta-analyse; (5) for studier inkludert emner av forskjellige krefttyper eller etnisiteter, data ble hentet separat; (6) flere inkluderte artikler rapportert konsortium eller flertrinns resultater med flere uavhengige populasjoner, hvis sammendraget eller ikke viser, ble disse populasjonene oppført som atskilte datasett. Avvik ble løst gjennom diskusjon.
Statistical Analysis
Avvik fra Hardy-Weinberg likevekt (HWE) blant kontroller fagene ble testet av en χ
2-test og en
P
0,05 ble ansett som betydelig ubalanse. Styrken i sammenhengen mellom rs401681 polymorfisme og samlet kreftrisiko ble målt ved OR og tilsvarende 95% CI. Heterogenitet på tvers av studier ble kontrollert ved hjelp av Cochran
Q
-test og anses signifikant på
P
0,05 [27]. Når homogenitet eksisterte, ble den faste modell (Mantel-Haenszel metode) som brukes til å beregne sammendrags ORS og 95% CIS; ellers ble tilfeldig effekt-modellen (DerSimonian og Laird metode) benyttes [27]. Mengden
I
2
som presenterer prosentandelen av total variasjon på tvers av studier som følge av heterogenitet ble også beregnet [28] sikret potensiell kilde til heterogenitet mellom studiene ble utforsket av stratifisering og meta-regresjon analyser . Studiene ble kategorisert i ulike undergrupper av krefttype, etnisitet, kilde av kontroll, utvalgsstørrelse og forventet effekt. Hvis en krefttype inneholdt mindre enn tre individuelle studier, ble det samlet inn i «andre kreftformer» gruppe. Når det gjelder etnisitet, ble datasett kategorisert som kaukasisk, asiatiske og andre. Meta-regresjon ble utført for å utforske kilden til heterogenitet blant covariables, for eksempel etnisitet, genotyping metoder, kilden til kontroller, krefttyper, utvalgsstørrelsen ( 1000 and≥1000 fag) og forventet effekt ( 0,5, 0,5 til 0,8 og 0.8) [29], [30]. Inverterte trakt tomter og Egger test ble brukt for å undersøke publikasjonsskjevhet [31]. I tillegg ble sensitivitetsanalyser utført ved å inkludere og ekskludere studier ikke i HWE, og ved å fjerne sekvensiell av enkeltstudier. Hva mer er, beregnet vi den forventede effekt av hver enkelt studie og undergruppe analyser som bestemmes av sannsynligheten for å detektere en sann assosiasjon mellom rs401681 og kreftrisiko på 0,05 nivå av betydning, forutsatt OR på 1,2 (for en risiko effekt) eller 0,83 ( for en beskyttende effekt), med et a-nivå som tilsvarer den observerte
P
verdi [32]. Alle
P
verdier var tosidig, og alle analyser ble gjort i STATA statistisk programvare. (Version10.0, Stata Corporation, College Station, Texas)
Resultater
kjennetegn på All inkluderte studiene
som vist i figur 1, 34 kvalifiserte originale studier som gjennom en omfattende litteratursøk frem til slutten av juli 2012, syntes å oppfylle inklusjonskriteriene. Men etter nærmere undersøkelse ble fem studier ekskludert fordi: tre studier brukte forsøkspersoner med familie kreft historie eller kreft utsatt disposisjon [33], [34], [35]; en studie ble overlappet med studiet av Rafnar et al, og hadde en mindre utvalgsstørrelse [36], en studie gir ikke tilstrekkelige data [37]. Endelig data pool var besto av 29 publikasjoner med 52 datasett. Forskningsstrategien ble illustrert i figur 1 og tabell S1.
