Abstract
Bakgrunn
I MACRO studien, pasienter med metastatisk kolorektalcancer (mCRC) ble randomisert til førstelinjebehandling med 6 sykluser med kapecitabin og oksaliplatin (XELOX) pluss bevacizumab etterfulgt av enten mono bevacizumab eller XELOX pluss bevacizumab inntil sykdomsprogresjon. En ekstra retrospektiv analyse ble utført for å definere den prognostiske verdien av svulst KRAS status på progresjonsfri overlevelse (PFS), total overlevelse (OS) og responsrater.
metodikk /hovedfunnene
KRAS data (tumor KRAS-status og type mutasjon) ble samlet av spørreskjema fra deltakende sentre som utføres KRAS analyser. Disse dataene ble deretter kryss-referert med effektdata for aktuelle pasienter i MACRO studien database. KRAS-status ble analysert i 394 av de 480 pasientene (82,1%) i MACRO studien. Villtype (WT) KRAS-tumorer ble funnet hos 219 pasienter (56%) og mutant (MT) KRAS i 175 pasienter (44%). Median PFS var 10,9 måneder for pasienter med WT KRAS og 9,4 måneder for pasienter med MT KRAS-tumorer (p = 0,0038; HR: 1,40, 95% KI: 1,12 til 1,77). Forskjellen i OS var også betydelig: 26,7 måneder versus 18,0 måneder for WT versus MT KRAS, henholdsvis (p = 0,0002; HR 1,55; 95% KI: 1,23 til 1,96). Univariate og multivariate analyser viste at KRAS var en uavhengig variabel for både PFS og OS. Svarene ble observert hos 126 pasienter (57,5%) med WT KRAS-tumorer og 76 pasienter (43,4%) med MT KRAS-tumorer (p = 0,0054, OR: 1,77; 95% KI: 1,18 til 2,64)
Konklusjoner. /Betydning
Denne analysen av MACRO studien antyder en prognostisk rolle for svulst KRAS-status hos pasienter med mCRC behandlet med XELOX pluss bevacizumab. For både PFS og OS, KRAS status var en faktor i univariate og multivariate analyser
Citation. Díaz-Rubio E, Gómez-España A, Massutí B, Sastre J, Reboredo M, Manzano JL, et al . (2012) Rolle Kras Status hos pasienter med metastatisk kolorektalcancer Motta førstelinje kjemoterapi pluss bevacizumab: En TTD Gruppe Cooperative Study. PLoS ONE 7 (10): e47345. doi: 10,1371 /journal.pone.0047345
Redaktør: Xiaolin Zi, University of California Irvine, USA
mottatt: 18 april 2012; Godkjent: 11 september 2012; Publisert: 12 oktober 2012
Copyright: © Díaz-Rubio et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Roche (www.roche.es) de organer hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. Eduardo Díaz-Rubio: konsulent eller rådgivende rolle: Roche og forskningsfinansiering: Roche Enrique Aranda: konsulent eller rådgivende rolle: Roche og Merck Serono Javier Sastre: konsulent eller rådgivende rolle: Roche Andrés Cervantes. Konsulent eller rådgivende rolle: Roche og Merck Serono; Godtgjørelse: Roche og Merck Serono; Forskningsmidler: Roche Fernando Rivera: Konsulent eller rådgivende rolle: Roche og forskningsfinansiering: Roche. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
I dag, standard førstelinjebehandling for pasienter med metastatisk kolorektalcancer (mCRC) omfatter kombinasjonskjemoterapi i forbindelse med enten et anti-epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) middel slik som cetuximab [1], [2] eller panitumumabs [3], eller en antiangiogen middel, slik som bevacizumab [4] – [6]. Et kritisk spørsmål er utvelgelsen av pasienter som vil ha nytte av behandling med disse biologiske legemidler. I tilfellet med anti-EGFR-terapier, tilstedeværelse av et KRAS mutasjon er en negativ prediktiv faktor for respons på behandling [7] – [9] og bestemmelse av KRAS status er nå kreves av amerikanske og europeiske myndigheter før disse midler kan bli administrert [10] – [13]
Den prognostiske verdien av tumor KRAS-status har blitt grundig undersøkt hos pasienter med avansert og lokalisert CRC, selv om resultatene har vært motstridende.. Noen studier har vist en prognostisk effekt [14] – [19], mens andre har ikke klart å vise noen signifikant prognostisk effekt [20] – [24].
