Abstract
Bakgrunn
Tykktarmskreft (CRC) er en ledende årsak til kreft dødsfall på verdensbasis. Epidemiologiske risikofaktorer for CRC inkludert alkoholinntak, som hovedsakelig metaboliseres til acetaldehyd med alkoholdehydrogenase, og videre oksidert til acetat av aldehyd dehydrogenase; følgelig, rollen av gener i alkohol metabolisme banene er av spesiell interesse. Målet med denne studien er å analysere sammenhengen mellom SNPs i
ADH1B Hotell og
ALDH2
gener og CRC risiko, og også den viktigste effekten av alkohol på CRC risiko i studiepopulasjonen.
metodikk /hovedfunnene
SNPs fra
ADH1B
og
ALDH2
gener, som inngår i alkohol metabolisme vei, ble genotypet i 1694 CRC tilfeller og 1851 matchede kontroller fra Molecular Epidemiology av tykktarmskreft studien. Informasjon om clinicopathological egenskaper, livsstil og kostvaner ble også oppnådd. Logistisk regresjon og foreningen analyse ble gjennomført. En positiv sammenheng mellom alkoholforbruk og CRC risiko ble observert i mannlige deltakere fra Molecular Epidemiology av tykktarmskreft studie (MECC) studie (OR = 1,47; 95% CI = 1,18 til 1,81). Videre SNPs rs1229984 i
ADH1B
genet ble funnet å være assosiert med CRC risiko: under recessive modell, OR var 1,75 for A /A genotype (95% CI = 1,21 til 2,52, p-verdi = 0,0025). En sti analyse basert på strukturelle ligningen modellering viste en direkte effekt av
ADH1B
genet polymorfismer på kolorektal kreftutvikling og også en indirekte effekt mediert gjennom alkoholforbruk.
Konklusjon /Betydning
genetisk polymorfisme i alkohol metabolisme trasé har en potensiell rolle i kolorektal kreftutvikling, sannsynligvis på grunn av forskjeller i etanol stoffskiftet og acetaldehyd oksidasjon av disse enzym varianter
Citation. Crous-Bou M, Rennert G, cuadras D , Salazar R, Cordero D, Saltz Rennert H, et al. (2013) Polymorfisme i Alkohol Stoffskifte Gener
ADH1B Hotell og
ALDH2
, alkoholforbruk og tykktarmskreft. PLoS ONE 8 (11): e80158. doi: 10,1371 /journal.pone.0080158
Redaktør: Rui Medeiros, IPO, Inst Port Oncology, Portugal
mottatt: 13. juni 2013, Godkjent: 30 september 2013; Publisert: 25.11.2013
Copyright: © 2013 Crous-Bou et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av et stipend fra National Cancer Institute [N01-CN43308 (SML), NCI R01-CA81488 (SBG)], University of Michigans Cancer Center Support Grant [5 P30 CA46592]. Også den katalanske Institute of Oncology og Foundation Private of Biomedical Research Institute of Bellvitge (IDIBELL), Instituto de Salud Carlos III [tilskudd PI08-1635, PI08-1359, PS09-1037], CIBERESP CB06 /02/2005 og «Acción Transversal del Cancer», den katalanske regjeringen DURSI [bevilgning 2009SGR1489], og AECC (spanske foreningen mot kreft) Scientific Foundation. USC Norris Cancer Center Support Grant [NCI P30 CA014089 (SBG). Ingen forfattere har økonomisk interessekonflikt med dette manuskriptet. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP (CRC) er en ledende dødsårsaken i verden, med over en million nye tilfeller og en halv million dødsfall rundt om i verden hvert år [1], [2]. Risikofaktorer for CRC omfatter høy alder, medisinsk historie av godartede adenomatøse polypper og inflammatoriske tarmsykdommer, familiehistorie med CRC, lavt inntak av grønnsaker og frukt og høyt inntak av fett (spesielt animalsk fett) og behandlet kjøtt [3], [4 ], [5], [6]. Kronisk forbruk av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, hormonbehandling og statiner er beskyttende [7], [8]. Rollen til andre livsstilsfaktorer som tobakksrøyk [9], [10] eller alkoholforbruk [11], [12], [13], [14], [15], [16] er fortsatt usikker. Alkoholforbruket har blitt rapportert å være assosiert med beskjedne økt risiko for CRC i noen studier [17], men kreftrisiko kan variere fra svulst molekylær subtype og anatomiske området.
