Abstract
Bakgrunn og Mål
glutation S
–
transferase P1 (
GSTP1
) polymorfisme har blitt ansett som en risiko modifier for å utvikle hodet og halskreft (HNC) i mange studier; Men resultatene av slike studier er inkonsekvent. Målet med denne studien var å evaluere en mulig sammenheng mellom
GSTP1
Ile105Val polymorfisme og risiko for HNC.
Metode
Vi utførte et søk i det aktuelle elektronisk database og en meta-analyse basert på 28 publiserte kasus-kontrollstudier som inkluderte 6,404 tilfeller og 6,523 kontroller. For å ta hensyn til muligheten for heterogenitet på tvers av studiene ble en Chi-kvadrat basert I
2-statistikken test utført. Crude sammenslåtte odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (CIS) ble vurdert ved hjelp av både faste-effekter og tilfeldig effekt-modeller.
Resultater
Resultatene av denne meta-analyse viste at
GSTP1
Ile105Val polymorfisme var ikke signifikant assosiert med risiko for HNC i den totale studiepopulasjonen (samlet OR 1,00, 95% KI 0,92 til 1,09) eller i subgruppeanalyser stratifisert etter etnisitet, utvalgsstørrelse, svulststedet eller publisering år. Videre ble det observert betydelige bevis for heterogenitet blant studiene. Utgivelsesår ble identifisert som den viktigste årsaken til heterogenitet.
Konklusjon
Denne meta-analysen støtter ikke en signifikant sammenheng mellom
GSTP1
Ile105Val polymorfisme og risiko for HNC.
Citation: Lang J, Song X, Cheng J, Zhao S, Vifte J (2012) Association of
GSTP1
Ile105Val Polymorphism og risikoen for hode og nakke kreft: en meta-analyse av 28 kasus-kontrollstudier. PLoS ONE 7 (11): e48132. doi: 10,1371 /journal.pone.0048132
Redaktør: Samuel J. Lin, Harvard Medical School, USA
mottatt: 25 juni 2012; Godkjent: 27 september 2012; Publisert: 07.11.2012
Copyright: © 2012 Lang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen finansiering eller støtte til rapporten
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
hode- og halskreft (HNC), inkludert kreft av munnhulen, svelget og strupehode, er den sjette vanligste kreftformen i verden, med en årlig insidens på 500.000 saker [1]. De alders standardisert forekomsten i utviklede og utviklingsland er 28,4 og 20,6 per 100.000 innbyggere, henholdsvis [2]. Utviklingen av HNC er en multifaktoriell prosess i forbindelse med en rekke risikofaktorer. Eksponering til tobakksrøyk og forbruket av alkohol er ansett for å være de viktigste etiologiske faktorer i utviklingen av HNC [3] – [5]. Men, utvikler ikke alle røyker og /eller alkohol forbruker HNC, noe som antyder at genetiske vertsfaktorer kan også bidra til sin kreftutvikling.
Nyere bevis tyder på at kreftfremkallende-metabolizing gener og DNA-reparasjonsgener spiller avgjørende roller i å bestemme individuell mottakelighet for HNC. Polymorfismer i slike gener som koder for enzymer kan øke eller redusere kreftfremkallende aktivering /avgiftning og modulere DNA-reparasjon kapasitet, muligens ved å endre deres uttrykk og funksjon. En av de viktigste systemer i avgiftning er glutation S-transferase (GST) familien av enzymer.
GST
er fase II xenobiotiske enzymer som er involvert i kata konjugasjonsreglene reaksjoner av reaktive mellomprodukter av elektro forbindelser med cytosolic glutation (GSH). Basert på sekvens likheter, menneskelig cytosolic
GST
er i hovedsak kodet for ved 5 loci:
GSTA product: (a),
GSTT1 plakater (h),
GSTM1
(l),
GSTP1 product: (p), og
GSTM3 product: (c).
GSTP1
er en stor
GST
isoform som katalyserer konjugering av glutation til giftige forbindelser, noe som resulterer i mer vannløselige og mindre biologisk aktive produkter som er lett utskilles.
GSTP1
ligger på kromosom 11q13. Til dags dato tre polymorfe alleler av
GSTP1
er tidligere kjent,
GSTP1 product: * B,
GSTP1 product: * C, og
GSTP1 product: * D-i tillegg til villtype-allelet,
GSTP1 product: * A [6].