Nyere studier av kjemoterapiregimer, med eller uten cetuximab, i førstelinjebehandling av pasienter med mCRC har utløst ny interesse i denne saken [7], [25] -. [27]
samspillet av EGFR og vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) er godt kjent [28], [29], selv om den potensielle rolle KRAS mutasjonsstatus hos pasienter som gjennomgår behandling med bevacizumab er fortsatt av stor interesse. Retrospektive analyser har vist at bevacizumab i kombinasjon med irinotecan /5-fluorouracil (5-FU) /leukovorin kjemoterapi tilveiebringer en signifikant klinisk fordel for pasienter med mutant (MT) og villtype (WT) KRAS-tumorer [30], [31] . Forfatterne har også bemerket at nytten av behandlingen var større hos pasienter med WT sammenlignet med MT KRAS-tumorer. Andre studier har ikke vist noen prognostisk effekt av tumor KRAS status på overlevelse hos pasienter som fikk kombinasjonskjemoterapi med bevacizumab [32] – [35]
Vi foretok en analyse av data fra MACRO studie for å evaluere den prognostiske verdien av. svulst KRAS-status hos pasienter som fikk kombinasjonsbehandling med kapecitabin pluss oxaliplatin (XELOX) og bevacizumab. Sammenhenger mellom KRAS status og responsrate, progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) ble analysert.
Metoder
Etikk erklæringen
Institutional Review Board og Etikk-komiteen Hospital Clínico San Carlos, Madrid som Reference etiske komité, samt den spanske Medicine Agency, godkjent studieprotokollen (Study TTD-05-02, EudraCT: 2005-003325-67; clinicaltrials.gov identifikator NCT00335595). Studie prosedyrer ble utført i samsvar med Helsinkideklarasjonen og senere endringer og god klinisk praksis retningslinjer. Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle pasienter før innmelding.
Pasienter og Study Design
Utformingen av MACRO studien har vært rapportert tidligere [36]. I korte trekk, pasienter aged≥18 år, med histologisk bekreftet mCRC, Eastern Cooperative Oncology Group funksjonsstatus (ECOG PS) ≤2, målbar sykdom, ingen tidligere kjemoterapi ved avansert sykdom, tilstrekkelig lever- og nyrefunksjonen, og ingen kontraindikasjoner til bevacizumab behandling var . inkludert
det primære endepunktet i MACRO studien var PFS; sekundære endepunkter inkluderte OS, objektiv responsrate (ORR), giftighet og flere translasjonsforskning vurderinger. Mellom juli 2006 og september 2008 ble 480 pasienter inngikk i studien; 239 ble randomisert til vedlikeholds XELOX pluss bevacizumab etter induksjon XELOX pluss bevacizumab og 241 ble randomisert til mono bevacizumab etter induksjon XELOX pluss bevacizumab. Induksjon XELOX besto av 6 sykluser med bevacizumab (7,5 mg /kg intravenøst [iv] D1), kapecitabin (1000 mg /m
2 muntlig bud d1-14) og oxaliplatin (130 mg /m
2 iv d1) hver 3. uke, etterfulgt av XELOX pluss bevacizumab eller bevacizumab alene inntil progresjon.