Som vist i tabell 1 og tabell S2, 91263 saker og 735952 kontrollene var relevant for sammenhengen mellom rs401681 og kreft risiko [10], [ ,,,0],13], [19], [22], [23], [24], [25], [26], [38], [39], [40], [41], [42], [43] , [44], [45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [ ,,,0],56], [57], [58]. SNPs i alle studier var i samsvar med HWE bortsett fra én studie [51]. Av disse var det 20 populasjonsbaserte eller community-baserte datasett, 20 datasett med blandede kontroller, seks sykehusbaserte datasett, seks datasett nestet i kohortstudier; ett datasett for kreft i livmorhalsen, glioblastoma multiforme, nyre, mage, skjoldbruskkjertelen, lymfom eller multippelt myelom, to datasett på ovarial, kolorektal, endometrial eller testikkelkreft bakterie celle svulster; tre datasett av bryst, prostata eller basalcellekreft; fire datasett i bukspyttkjertelen, plateepitelkarsinom eller melanom; fem datasett av blærekreft, elleve datasett av lungekreft. Fire datasett var av liten utvalgsstørrelse ( 1000 pasienter) og 48 var av stor utvalgsstørrelse (≥1000 fag). Antall datasett besatt lav ( 0,5), moderat (har 0,5 til 0,8) eller høy (mer enn 0,8) forventet effekt var 9,12 og 31, respektivt. Genotyping metoder inkludert Affymetrix, Illumina, MassARRAY, iPLEX og TaqMan og så videre.
Blant 52 datasett som inngår i denne meta-analysen, 41 ble gjennomført i kaukasiere, åtte i asiater, en var i afrikanere og to var av blandet etnisitet. Den MAF av kontrollpersoner var 44,69% i kaukasiere, 32,24% i asiater, 39,90% i afrikanere, henholdsvis.
Association mellom rs401681 og Totalt Kreft Risk
Snarere enn å bruke ORS justert ved covariables våre beregninger var basert på rådata når det er mulig. For å vurdere effekten av justeringen ble oppsummering effekten av ORS med og uten justering i forhold. Selv om det var små forskjeller mellom disse to kilder til ORS i hver studie, de samlede ORS (95% KI) var nesten identiske (figur S1). Disse forskjellene var av lav effekt til syntesen, som også ble foreslått av andre forskere [59], [60], [61], [62]. I mellomtiden, vi prøvde å utforske gapet mellom allel og additive ORS, og fant dem var utrolig nær hverandre (figur S2). Som et resultat av to undersøkelser, hvor det ble rapportert alleliske ORS for rs401681, ble også tatt med for å avsluttende meta-analyse [13], [24].
Som vist i figur 2, den samlede meta-analyse viste at rs401681 allelet C marginalt økt samlet kreftrisiko i additiv modell (OR = 1,04; 95% KI: 1,00 til 1,08;
P
heterogenitet
0,001 og
jeg
2 = 87,1%), med en forventet effekt på 1.000.
for hvert datasett, OR og 95% KI ble plottet med en boks og en horisontal linje. Symbolet fylt diamant indikerer slått sammen OR, og dens 95% CI. Stacey1-3 representert studier for kreft i basal cell, plateepitelkarsinom og melanom, henholdsvis; Rafnar1-17 representert studier for basal celle lunge, blære, prostata, cervix, bryst, kolorektal, melanom, endometrial, nyre, lymfom, multippelt myelom, ovarian, bukspyttkjertel, platecelle, mage og skjoldbruskkjertel, henholdsvis; Gago-Dominguez1-2 representert studier for blærekreft i henholdsvis hvite og asiater,; Pooley1-3 representert studier for bryst, kolorektal kreft og melanom, henholdsvis; Nan1-3 representert studier for melanom, plateepitelkreft og basalcellekreft, henholdsvis.