GSTP1 product: * B lene har en A-til-G overgang ved nukleotid 313 (kodon 105, ekson 5), forårsaker en isoleucin til valin endring, mens
GSTP1 product: * D inneholder en C-i-T-overgang ved nukleotid 341 (kodon 113), noe som resulterer i en Ala114-Val114 (A114V) substitusjon.
GSTP1 product: * C inneholder begge disse overgangene [6], [7]. Enzymer med valin i aminosyre-105 har et syv ganger høyere katalytisk effektivitet for diol epoksider av polysykliske aromatiske hydrokarboner (PAH) enn de isoenzymer med isoleucin i denne posisjonen. I motsetning til dette er Val105 enzymet tredelt mindre effektive med 1-klor-2,4-dinitrobenzen som et substrat [6], [8], [9]. Det er fortsatt ingen bevis for en funksjonell effekt av A114V substitusjon alene (
GSTP1 product: * D), selv om det har vært antydet at det forsterker den økte PAH aktivitet av I105V substitusjon (
GSTP1
* C) [8]. De missense substitusjon Ile105Val resultater fra en A /G basesubstitusjon på nukleotid 313. Val105 formen på
GSTP1
enzym kan være 2-3 ganger mindre stabil enn den kanoniske Ile105 form [10] og kan være forbundet med et høyere nivå av DNA-addukter [11].
Sammenhengen mellom
GSTP1
polymorfisme og risiko for HNC har blitt undersøkt, men disse studiene ga kontroversielle resultater. Noen foreslo at genetisk polymorfisme av
GSTP1
gener kan påvirke balansen mellom metabolsk aktivering og avgiftning av kreftfremkallende og er derfor knyttet til individuell mottakelighet for HNC [12] – [16], andre rapporter, men gjorde ikke støtte disse funnene [17] – [21]. Enten
GSTP1
polymorfisme endrer risikoen for HNC er fortsatt usikker.
Metaanalyser har vært utført på sammenhengen mellom HNC og polymorfismer av
GSTM1 Hotell og
GSTT1
[22] – [24]. I tillegg er en meta-analyse av sammenhengen mellom HNC og
GSTM1
,
GSTT
, og
GSTP1 Hotell som inkluderte tidsskriftartikler publisert mellom 1993 og 2003 ble det rapportert [25 ]. Men det papiret inkluderte bare et begrenset antall publiserte studier på
GSTP1
, og resultater fra nye studier har blitt rapportert nylig. Derfor utførte vi den nåværende meta-analyse, inkludert tidsskriftartikler publisert 1997-2011, til mer omfattende undersøke sammenhengen mellom
GSTP1
Ile05Val1 polymorfi og risikoen for HNC.
Materialer og Metoder
Identifikasjon av utvalgte studier
for å identifisere alle artikler som undersøkte sammenhengen mellom
GSTP1
Ile105Val polymorfisme og risiko for HNC, gjennomførte vi et litteratursøk i PubMed ved hjelp av følgende kombinasjon av søkeord: glutation S-transferaser P, polymorfisme, og hode- og halskreft, kreft i munnhulen /svulster, strupekreft /svulster, svelget kreft /svulster, eller øvre aerodigestive kanalen kreft /svulster. Språket i publikasjonen var begrenset til engelsk
inklusjons- og eksklusjonskriterier
Følgende inklusjonskriterier ble brukt til litteratur valg:. (A) case-control study metodikk; (B) sammenslutning av HNCs (inkludert kreft i munnhulen, strupekreft, svelget kreft, og øvre aerodigestive kreft) med
GSTP1
polymorfismer utforsket; (C) studie sample size, odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (CIS) er oppgitt i artikkelen; og (d) HNC tilfeller bekreftet ved hjelp av histopatologi
Store eksklusjonskriteriene var som følger:. (a) sikte og utformingen av studien åpenbart forskjellig fra våre forsknings målsettinger; (B) ikke case-control studie; (C) kontroll Populasjonen inkluderte ondartede krefttilfeller, og (d) Artikkelen var en gjennomgang eller duplisering av forrige publisering.
Etter å ha utført litteratursøk, vi gjennomgått alle papirer i henhold til de kriteriene som er definert ovenfor. I tillegg ble Hardy-Weinberg likevekt (HWE) test utført for å evaluere den genetiske likevekt av hver studie [26].
Data Extraction
To etterforskere (Lang og Song) anmeldt og ekstrahert informasjon uavhengig av utvalgte publikasjoner i henhold til kriterier for inklusjon og eksklusjon. Data ble deretter inn i en database. Eventuelle konflikter om studien /data inkludering ble avgjort av en diskusjon mellom etterforskere.