KRAS mutasjonsanalyse
Evaluering av KRAS-status ble utført i ettertid. Som KRAS analyse er vanlig praksis i Spania, ble prøveanalyse utført enten ved behandling center eller sentralt ved hjelp av eksisterende plattformer. Deltakende sentre sendt KRAS funn til datainnsamling sentrum. Data ble oppnådd på KRAS status (WT eller MT), type mutasjon finnes (12 Ala, 12 Arg, 12 Asp, 12 Cys, 12 Ser, 12 Val eller 13 Asp) og den metoden som er benyttet (metode DxS, StripAssay og sekvense ). Disse funnene ble korrelert med pasientens eksisterende data, inkludert responsrate, PFS, OS, redning kirurgi og andrelinjebehandling.
Statistical Analysis
Hovedmålet med dette hjelpe analyse av MACRO studien var å vurdere nytten av svulsten KRAS status som en prognostisk faktor hos pasienter med mCRC som ble behandlet med kjemoterapi og bevacizumab. Den MACRO studien viste at mono bevacizumab var ikke statistisk signifikant dårligere enn XELOX pluss bevacizumab som vedlikeholdsbehandling [36]; derfor tumor KRAS mutasjons data fra pasienter i de to behandlingsgrupper ble kombinert for formålene med den foreliggende analyse. PFS og OS kurvene ble beregnet i henhold til KRAS tumormutasjonsstatus ved hjelp av Kaplan-Meier metoden. Den prognostiske verdien av biologisk markør ble bestemt ved bruk av log-rank test. Univariate og multivariate Cox modeller ble bygget med følgende variabler: ECOG PS 0-1 versus 2; alder 70 versus ≥70 år; antall metastaser en versus ≥2; laktat dehydrogenase (LDH) høye nivåer versus innenfor normalområdet; alkalisk fosfatase høye nivåer versus innenfor normalområdet; mannlig versus kvinnelig kjønn; KRAS MT versus WT status; vedlikeholdsbehandling (XELOX-bev vs bev), tidligere adjuvant kjemoterapi og strålebehandling og kirurgisk fjerning av metastaser i forkant av studiestart.
Resultater
Pasient Kjennetegn
intent- to-treat (ITT) populasjonen av MACRO studien omfattet 480 pasienter, 394 (82,1%) av dem hadde informasjon om KRAS-status, og ble inkludert i denne biomarkør sub-studie (figur 1).
pasient~~POS=TRUNC egenskaper i henhold til KRAS status er vist i tabell ble observert 1. Vesentlige forskjeller mellom de to gruppene i tidligere adjuvant kjemoterapi, gjennomført strålebehandling og kirurgisk fjerning av metastaser før inklusjon i studien.
KRAS Analysis
Spørreskjema ble gjennomført av 171 (43,4%) av spanske referansesentre og 185 (47,0%) av andre sentre som deltar i studien. Den vanligste teknikken for KRAS bestemmelse ble DxS (76,4% av tilfellene), etterfulgt av sekvensering (13,3%), StripAssay (10,0%) og pyrosekvensering (0,3%). Totalt 219 av de 394 pasientene (55,6%) hadde WT KRAS-tumorer, mens 175 pasienter (44,4%) hadde noen form for mutasjon. De hyppigste mutasjoner var G12D (33,3%), G12V (26,9%), G13D (21,8%), G12C (8,3%), G12S (1,9%), G12A (3,9%) og G12R (2,6%). Denne informasjonen var ikke tilgjengelig på 19 (10,9%) tilfeller.
prognostisk verdi av KRAS
bekreftet ORR var 57,5% hos pasienter med WT KRAS-tumorer sammenlignet med 43,4% hos pasienter med MT KRAS svulster (p = 0,0054, OR: 1,77, 95% KI 1,18 til 2,64). Median PFS var signifikant lengre hos pasienter med WT versus MT KRAS svulster, 10,9 måneder versus 9,4 måneder (p = 0,0038, HR: 1,40; 95% KI: 1,12 til 1,77) (figur 2A). En statistisk signifikant forskjell ble observert i OS (figur 2B): pasienter med WT KRAS-tumorer hadde en median OS på 26,7 måneder versus 18,0 måneder for pasienter med MT KRAS-tumorer (p = 0,0002; HR 1,55; 95% KI: 1,23 til 1,96 ).