Selv om mekanismen som alkohol påvirker CRC risiko også fortsatt ikke godt forstått [18], annen hypotese er foreslått: en kreftfremkallende virkning av andre enn etanol tilstede i alkoholholdige drikkevarer som for eksempel nitrosaminer, et oppløsningsmiddel handling enn letter opptaket av andre kreftfremkallende kjemikalier, en inhibering av metylering forårsaket av etanol, eller en kreftfremkallende og gentoksisk rolle for acetaldehyd, hovedmetabolitten av etanol [19], [20]. Det er tilstrekkelig bevis for kreftfremkallende etanol i forsøksdyr, og det er også ansett kreftfremkallende for mennesker. Spesielt er det bevis på at drikking av alkoholholdige drikkevarer er kausalt relatert til kreft i munnhulen, svelget, strupehode og lever (IARC group1); Men det er kontroversielt bevis på effekten av alkohol på mage eller tykktarmskreft [21]. Videre er det økende bevis for at acetaldehyd, en cytotoksisk, mutagene og kreftfremkallende metabolitt av etanol, er ansvarlig for kreftfremmende effekter som fører til avvikende cellevekst. Acetaldehyd kan også binde seg til DNA, som fører til dannelsen av stabile DNA-addukter og generering av reaktive oksygenarter (ROS) som kan føre til replikasjonsfeil og mutasjoner i onkogener og tumorsuppressorgener [19], [22], [23], [24], [25]. Dessuten har noen studier rapportert epigenetiske forandringer av alkohol metabolitter inkludert selektive acetylering, metylering, og fosforylering av histoner som regulerer genuttrykk under sykdom patogenesen [26], [27], [28].
Mengden av acetaldehyd til stede i forskjellige vev følgende etanol fortæring kan ikke bare være avhengig av den mengde etanol som forbrukes, men også på spesifikke alleler av genene som koder for etanol-metaboliserende enzymer. Etanol metaboliseres til acetaldehyd hovedsakelig av alkohol dehydrogenase (ADH) enzymet, og videre blir oksidert til acetat av acetaldehyd dehydrogenase (
ALDH
) (Støtte fil Figur S1). Enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i
ADH1B Hotell og
ALDH2
, genene som koder viktige enzymer i alkohol metabolisme, som kan forårsake variasjoner i mengden av produksjon og /eller oksidasjon av acetaldehyd mellom individer [18], [19], [29]. Derfor kan polymorfismer i gener involvert i alkohol metabolisme trasé påvirke CRC mottakelighet.
Formålet med denne studien er å vurdere sammenhengen mellom SNPs i alkohol metabolisme gener, særlig i
ADH1B Hotell og
ALDH2
gener, og CRC, og den viktigste effekten av alkohol på CRC risiko i studiepopulasjonen. Analysene er utført i en stor populasjonsbasert case-control studie utført i Israel, molekylær epidemiologi av tykktarmskreft studie (MECC) studie.