Statistical Analysis
De urene odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (95% CIS) fra
GSTP1
Ile105Val polymorfisme og risiko for HNC ble estimert for hver studie. For påvisning av eventuelle prøvestørrelse skjevheter, ble den OR og dens 95% KI til hver studie plottet henholdsvis mot antall deltakere. En Chi-kvadrat basert I
2-statistikken testen ble utført for å vurdere potensialet heterogenitet blant studiene. En I
2-verdi på mindre enn 25% indikerer lav heterogenitet, 25% til 50% indikerer moderat heterogenitet, og mer enn 50% indikerer høy heterogenitet. Hvis resultatet av testen var heterogenitet p 0,05, ble ORS slått sammen i henhold til den faste-effekt modell [27]. Ellers ble de tilfeldig-effekt modellen [28]. Betydningen av de sammenslåtte ORS ble bestemt av Z-test. Den HWE ble vurdert gjennom Fishers eksakte test. Publikasjonsskjevhet ble vurdert ved visuell inspeksjon av Begg er trakt tomter og lineær regresjon, henholdsvis [29], [30]. Alle statistiske analyser ble gjennomført ved hjelp av Stata 10,0 program (Stata Corporation, College Station, TX).
Resultater
litteratursøk og studier Kjennetegn
Vår søkeord identifisert 104 papirer og ytterligere to relevante papirer ble vedtatt gjennom å lese litteratur. Blant dem, gjorde 72 papirer ikke oppfyller våre kriterier og ble ekskludert etter gjennomgang av abstracts. Etter å ha lest de fullstendige tekster av de resterende 34 avisene, eliminert vi ytterligere 6 papirer, inkludert 2 duplisert rapporter, 3 undersøker ulike polymorfismer, og en mangel på genotype data (Fig. 1). Derfor ble totalt 28 case-control studier identifisert, med 6404 tilfeller og 6523 kontroller, hvorav 3136 saker og 3171 kontroller hadde de sammenslåtte variant genotyper (Ile /Val og Val /Val) [12] – [21], [ ,,,0],31] – [48]. Frekvensen av
GSTP1
valin genotype var 23,8 til 72,7% blant kontroller og 24,9 til 72,3% blant sakene. Blant disse 28 studiene ble 11 studier utført i asiatiske populasjoner, 11 i kaukasiere, og 4 i «hvite», i 2 studier befolkningen var uklart. Kontrollene i 6 studier ble populasjonsbasert og de andre 22 studier vedtatt sykehusbasert befolkningen som kontroller. Ni papirer fokusert på munnhulen eller orofaryngeal kreft, 2 papirer på strupekreft, en oppgave om nasopharyngeal kreft, og de andre 16 artikler om uspesifikke HNCs (inkludert 2 papirer som også gitt data på ikke-HNCs). Studie egenskaper er listet i tabell 1.
Test av heterogenitet
Figur 2 viser sammenhengen mellom
GSTP1
Ile105Val polymorfisme og risiko for HNC . Vi analyserte heterogenitet for alle 28 studier og testverdien av Chi-kvadrat var 38.62, med 27 frihetsgrader (D.F.) og 0,05 P 0,1 (p = 0,069). Dette resultatet viser at det er heterogenitet blant studiene. I tillegg I
2 Verdien beregnes som en annen indeks for heterogenitet test. Som vist i figur 2, I
2 verdien var 30,1% (mellom 25% til 50%), noe som antyder svak til moderat heterogenitet. Således ble tilfeldig-effekt modell anvendt for evaluering. I figur 2, kan man observere at 5 studier [13], [31], [36], [44], [45] kan tilskrive de viktigste kildene til heterogenitet. er nødvendig for ytterligere stratifisert meta-analyse som skal utføres.
I sentrum av hvert kvadrat representerer OR verdi, er proporsjonal med prøvestørrelsen og dermed vekten av det tilsvarende studium, og den horisontale korte området for hver rute linjen angir 95% konfidensintervall. Den oppsamlede OR er representert ved diamant. (Test for heterogenitet: chi
2 = 38,75, df = 27, p = 0,067 Test for samlede effekten. Z = 0,02, p = 0,984).