Når pasienter ble analysert for PFS etter behandling mottatt, ble et lignende mønster observert i KRAS MT og WT grupper. I XELOX pluss bevacizumab vedlikehold gruppe, median PFS var 12,6 måneder versus 10,0 måneder hos pasienter med WT og MT KRAS-tumorer, henholdsvis (p = 0,0560; HR: 1,39; 95% KI: 0,99 til 1,95). I mono bevacizumab gruppe, median PFS var 10,8 versus 8,7 måneder hos pasienter med WT og MT KRAS-tumorer, henholdsvis (p = 0,0492; HR: 1,38; 95% KI, 1,00 til 1,89).
En totalt 47 pasienter (11,9%) gjennomgikk berging kirurgi av metastaser, 28 av dem hadde WT KRAS-tumorer og 19 hadde MT KRAS-tumorer (p = 0,5574). Reseksjon var fullført (R0) i 20 pasienter (71,4%) med WT KRAS og 12 (63,2%) med MT KRAS-tumorer (p = 0,0769). Median PFS hos pasienter som gjennomgikk berging kirurgi av metastaser var 16,2 måneder versus 12,7 måneder i WT og MT KRAS pasienter, henholdsvis (HR: 1,91, 95% KI: 0,86 til 4,22; p = 0,1048). Median OS ble ikke nådd i KRAS WT-gruppen og 23,3 måneder i MT KRAS-gruppen.
Påvirkningen av andre og ytterligere behandlingslinjer, spesielt administrasjon av en anti-EGFR agent etter seponering av behandling av studien, ble undersøkt. Over alle etterfølgende linjer av terapi, 54 (24,7%) av de 219 pasientene med WT KRAS tumorer hadde ingen etterfølgende behandling, 109 pasienter (49,8%) mottok anti-EGFR-terapi, og 56 pasienter (25,6%) mottok ingen anti-EGFR-terapi . Blant de 175 pasientene med MT KRAS-tumorer, 37 (21,1%) fikk ingen ytterligere behandling, 23 (13,1%). mottok anti-EGFR-terapi, 55 (31,4%) ble behandlet med kjemoterapi og 60 (34,3%) fikk kjemoterapi med bevacizumab.
Etterfølgende behandling rett etter avbrudd er beskrevet mer detaljert i tabell 2.
Median OS var 28,0 måneder hos pasienter med WT KRAS-tumorer som fikk post-studie anti-EGFR terapi versus 20,2 måneder i de med MT KRAS-tumorer (HR: 1,68; 95% CI: 1.25 til 2.26; p = 0,0006). OS var lengre hos pasienter med WT KRAS-tumorer som ikke fikk anti-EGFR terapi enn hos pasienter med MT KRAS-tumorer (26,9 måneder versus 20,2 måneder, HR: 1,48; 95% CI: 01.02 til 02.16; p = 0,0379). Det var ingen forskjell i OS mellom pasienter med WT KRAS-tumorer som ikke fikk anti-EGFR terapi og de som gjorde (28,0 versus 26,9 måneder, HR: 1,13, 95% KI: 0,77 til 1,67; p = 0,5373) (figur 3) .
Forkortelser: EGFR, epidermal vekstfaktor reseptor; HR, hazard ratio; MT, mutant; WT, vill type.
Grunner for tilbaketrekking fra studien var lik hos pasienter med WT og MT KRAS. De vanligste årsakene til tilbaketrekning var: sykdomsprogresjon (WT KRAS n = 104 [48,4%]; MT KRAS n = 102 [58,6%]), giftighet, uønskede hendelser eller annen samtidig sykdom (WT KRAS n = 52 [24,2%]; MT KRAS n = 39 [22,4%]), kirurgi (WT KRAS n = 36 [16,7%]; MT KRAS n = 17 [9,8%]) og død (WT KRAS n = 6 [2,8%], MT KRAS n = 5 [2,9%]). Det var ingen statistisk signifikante forskjeller mellom de to gruppene i denne sammenheng (p = 0,1815).