Metoder
Pasienter
MECC studien har allerede blitt beskrevet i detalj, [8], [30]. I korte trekk er det en populasjonsbasert case-control studie av hendelsen, patologisk bekreftet, invasiv CRC diagnostisert mellom 31 mai 1998 og 31. mars, 2004 og som levde i et geografisk avgrenset område i Nord-Israel.
kontroller uten tidligere historie med CRC ble identifisert fra samme kilde befolkningen bruker databasen Clalit helsetjenesten (CHS), som dekker ~70% av den eldre befolkningen. Kontrollene ble matchet til tilfeller av fødselsår, kjønn, primær klinikk plassering, og jødiske eller arabiske etnisitet. Deltakerne gitt skriftlig informert samtykke ved innmelding. De Institutional Review Boards på Carmel Medical Center, University of Michigan og University of Southern California godkjent alle prosedyrer. Studiepopulasjonen inkluderte 2100 matchet par. For denne analysen, vil 1780 saker og 1864 kontroller med tilgjengelige DNA for genetisk analyse brukes. De demografiske kjennetegn ved de fagene som ikke inngår skiller seg ikke fra de analyserte (data ikke vist).
Livet stil informasjon
Deltakerne ble intervjuet ansikt til ansikt med trente skjermer med en omfattende epidemiologisk spørreskjema som vurderes demografisk informasjon, personlige og familiens historie av kreft, reproduksjonshistorie og medisinsk historie, medikamentbruk, helsevaner og et mat-frekvens spørreskjema.
Pasientens vekt ble registrert av selvrapportering, som anslått en år før diagnose for saker og på tidspunktet for intervjuet for kontroller. Body mass index (BMI) ble estimert ett år før diagnosen fra selvrapportert vekt og høyde.
Omfattende kostvaner ble oppnådd ved bruk av et validert mat frekvens spørreskjema modifisert for den israelske kosthold. Alkohol frekvens ble registrert som alkoholforbruk for de siste fem årene før CRC diagnose; øl, vin og andre harde brennevin ble registrert separat (spørsmålet var akkurat «har du noen gang konsumert øl og /eller vin og /eller andre harde brennevin minst en gang svakt i minst ett år?»). Alkoholforbruket ble konvertert til en kategorisk variabel som inneholder tre nivåer av forbruk: ikke-drikkere, sporadisk drinkers (deltakere som bare drikker vin for velsignelse) og drikker. Forekomsten av alkoholforbruket i studiepopulasjonen er lav, som i andre jødiske befolkning [31], [32]. Totalt fett og grønnsaksinntak ble estimert fra spørreskjemaet bruke lokale mat tabeller. Lignende beregninger forutsatt totale energiforbruket.
Fysisk aktivitet ble registrert for den lengste okkupasjonen og også rekreasjons fysisk trening. Disse ble slått sammen til et ordens indeks alt fra stillesittende til intens fysisk aktivitet.
SNP utvalg og genotyping
SNPs i to kandidat gener knyttet til viktige alkohol metabolisme veier, spesielt rs1229884 i
ADH1B
genet og rs886205 i
ALDH2
, ble valgt ut for analyse i en større leteprosjekt inkludert andre hypotesen. De SNPs ble valgt som maksimalt informative htSNPs når regionene ble analysert med HaploTagger. SNPs ble genotypet ved hjelp av Illumina BeadStation og BeadExpress plattformer. Data ble analysert ved bruk uten tilsyn Illumina BeadStation SNP ringer automatiserte rutiner, og fordelingen av genotyper ble sammenlignet med det som er forventet fra Hardy-Weinberg likevekt. Genotypene ble også bekreftet med en annen plattform i minst 1% av prøvene.
statistiske metoder
Ubetinget logistisk regresjon ble brukt for å vurdere sammenhengen mellom genotyper og CRC risiko. Alle modeller inkludert alder og kjønn å gjøre rede for den matchende design og unngå unntatt ufullstendige parene på grunn av DNA utilgjengelighet eller mangler verdier i andre variabler. Det totale antall saker og kontroller med begge, livsstil informasjon og genetiske data tilgjengelig for denne analysen var 1694 og 1851, henholdsvis. Baseline skilte seg ikke til hele datasettet. Analyser av alkohol har vært begrenset til menn på grunn av den lave forekomsten av alkoholforbruket blant den kvinnelige befolkningen.