Meta-analyse Resultater
sammendraget eller for
GSTP1
Ile105Val genotype var 1,00 (OR = 1,00, 95% CI = 0,92 til 1,09), og testen for samlede effekten Z verdi var 0,02 (p = 0,984). Den samlede meta-analyse viste at det ikke var noen signifikant sammenheng mellom risiko for HNC og
GSTP1
Ile105Val polymorfisme (p 0,05). Figur 2 viser den samlede OR med 95% KI av sammenheng mellom
GSTP1
Ile105Val polymorfisme og risiko for HNC.
For å finne årsaken til den moderate heterogenitet blant studiene og for å få mer nøyaktige resultater, gjennomførte vi videre meta-analyser stratifisert etter tumorlokalisering, studie utvalgsstørrelse, etnisk gruppe, årstall, kilden til kontroller, og konsistensen av frekvens med HWE. I fire uspesifikke «hode og nakke» svulst språk studier, utvalgsstørrelsen av subtype kreft var også tilgjengelig: altså, totalt 12 studier om muntlige og orofaryngeal kreft, 6 studier på strupekreft, en på nasopharyngeal kreft, og 13 på blandet HNCs ble undersøkt i en lagdelt meta-analyse (tabell 2). Meta-regresjon ble brukt for å beregne mellom-studien varians. Utgivelsesår ble identifisert som den viktigste årsaken til heterogenitet. Kun 8,22% av gjenværende variasjon heterogenitet ble igjen hvis vi ekskludert studieåret fra meta-analyse, og estimatet av variansen mellom-studien var tau = 0,000561, p = 0,005. Den sammenslåtte OR av studier publisert før 2005 så ut til å indikere en sammenheng mellom
GSTP1
Ile105Val polymorfisme og risiko for HNC, selv om p 0,05. Meta-analyser stratifisert etter andre faktorer, som for eksempel svulst området, kilde til kontroller, etnisitet, utvalgsstørrelse og konsistens HWE, ikke viser en signifikant sammenheng mellom
GSTP1
Ile105Val polymorfisme og risiko for HNC ( tabell 2). Den resterende variasjonen jeg
2 verdier (hetrogeniteter) av stratifisert meta-regresjon var henholdsvis 26,1% av tumorlokalisering, 28,4% av etnisitet, 32,9% av kilde av kontroll, 31,3% av utvalgsstørrelse, 32,8% av HWE konsistens. Sammenlignet med den generelle jeg
2 verdi på 30,1%, ingen av disse faktorene hovedsakelig bidra til den generelle heterogenitet, unntatt offentliggjøring år.
Sensitivity Analysis
For å kunne sammenligne forskjellene mellom de metaanalyser og vurdere sin følsomhet, vi også rapportert resultatene av fast effekt modell for
GSTP1
, som følger: den kombinerte eller var 0,99 med 95% KI 0,92 til 1,06 (z = 0,27, p = 0,790), ligner på resultatene av random-effect modeller (test av heterogenitet χ
2 = 38,75, df = 27, p = 0,067).
Bias Diagnostics
En Begg trakten tomten opprettet for å vurdere mulige publiseringsskjevheter viste nesten symmetrisk mønster, noe som indikerer at det ikke var noen publikasjonsskjevhet (fig. 3). I tillegg Egger test brukes til å kvantitativt vurdere publikasjonsskjevhet, fant ingen bevis for skjevhet (p = 0,128).
Hver hul syklus representerer en egen studie for den angitte foreningen.
diskusjon
GSTP1
polymorfismer er vurdert som risikofaktorer for kreft i en rekke studier. Omfattende molekylære epidemiologiske studier indikerer at
GSTP1
varianten er mer sannsynlig å føre til utvikling av kreft enn villtype. En rekke studier viser at
GSTP1
kodon 105 polymorfisme er assosiert med ulike typer kreft, inkludert bryst, prostata og lungekreft [49] – [51]. Men i denne meta-analyse av 28 case-control studier var det ingen bevis som støtter hypotesen om at
GSTP1
Ile105Val polymorfisme er signifikant assosiert med risiko for HNC i den generelle befolkningen.
en mulig forklaring på denne mangel på sammenheng kan være suboptimal studiedesign. Tatt i betraktning den rolle
GSTP1
som et karsinogen-metaboliserende genet, bør potensielle effekten av tobakk og alkohol for å HNC tas i betraktning av studiedesign. Som vist i tabell 1, frekvensen av matchet tobakk eller alkoholforbruk mellom tilfellet og kontroll var lav. Det var bare to studier [33], [42] med røyking matching og 3 med alkoholforbruk matchende [37], [38], [41]. Selv om justering i henhold til røyking og alkohol har blitt gjort i de fleste studier, kan dette likevel forårsake uunngåelig heterogenitet blant studiene.