Univariat og multivariat analyse
Resultater av univariate og multivariate analyser for PFS er vist i tabell 3. for den univariate analysen, variabler uavhengig assosiert med PFS var: alder (HR: 1,32; 95% KI: 1,02 til 1,70; p = 0,032); LDH nivå (HR: 2,02; 95% KI: 1,57 til 2,60; p 0,0001), alkalisk fosfatase nivå (HR: 1,30; 95% KI: 1,03 til 1,64; p = 0,0264), KRAS-status (HR: 1,40; 95% KI: 1,12 til 1,77; p = 0,0040) og kirurgisk fjerning av metastaser før studiestart (HR: 1,61; 95% KI: 1,01 til 2,57; p = 0,0457). I multivariat analyse, en signifikant prediktor for PFS var: alder (HR: 1,34; 95% KI: 1,01 til 1,76; p = 0,0422), antall affiserte organer (HR: 1,39; 95% KI: 1,07 til 1,81; p = 0,0142), LDH nivå (HR: 2,24; 95% KI: 1,68 til 3,01; p 0,0001), KRAS-status (HR: 1,47; 95% KI: 1,14 til 1,91; p = 0,0031) og kirurgisk fjerning av metastaser i forkant av studiestart (HR: 1,75; 95% KI: 1,04 til 2,94; p = 0,0367)
Prediktorer for OS i univariate analysen var: antall affiserte organer (HR:. 1,45; 95% CI : 1,14 til 1,83; p = 0,0023), LDH nivå (HR: 2,13; 95% KI: 1,65 til 2,75; p 0,0001), alkalisk fosfatase nivå (HR: 1,47; 95% KI: 1,16 til 1,86; p = 0,0012) og KRAS-status (HR: 1,55; 95% KI: 1,23 til 1,96; p = 0,0002). Vesentlige faktorer i multivariat analyse var antall affiserte organer (HR: 1,58, 95% CI: 01.22 til 02.06; p = 0,0006); LDH (HR: 2,27; 95% KI: 1,71 til 3,01; p 0,0001) og KRAS-status (HR: 1,60; 95% CI: 01.24 til 02.08; p = 0,0004) (tabell 4)
diskusjon
Denne analysen av MACRO studien indikerer at svulsten KRAS-status er en prognostisk faktor hos pasienter med mCRC mottar bevacizumab i kombinasjon med kapecitabin pluss oksaliplatin. Pasienter med WT KRAS-tumorer hadde en betydelig større klinisk nytte enn de med MT KRAS-tumorer i form av ORR (57,5% versus 43,4%), PFS (10,9 versus 9,4 måneder) og OS (26,7 versus 18,0 måneder). Den samme tendensen ble observert når begge behandlingsarmer ble kombinert og når analyseres separat. Univariate og multivariate analyser viste den uavhengige rollen KRAS-status for både PFS og OS. Dette indikerer at i MACRO studien, KRAS var en prognostisk faktor hos pasienter med mCRC mottar bevacizumab i kombinasjon med kjemoterapi.