For å anslå omfanget av foreningene, multivariate justert odds ratio (OR) og tilhørende 95% konfidensintervall (CI) ble beregnet for hver genotype i forhold til de homozygote for vanlig allel. Også en log-additiv modell ble montert (trend test). Genetisk analyse ble utført med SNPstats web software [33] og SNPassoc bibliotek fra R pakke [34]. Et panel av 300 anonyme SNPs nyttige for befolkningen stratifisering analyse ble analysert i disse fagene i forhold til andre større genotyping prosjektet. Ingen relevante populasjonsstruktur ble identifisert som ikke kunne forklares med rapporterte etnisitet. Selv om potensialet confounding av denne variabelen ble avvist etter en sensitivitetsanalyse (data ikke vist) det var også inkludert i modellene som en potensiell confounder.
En global 5% signifikansnivå ble ønsket for analysene av SNPs. Alle rapporterte p-verdier er tosidige, og justert for alder, kjønn, etnisitet, energiinntak og fysisk aktivitet. Andre variabler ble vurdert som potensielle confounders (dvs. BMI, grønnsaker forbruk, fettinntak, rødt kjøtt forbruk), men ble ikke tatt med i de modusene, siden de ikke endre estimatene vesentlig (resultater ikke vist).
Å samtidig studere assosiasjoner mellom SNPs, potensielle konfunderende variabler og CRC vi også montert strukturelle likningsmodeller (SEM) for å vurdere den direkte effekten av genetisk polymorfisme på CRC (unexplained av kandidat variabler), og også deres indirekte effekt, formidlet gjennom livsstilsrelaterte faktorer, ved å inkludere alle variablene i samme modell for å vurdere det totale foreninger. Disse analysene ble utført ved anvendelse av den strukturelle ligning modellering bibliotek fra R pakke. SEM ble brukt til å teste den konseptuelle modellen siden, i motsetning til tradisjonelle analytiske prosedyrer som lineær regresjonsanalyse, SEM tillater skille mellom direkte og indirekte effekter og gir informasjon om graden av tilpasning for hele modellen. I SEM kovariansen struktur som følger av den foreslåtte modellen er utstyrt til den observerte samvariasjonen. De maximum likelihood estimatet metoden gir estimater av regresjonskoeffisienter i modellen, standardfeil og en samlet godhet-of-fit test [35].
Resultater
Studiepopulasjonen inkluderte 3545 deltakere, 1694 saker og 1851 kontroller, med tilgjengelige data angående epidemiologiske intervjuer (inkludert alkohol) og genetisk analyse. En beskrivelse av motivenes egenskaper er i Tabell 1. Tilfeller hadde større rapporterte vekt og BMI ett år før diagnosen enn kontrollene. Tilfeller rapporterte også mer familiehistorie med CRC og lavere fysisk aktivitet og grønnsaksinntak enn kontrollene, og var oftere Ashkenazi enn sefardiske.
Selv om energiinntaket var lik for saker og kontroller, totale fettinntaket var større for tilfeller enn kontrollene. Langsiktig regelmessig bruk av aspirin og statiner ble også omvendt assosiert med CRC risiko. Røykevaner var lik i de tilfeller og kontroller, mens høyere andel av tilfellene rapporterte alkoholforbruk for de fem år før diagnose enn kontrollene (p 0,001).
En beskrivelse av fagenes egenskaper ved kategorier av alkoholforbruket er i Tabell 2. Bare 17% av deltakerne rapporterte alkoholforbruk (annet enn vin for velsignelse) for de siste fem årene. Ingen forskjeller ble observert angående rapportert BMI, etnisitet, langvarig bruk av acetylsalisylsyre og statiner og familiehistorie med CRC. Drikker alkohol var hovedsakelig menn, kristne religion, og hadde høyere grønnsaker, fett og energiinntak. Det ble observert en stor forskjell på alkoholforbruket utbredelsen mellom menn og kvinner. Siden forekomsten av alkohol drikking hos kvinner var svært lav (mindre enn 5%) var kvinner ekskludert fra foreningen analyse. Baseline karakteristikker av menns befolkningen inkluderes i studien er vist i tabell 1, og også av alkoholforbruket i tabell 2.