stratifisert Analyser
I de stratifiserte analyser av krefttyper, som vist i tabell 2, var det fant at personer med C-allel genotypene hadde høyere risiko for lungekreft (per allel OR = 1,16, 95% CI = 1.13 til 1.19;
P
heterogenitet = 0,364 og
i
2 = 8,40%), blærekreft (per allel OR = 1,11, 95% CI = 01.07 til 01.15;
P
heterogenitet = 0,774 og
jeg
2 = 0), basalcellekreft (per allel OR = 1,22, 95% CI = 1.17 til 1.27;
P
heterogenitet = 0,436 og
I
2 = 0 ) og prostatakreft (per allel OR = 1,06, 95% CI = 01.02 til 01.10;
P
heterogenitet = 0,406 og
I
2 = 0), men lavere risiko for melanom (per allel OR = 0,87, 95% CI = 0,83 til 0,91;
P
heterogenitet = 0,098 og
jeg
2 = 52,4%) og kreft i bukspyttkjertelen (per allel OR = 0,85, 95% CI = 0,80 til 0,90;
P
heterogenitet = 0,558 og
I
2 = 0). I tillegg C-allelet bidro også til en marginalt høyere susceptibly av plateepitelkarsinom (per allel OR = 1,06; 95% KI: 1,00 til 1,13;
P
heterogenitet = 0,737 og
I
2 = 0). . Imidlertid ble ingen signifikant sammenheng observert for andre kreftformer
Når det gjelder subgruppeanalyser av etnisitet, foreninger var betydelig i asiatiske populasjoner (per allel OR = 1,14; 95% CI: 1.09-1.19;
P
heterogenitet = 0,382 og
jeg
2 = 6,30%), mens det var bordline betydelig i kaukasiere (per allel OR = 1,03; 95% CI: 0.99- 1,07) med høy heterogenitet (
Q
= 322,82,
P
0,001;
jeg
2 = 87,6%). Stratifisert analyse av krefttyper ble utført i kaukasiske, resultatene for lunge, melanom, plateepitelkarsinom, bukspyttkjertel; blære og basalcellekreft var de samme i kaukasiere som den generelle befolkningen fordi disse studiene ble hovedsakelig gjennomført i kaukasiere (tabell 2).
Videre analyser viste også marginalt betydelige resultater i sykehusbasert, befolkning eller samfunnet -baserte studier og studier av store utvalgsstørrelse eller høy forventet effekt (tabell 2).
Evaluering av heterogenitet
kilden til heterogenitet på tvers av studier ble utforsket blant covariables, som for eksempel etnisitet, genotyping metoder , kilden til kontroller, krefttyper, utvalgsstørrelse og forventet effekt. Interessant, krefttyper ble funnet å bidra til heterogenitet på tvers av studiene i den samlede (tabell S3) og undergrupper meta-analyser av kaukasiere (data ikke vist).
Følsomhet Analyser
En ett veis sensitivitetsanalyse ble utført for å vurdere innvirkningen av hver enkelt studie på den kombinerte OR, med hver enkelt datasettet droppet på en gang. En tilfeldig-effekt modellen ble ansatt når heterogenitet ble indikert. Stabilitet av odds ratio estimater ble bekreftet for sammenhengen mellom rs401681 og kreft risiko (Figur S3). I mellomtiden, etter utelatelse av studien avgang fra HWE, resultatene endret ikke særlig (data ikke vist).
publikasjonsskjevhet
Til slutt ble trakt tomter og Egger test brukes til å vurdere publikasjonsskjevhet. I trakten plottet analyse, formen på trakten plottet virket symmetrisk (figur 3). Videre gjorde en Egger test ikke oppdage noen publikasjonsskjevhet for rs401681 i den generelle eller subgruppeanalyser (tabell 2). Derfor var det ingen signifikant publikasjonsskjevhet i studiene som inngår i dagens analyser.
Diskusjoner
I denne meta-analyse, våre resultater antydet at bærere av rs401681 allelet C hadde økt kreft risiko, spesielt for lunge, blære, prostata og basalcellekreft ble slik effekt likevel funnet i undergruppe av asiater; mens redusert risiko for melanom og kreft i bukspyttkjertelen. Videre utforskning av funksjonell forklaring på dette locus er garantert å forstå mekanismene for disse foreningene.
Disse funnene har noen grad av biologisk plausibilitet.
TERT
genet er kartlagt til kromosom 5p15.33 og består av 16 eksoner og 15 introner som spenner over 35 kb i kromosom 1. Det koder for den katalytiske subenhet av telomerase, fungerer som telomer-vedlikehold og kan spille en rolle i fastsettelse av kreftrisiko [63]. TERT-protein viser et høyt nivå av ekspresjon i mange tumorer og det muligens bidra til ubegrenset celledeling og karsinogenese [64], [65].