Den prognostiske verdien av KRAS ble opprinnelig foreslått av RASCAL jeg studien, som omfattet 2721 pasienter [16 ]. Multivariat analyse etablert at effekten av KRAS var uavhengig av andre variable faktorer som kjønn, tumor nettstedet eller Dukes stadium. Den RASCAL studien antydet at KRAS var viktig ikke bare for kreftutvikling av CRC, men også for prognosen hos pasienter med alle stadier av sykdommen. Andre studier har bekreftet den prognostiske verdien av KRAS-status [14], [15], [17] – [19], [25], [26]
Flere studier har evaluert rolle KRAS status på. pasienter med mCRC som fikk førstelinjebehandling med bevacizumab (tabell 5) [30] – [35]. I studien av Ince et al, ble ingen statistisk signifikant forskjell ble observert for OS i KRAS WT og MT bevacizumab-behandlede pasienter (27,7 versus 19,9 måneder for WT og MT KRAS, henholdsvis HR: 0,64; 95% KI 0,35 til 1,15) [ ,,,0],30]. I den påfølgende analyse av al. Hurwitz ET, responsrate (60% versus 43%) og PFS (13,5 versus 9,3 måneder) var tallmessig større for bevacizumab-behandlede pasienter med WT versus MT KRAS svulster, selv om forskjellen i PFS var ikke statistisk signifikant (HR 0,66; p = 0,09) [31]. Andre studier har også rapportert at KRAS mutasjonsstatus er ikke en prognostisk faktor for pasientenes prognose [32] – [35]. Denne variasjonen i resultatene kan være et resultat av flere faktorer, blant annet antall pasienter inkludert i de ulike studiene var andelen pasienter testet for KRAS mutasjonsstatus og teknologien som brukes, kjemoterapi regime under etterforskning, og påfølgende andre- og tredje linje terapi.
Vår studie hadde ikke som mål å finne ut om KRAS status var prediktiv hos pasienter som fikk bevacizumab, som alle pasienter ble behandlet med bevacizumab. Resultater fra studier av Hurwitz et al. [31] og Ince et al. [30] ser ut til å vise at KRAS-status er ikke forutsigbar, og at alle pasienter kan ha nytte av bevacizumab. Vår studie inkluderte ikke en bevacizumab fritt kontroll arm og derfor kan vi ikke si med sikkerhet at pasienter med MT KRAS-tumorer nytte av bevacizumab; men betyr bevacizumab ikke synes å ha en ugunstig virkning på overlevelse, som har blitt sett i enkelte studier av anti-EGFR-midler [3], [35]. Fordelen med behandling med bevacizumab synes å være større hos pasienter med WT KRAS-tumorer.
Vår studie har flere begrensninger. For det første, den KRAS mutasjonsanalyse var retrospektive, noe som er vanlig i randomiserte studier som undersøker rollen som biomarkører [7], [8], [31]. For det andre ble KRAS mutasjonsanalyser utføres enten ved behandlingssenteret eller på et spansk referanse senter, med det resultat at forskjellige teknologier ble anvendt, og dette kan innføre en forspenning. Men andelen og type mutasjoner funnet i MACRO var i samsvar med rapporter fra andre studier [7], [8], samt Deter KRAS prosjektet, som har analysert prøver fra 12 262 pasienter i fem spanske referansesentre [37] . I tillegg KRAS data var ikke tilgjengelig for 18% av befolkningen, potensielt innføre utvalgsskjevhet. En annen mulig skjevhet i vår studie er den ubalansen observert hos noen parametre mellom pasienter med WT og MT KRAS-tumorer (tidligere adjuvant behandling og kirurgi for metastatisk sykdom før studiestart). Hvorvidt dette er en sjanse funn, eller fordi pasienter med MT KRAS-tumorer har en annen naturhistorie med mer aggressiv sykdom, gjenstår å løses. Ingen av disse kliniske trekk hadde en betydelig verdi i univariate og multivariate analyser.
Det er mulig at forskjellen observert i OS kan være et resultat av pasienter med WT KRAS tumorer fikk anti-EGFR-behandling etter behandling av studien. I vår studie, 49,8% av pasientene med WT KRAS-tumorer mottatt en anti-EGFR agent etter bevacizumab. Forskjellen var synlig i overlevelseskurver for pasienter med WT KRAS-tumorer som fikk anti-EGFR, de med WT KRAS-tumorer som ikke fikk en anti-EGFR terapi og pasienter med MT KRAS-tumorer. Pasienter med WT KRAS-tumorer som fikk en anti-EGFR terapi hadde betydelig lengre OS enn pasienter med MT KRAS-tumorer (28,0 versus 20,2 måneder, HR: 1,68; p = 0,0006), men det var ingen signifikant forskjell hos pasienter med WT KRAS-tumorer som ble behandlet med en anti-EGFR versus de som ikke var (28,0 versus 26,9 måneder, HR: 1,13; p = 0,5373). Senere linjer med terapi kan påvirke OS, men responsrater og progresjonsfri overlevelse, som ikke er påvirket av andre- og tredjelinje behandling, var også bedre hos pasienter med WT KRAS-tumorer og kan være en mer passende markør for å lykkes med behandling enn OS .