Alkoholforbruket og CRC risiko
Selv om forekomsten av alkoholforbruket i studiepopulasjonen var lav, og bare 29% av mennene rapporterte alkoholforbruk (annet enn vin for velsignelse) i fem år før CRC diagnostisk, utbredelsen av alkoholforbruket var høyere hos mannlige tilfeller enn i mannlige kontroller (p 0,01) (tabell 1). Den odds ratio (OR) justert for alder, etnisitet, religion, energiinntak og fysisk aktivitet var 1,47 (95% CI = 1,18 til 1,81; p = 0,0004)
Alkohol metabolisme SNPs og CRC risiko
.
SNPs i 2 kandidat gener knyttet til viktige alkohol metabolisme veier, spesielt rs1229884 i
ADH1B
genet og rs886205 i
ALDH2
, ble genotypet i CRC tilfeller og kontroller og valgt for dagens analyse . En detaljert beskrivelse av allel og genotypefrekvensene for studert SNPs er vist i saksdokumenter fil Tabell S1. Detaljer om sammenhengen mellom
ADH1B Hotell og
ALDH2
polymorfismer og CRC risiko er vist i tabell 3. Med unntak av de som er angitt, ble ORS justert for alder, etnisitet, religion energiinntak og fysisk aktivitet, og foreningen analysen ble begrenset til menn. Modellen av arv presentert i tabellene ble valgt på grunnlag av den laveste verdien av Akaike informasjonskriterium.
En assosiasjon ble observert mellom rs1229984 polymorfisme i
ADH1B Hotell og CRC risiko. A-allelet av SNP var forbundet med en økt risiko for CRC. Under recessive modell, multi-justert OR var 1,75 for A /A genotype (95% CI = 1,21 til 2,52, p-verdi = 0,0025).
Ingen sammenheng mellom rs886205 polymorfisme i
ALDH2
og CRC risiko ble observert. Under den dominerende modellen, OR justert for potensielle confounders var 0,94 for T /C og C /C genotyper (95% KI = 0.76-1.17, p-verdi = 0,57). Ingen signifikant interaksjon mellom
ADH1B Hotell og
ALDH2
polymorfismer ble observert. (P = 0,89, data ikke vist)
Alkohol metabolisme SNPs og alkoholforbruk
Sammenhengen mellom
ADH1B Hotell og
ALDH2
polymorfismer og alkoholforbruk hos menn kontroller er vist i tabell 4. recessive modell for polymorfi rs1229984 i
ADH1B
viste en ikke-signifikant sammenheng med alkoholforbruk (OR = 1,79, 95% CI = 0,97 til 3,28, p = 0,068). Men polymorfi rs886205 i
ALDH2
var ikke forbundet med alkoholbruk (OR = 1,06, 95% CI = 0,75 til 1,50, p = 0,75). ble observert mellom
ADH1B
polymorfismer og alkoholforbruk eller mellom
ALDH2
polymorfismer og alkoholforbruk Ingen signifikante interaksjoner. (p = 0,73 og p = 0,81, henholdsvis; data ikke vist)
Sti analyse av SNPs, alkoholforbruk, fysisk aktivitet, energiinntak, etnisitet og CRC
hoved~~POS=TRUNC med denne analysen var å utføre, utover foreningen studien, en kombinert analyse av alle spillere i alkohol metabolisme. Sti analyse ved hjelp av strukturelle likningsmodeller (SEM) gir et interessant verktøy for dette, siden en samtidig estimat av foreninger som kan gjøres for en a priori foreslåtte modellen. Vi bygde modellen fra de observerte foreninger i flere univariate analyser tidligere beskrevet og forsøkt å passe SEM å identifisere sterke tilknytning motstandsdyktig mot justering for indirekte effekter.