CLPTM1L
genet har blitt dokumentert å være oppregulert i cisplatin-resistente cellelinjer og knyttet med cisplatin-indusert apoptose [9], og over-uttrykk for
CLPTM1L
mRNA er observert i mange -kreft [12], [13], [66]. Varianter i denne locus er antatt å megle telomer-lengden og være assosiert med flere maligniteter, inkludert kreft i lunge, prostata, urinblæren, livmorhalsen og bukspyttkjertel [13], [20], [21], [22], [67].
heterogenitet blant studier i denne meta-analysen ble dramatisk redusert i stratifiserte analyser av krefttyper. Det foreslås en potensiell endret effekt av
TERT-CLPTM1L
polymorfismer av tumor opprinnelse og den rasjonelle av stratifisert analysene. Derfor kan vi slutte at rs401681 hadde kreft-spesifikke bidrag og kan spille ulike roller i etiologien av ulike kreft nettsteder [10], [19], [22], [23], [25], [26], [41 ], [42], [44], [48], [50], [68]. For eksempel ble påfallende økt risiko som finnes i røyk relaterte kreftformer, som lunge- og blærekreft. Det kan forklares at CLPTM1L proteinet kan være involvert i apoptose reaksjon av genotoksiske spenning [9], [10], [11], [12]. Videre mer, Nan og medarbeidere observerte en tankevekkende positiv sammenheng mellom rs401681 C-allelet og kortere forhold telomerlengde [50]. Rafnar et al. foreslått rs401681 C-allel kan være forbundet med en akselerasjon av den gradvise forkortelse av telomerer med alder [13]. Rs401681 ble også vist å være forbundet med risiko for kreft i bukspyttkjertelen for kromosom ender mangler telomeric repeterte sekvenser ble observert i denne kreft [69], [70]. Mulige sammenhenger mellom kortere telomerer og redusert risiko for melanom ble rapportert [50], [67]. Dette kan være fordi kortere telomerlengde overdragelse en kortere replicative levetid i melanocyes, og dermed gi en strengere barriere for ubegrenset celledeling [67]. Avvist melanom risiko kanskje også på grunn av reduksjon av nevi størrelse og telle hos personer med kortere telomerer [67], [71]. Sammenlignet med basal og squamous keratinocytter, melanocytter har en høyere tendens til begynnende alderdom som reaksjon på onkogene stress, i stedet for å gjennomgår celle apoptose. I tillegg ble kortere telomerlengde rapportert å være assosiert med en økt risiko for basalcellekarsinom [72]. Dette er sannsynligvis foreslått ulike roller replicative senescence i basal keratinocyets og melanocytter [72]. Imidlertid har den eksakte biologiske funksjonen til rs401681 ikke avklart nå. Det kan være i sterk koblingsulikevekt (LD) med andre potensielle funksjonelle eller årsaks SNPs. For eksempel, rs402710 plassert i intron 15 av
CLPTM1L
, er det i sterk LD med rs401681 (R «> 2 = 0,70 i CEU, r
2 = 0,89 i CHB og R’> 2 = 0,759 i YRI), ble forutsagt å ha potensial regulere funksjon av SNPinfo og rapportert til å være assosiert med høyere nivåer av omfangsrike aromatiske og hydrofobe DNA-addukter [10], [73]. I mellomtiden er noen SNPs i høy LD med rs401681 også spådd å ha potensial funksjon ved SNPinfo, inkludert rs31490 (r
2 = 0.910 i CEU, som ligger i transkripsjonsfaktor bindingssetet av
CLPTM1L
) og rs414965 med høye regulatoriske potensielle score (ligger i intron 11 av
CLPTM1L, r
2 = 0,759 i YRI) [73]. Videre undersøkelser var nødvendige for å undersøke hvilken rolle rs401681 eller SNPs i høy LD med det i karsinogenese, spesielt i ulike krefttyper.
Videre er forskjellig LD mønster av disse potensielle funksjonelle SNPs med rs401681 i ulike etniske populasjoner kan forklare de forskjellige assosiasjoner mellom rs401681 og kreftrisiko. Derfor kan genetiske bakgrunn forklare, til en viss grad, de noe motstridende foreninger i ulike populasjoner.