i konklusjonen, denne analysen av MACRO studien fremhever prognostisk rolle svulst KRAS mutasjonsstatus hos pasienter som får kjemoterapi i kombinasjon med bevacizumab, som er konsistent med noen litteraturrapporter, men ikke andre. Årsakene til avviket mellom studiene er ennå ikke klart, og tilstrekkelig strømforsyning, prospektive studier vil være nødvendig for å svare på dette spørsmålet. Betydningen av KRAS mutasjon type, som foreslått av Rascal studier (Andrejev et al 2001; Andrejev et al 1998) og korrelasjonen av KRAS-status med mikro ustabilitet foreslått av PETACC-3-studien [24] og andre biomarkører som BRAF, PTEN og PIK3CA [38], gjenstår å bli utforsket.
Takk
legene oppført nedenfor omsorg for pasientene i denne studien. Forfatterne takker dem for deres samarbeid og støtte: E. Aranda, A. Gómez (H. Reina Sofía); B. Massutí, A. Yuste (H. Generelt Universitario de Alicante); E. Díaz Rubio, J. Sastre (H. Universitario Clínico San Carlos); M. Valladares (C. H. Universitario La Coruña); A. Abad (. ICO H. tyskerne Trias Pujol); F. Rivera (H. Marqués de Valdecilla); Mª J. Safont (H. Generelt Universitario de Valencia); M. Gallén (H. del Mar); E. González (H. Virgen de las Nieves); M. Benavides (H. Universitario Carlos Haya); E. Marcuello, M. Tobeña (H. Santa Crue i Sant Pau); A. Cervantes (H. Clínico de Valencia); P. Martínez de Prado (H. de Basurto); C. Fernández-Martos (Instituto Valenciano de Oncologia); A. Arrivi (F. H. Son Llàtzer); A. López-Ladron (H. Nuestra Señora de Valme); A. Lacasta (H. de Donostia); M. Llanos (H. Universitario de Canarias); J. Remon (H. de Mataró), A. Anton (H. Miguel Servet); J. Mª. Vicent, A. Galán (H. de Sagunto); R. Dueñas (H. Ciudad de Jaén); J. Mª. Tabernero (H. Universitari Vall d’Hebron); H. Manzano (H. Son Dureta); Mª. J. Gómez (H. Puerta del Mar); J. Alfaro (C. Sanitari de Terrasa); F. Losa (H. General de L’Hospitalet); P. Escudero (H. C. Universitario Lozano Blesa); T. García (H. Morales Meseguer); J. L. García López, Mª L. García de Paredes (H. Ramón y Cajal); A. Velasco (H. Universitario de la Princesa); D. Almenar (H. Dr. Peset); R. Vera (H. de Navarra); J. L. García Puche (H. Clínico San Cecilio); A. Carrato, A. Rodriguez Lescure (H. Generelt Universitario de Elche); E. Jiménez (H. Jerez de la Frontera); V. Alberola (H. Arnau de Vilanova); J. García-Foncillas (C. Universitaria de Navarra); M. Constenla (Complejo hospitalario Pontevedra); A. Ruiz (H. de Fuenlabrada); P. Bueso (H. de Barbastro); E. Cabrera, L. del Río, J. Ponce, A. Oltra (H. Virgen de los Lirios); T. Checa (I. de Oncologia Corachán); A. Etxeberria (Instituto Oncológico); C. Alonso (H. General de Albacete) TTD Data Center: I. Ruiz de Mena og S. Rodríguez; Statistikk og Data Management: Pivotal: N. Martin og J.J. García; Overvåking: Dynamiske Solutions:. A. Sotés og R. Colorado