Figur 1 viser den foreslåtte modellen redusert til relevante foreninger. De kontinuerlige Pilene viser foreninger som forblir betydelig i SEM. Usammenhengende pilene viser foreninger som ikke lenger var signifikant og kan anses som indirekte effekter. Denne analysen bekrefter den direkte effekten av
ADH1B
på CRC og også en indirekte effekt av slike polymorfismer gjennom alkoholforbruk. Behavioral variabler, som energiinntak og fysisk trening, også forbli knyttet blant hverandre og forbundet til CRC
Kontinuerlig piler indikerer signifikant sammenheng (p-verdi 0,01).. Og usammenhengende piler indikerer ikke-signifikante sammenhenger
Diskusjoner
Vi har undersøkt sammenhengen mellom alkoholforbruk, polymorfismer i alkohol metabolisme gener og risiko for CRC. En økt risiko for CRC ble observert i drikker alkohol. Polymorfisme rs1229984 i
ADH1B
har vist seg å være direkte forbundet med CRC risiko og det viser også en indirekte effekt, formidlet gjennom alkoholforbruk, selv når energiinntak, fysisk aktivitet og religion er inkludert i modellen som potensielle confounders . Ingen sammenheng mellom
Det ble ikke observert ALDH2
polymorfi rs886205 og CRC risiko, hverken av den indirekte effekten av slike polymorfismer på alkoholforbruket.
I mennesker, de store enzymer involvert i alkohol metabolizing trasé er alkohol dehydrogenase-1B (
ADH1B
) og aldehyd dehydrogenase-2 (
ALDH2
).
ADH1B
, som uttrykkes i leveren og tilstede i mage- og tarmkanalen, metabolisere etanol til acetaldehyd som er ytterligere oksyderes til acetat ved
ALDH2 product: [19]. Aktiviteten av disse enzymene varierer mellom individer, så genetisk polymorfisme i
ADH1B Hotell og
ALDH2
gener kan være ansvarlig for forskjeller i uttrykk og aktivitet av enzymer samt de påfølgende metabolitter generert av enzymer. Polymorfismer i gener ansvarlig for disse banene kan påvirke mengden av acetaldehyd og reaktive oksygenforbindelser generert under metabolske prosessen, endre effekten av alkohol, og som potensielt kan føre til kreftutvikling [36], [37].
Det har blitt rapportert at etter alkohol absorpsjon, konsentrasjonen av alkohol i tykktarmen er høyere enn i blodet. I dyreforsøk kunne acetaldehyd-konsentrasjon i slimhinnene i tykktarmen overskrider konsentrasjonen som er ansett for å være mutagene. Dessuten, når aldehyd dehydrogenase-aktiviteten ble hemmet, ble tumorigenesis observert i tykktarmen hos rotter. I tillegg kan bakterier i tykktarmen også forbrenne alkohol til acetaldehyd, men ikke metabolisere acetaldehyd til eddiksyre for avgiftning, slik at dette cytotoksiske metabolitten kunne akkumulere og oppnå høye konsentrasjoner i tykktarmen [19], [38], [39] [40].