I forhold til kontrollkilder, delsummen ORS og 95% CI’er for rs401681 variert. De sammenslåtte ORS i befolkningen eller community-baserte studiene var 1,07 (95% KI: 1,00 til 1,14) i additiv modell med en forventet effekt på 1.000. Dermed disse funnene understreket at fordelene med populasjonsbaserte studier, inkludert større effektivitet i prøven rekruttering, ekstern validitet enn andre studiedesign [74], [75].
Det var fortsatt noen begrensninger som må tas opp . Først, selv om ingen noen publikasjonsskjevhet ble vist i trakten tomten og Egger tester, utvalgsskjevhet kan fortsatt eksistere som ikke-engelske litteratur ble ekskludert. For det andre, antall publiserte studier var fortsatt utilstrekkelig for subgruppeanalyser av noen bestemte kreftformer, som for eksempel endometrial, colorectal og testiklene bakterie karsinomer. Det kan maskere eller overdrive mulige sanne foreninger. Tredje, på grunn av utilstrekkelige genotypefrekvensene, var vi ikke i stand til å beregne de samlede ORS i andre genetiske modeller unntatt additiv modell. Four, ORS med og uten justering ble slått sammen, selv om det var ingen vesentlige endringer mellom disse to typer ORS i denne syntesen, kan det være en vurdering kilde til heterogenitet. Men etter å begrense til grove beregninger, bare 24 datasett var tilgjengelig for syntese. Det kan være ikke-representative og bias, som kan føre til svært forskjellige konklusjoner [76]. I tillegg matchende ble ofte antatt å stå for confounders i kasus-kontrollstudier (de fleste studiene ble utformet som case-kontrollstudier og hadde matchet saker og kontroller i denne meta-analyse). Dermed ujusterte funnene representerer justeringen som ble regnskapsført ved studiedesign og ikke av de statistiske metoder [61]. Men la vi mer vekt på å vurdere skjevheter over studier og prøvde å redusere potensielle kilder til heterogenitet via lagdeling og sensitivitetsanalyser. Høye forventede krefter betydelige funn i denne meta-analyse viste stor bemerkelsesverdig og robusthet. I lys av dette, var vi sikre på at funnene i denne meta-analysen var pålitelig og rimelig.
I konklusjonen, kumulert bevis antydet at rs401681 C allele var en svulst mottakelighet allel i utviklingen av lunge, blære, prostata og basalcellekreft, men en potensiell beskyttende allel for kreft i bukspyttkjertelen og melanom. Disse resultatene antydet at
TERT-CLTMP1L
polymorfi rs401681 kan være potensielle biomarkører for kreft mottakelighet. Imidlertid kan effekten på kreftrisikoen endres av etnisitet, krefttype, kilde til kontroller og utvalgsstørrelse. Fremtidige studier er nødvendig for å validere dagens funn.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Additiv ORS og tilsvarende 95% KI med og uten justering var nesten identisk for rs401681. Gago-Dominguez1-2 representert studier for blærekreft i henholdsvis hvite og asiater,; Nan1-3 representert studier for melanom, plateepitelkreft og basalcellekreft, henholdsvis
doi:. 10,1371 /journal.pone.0050650.s001 plakater (TIF)
Figur S2.
Additive ORS (95% KI) og tilsvarende allele ORS (95% KI) av hvert datasett for rs401681. Gago-Dominguez1-2 representert studier for blærekreft i henholdsvis hvite og asiater,; Nan1-3 representert studier for melanom, plateepitelkreft og basalcellekreft, henholdsvis
doi:. 10,1371 /journal.pone.0050650.s002 plakater (TIF)
Figur S3.
Enveis sensitivitetsanalyser. De samlede odds ratio ble beregnet ved å utelate hvert datasett om gangen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0050650.s003 plakater (TIF)
Tabell S1.
søkestrategier (Søkte på 2012-07-20).
doi: 10,1371 /journal.pone.0050650.s004 plakater (docx)
Tabell S2.
Genotype frekvenser og Per Allele OR (95% KI) for hvert datasett registrert.
doi: 10,1371 /journal.pone.0050650.s005 plakater (docx)
tabell S3.
Meta-regresjon for å utforske kilden til heterogenitet i 52 inkludert datasett.
doi: 10,1371 /journal.pone.0050650.s006 plakater (docx)