Tidligere studier har rapportert assosiasjoner mellom polymorfismer av alkohol enzymer og CRC risiko, hovedsakelig i orientalsk befolkning, men resultatene er entydige siden foreninger rapporterte ikke alltid kopiert av andre studier [36], [ ,,,0],37], [41], [42], [43], [44], [45]. De hyppigst rapporterte loci er
ADH1B
Arg47His (rs1229984), fordi aktiviteten av
ADH1B
redusert med 40 ganger i
ADH1B
Hans /Hans individer, og
ALDH2
Glu487Lys (rs671), noe som påvirker Km av dette enzymet for alkohol med tap av enzymaktiviteten hos personer med
ALDH2
Lys /Lys fenotype. Men de fleste av disse studiene var fokusert på den funksjonelle loci rapportert ved andre sykdommer; bare studiet av Yang et al, 2009 [36] rapporterte en tagSNP-basert forening studie for å undersøke nye loci som ikke har blitt rapportert før, inkludert de som er analysert i vår studie, rs1229984 SNP av
ADH1B
gen og rs886205 av
ALDH2
genet. I denne sykehusbasert case-control studie av 440 CRC pasienter og 800 kreftfrie kontroller i sørvestre kinesiske befolkningen, ble ingen av disse 2 SNPs signifikant assosiert med CRC risiko. Nylig, Ferrari et al. [44] evaluert effekten av rs1229984 polymorfismer og CRC risiko på en nestet case-control studie (1269 tilfeller og 2107 matchet kontroller) i Den europeiske Prospective Investigation inn Cancer and Nutrition studie (EPIC), og de grunnla at SNP var assosiert med en reduksjon i alkoholforbruk, men ikke med CRC risiko samlet i vest-europeiske befolkninger.
Våre resultater viste direkte effekt av
ADH1B
genet polymorfismer på kolorektal kreftutvikling og også en svak indirekte effekt av slike polymorfismer mediert gjennom alkoholforbruk, selv med energiinntak og fysisk aktivitet i modellene som potensielle confounders. Siden polymorfismer i
ADH1B
gen bidrar i den økte risikoen for CRC, kan rollen til dette enzymet i kolorektal kreft være på grunn av sin effektivitet i etanol metabolisering og acetaldehyd avgiftning og til den mengde acetaldehyd som er følgelig akkumulert ledende til tykktarmskreftutvikling.
Denne studien er en av de største gjennomført så langt som polymorfismer i alkohol metabolisme gener har blitt studert i den globale sammenheng med energiinntak og fysisk aktivitet i forhold til barnekonvensjonen. Den populasjonsbasert case-control design, men retrospektiv, har åpenbart nyttig å identifisere en rekke foreninger som tillater en global bilde av de sentrale aktørene. Noen av de rapporterte forbindelser hadde tidligere blitt rapportert i studier av spesifikke faktorer som forsterker styrken av den foreslåtte modellen. Banen analyse ved hjelp av strukturelle ligninger modeller, men ikke roman, er et godt verktøy for å gi en omfattende analyse av alle aktørene i den antatte årsaksmodellen. Denne analysen har identifisert direkte og indirekte effekter av alkoholrelaterte faktorer og CRC risiko. Studien har også noen begrensninger. De viktigste er at alkoholinntak ble vurdert bare av selvutfyllingsskjema, som kan være ansvarlig for å rapportere skjevheter. Befolkningen under studien er preget av en lav forekomst av alkoholforbruket, hovedsakelig knyttet til religiøse tradisjoner blant jødiske og arabere. Dette har påvirket i en redusert utvalgsstørrelsen i alkohol utsatt kategorier. Også har de polymorfismer studert blitt redusert til en SNP per genet, som kanskje ikke er nok til å fange opp alle de genetiske variasjonen.
Konklusjon
Våre resultater tyder på en rolle polymorfi rs1229984 i
ADH1B
i kolorektal kreftutvikling, men har ikke klart å vise en slik forening for polymorfi rs886205 i
ALDH2
. Selv om våre funn krever validering i andre uavhengige befolkningen, ytterligere karakterisering av
ADH1B Hotell og
ALDH2
polymorfismer kan gi ny innsikt i deres bidrag til forekomst og progresjon av CRC.
Hjelpemiddel informasjon
Figur S1.
rolle
ADH1B Hotell og
ALDH2
i etanol metabolisme
doi:. 10,1371 /journal.pone.0080158.s001 plakater (TIF)
Tabell S1.
allel og genotypefrekvensene for de studerte SNPs
doi:. 10,1371 /journal.pone.0080158.s002 plakater (docx)