Det er også bevis for heterogenitet på andre aspekter blant studier på dette systematisk oversikt og meta-analyse. Potensielle kilder til heterogenitet omfatter publisering år, case-control matching, og prøvestørrelsen. Den sammenslåtte undergruppeanalyse av en undergruppe av studier publisert før 2005 foreslo en svak sammenheng, selv om det ikke var statistisk signifikant (p = 0,066). Grunnen til dette er ikke klar. Det kan være på grunn av ukontrollerte konfunderende faktorer eller iboende skjevhet i studien design. Det er klart fra denne meta-analysen at utformingen av noen av de case-kontrollstudier var suboptimal. Fra skogen tomten (fig. 2), kan man observere at 5 studier er de viktigste kildene til heterogenitet [13], [31], [36], [44], [45]. I noen papirer, studiedesign inkludert viktige forglemmelser, for eksempel enkelte studier brukte små utvalgsstørrelser [36], [44], [45]. Utvalgsskjevhet kan være en annen kilde til heterogenitet. Noen studier brukt prøver med svært heterogene etniske opprinnelse [45], [47] eller sammensetningen av etnisitet ble ikke tydelig frem [44]. Andre studier rekruttert kontrollpersoner fra sykehus-baserte befolkningen. Siden det er tenkelig at
GSTP1
genet kan gi mottakelighet for ikke-kreftsykdom, genotypefrekvensene kan være forskjellig mellom befolkningsbaserte og sykehus-baserte kontroller, og dette kan innføre heterogenitet blant studier. Bruk av befolkningsbaserte kontroller er derfor mer hensiktsmessig i assosiasjonsstudier.
På grunn av det faktum at avvik fra HWE kan peke på metodiske svakheter, slik som partisk utvalg av fag, genotyping feil, eller befolkningen lagdeling utførte vi videre stratifiserte analyser. Meta-analyser som ekskluderte studier som har genotype frekvenser i kontrollene betydelig fravikes HWE resulterte ikke i noen vesentlig endring av råolje eller resultater knyttet til
GSTP1
Ile105Val (tabell 2). Selv om studier med heterogenitet ikke vesentlig endre anslaget for den samlede OR og resultere i en type I feil, er mer optimal og godt designede studier for å undersøke denne tilknytningen mer nøye og systematisk.
Studier fra asiatiske land tendens til å støtte foreningen mellom
GSTP1
Ile105Val polymorfisme og risiko for HNC, mens de fleste studier fra europeiske land ikke klarte å demonstrere denne foreningen. Ifølge våre resultater, etter subgruppeanalyse etnisitet, kreftformer, og kilde til kontrollgruppen viste ingen signifikante assosiasjoner observert. Imidlertid er etnisitet definitivt en viktig faktor når undersøker sammenslutning av genetiske polymorfismer med kreftrisiko. Videre storstilt etterforskning kan være nødvendig for å validere resultatene.
Våre resultater viste ingen sammenheng mellom
GSTP1
Ile105Val polymorfisme og risikoen for HNC generelt, samt mellom denne polymorfisme og risikoen for kreft i munnhulen eller strupekreft når vi stratifisert HNC henhold til undergrupper av kreft nettsteder. Våre resultater er konsistente med de av Hashibe og kolleger, bortsett fra funn av høyere risiko for kreft i munnhulen enn risikoen for strupekreft for
GSTP1
noen valin genotype [25]. Det ble rapportert at den metabolske virkningen av GST enzymer kan variere fra kreft nettstedet; de høyeste konsentrasjonene av GSTP1 har blitt observert i muntlige og svelget vev, og de høyeste konsentrasjonene av GSTM1 har blitt observert i strupe vev, i forhold til de andre GST [52]. Studier på
GSTP1
polymorfisme og risikoen for munnhule kreft nådd kontroversielle konklusjoner [13], [15], [31], [36], [45]. I denne studien ble ingen positiv assosiasjon funnet mellom
GSTP1
polymorfisme og risikoen for oral eller orofaryngeal kreft. Siden dataene på undergrupper av munnhulen kreft og kreft i munnhule og svelg ikke var tilgjengelig, ytterligere stratifisert meta-analyse var ikke i stand til å bli utført. Hvis det er sammenheng mellom
GSTP1
Ile105Val polymorfisme og risikoen for munnhulen kreft eller orofaryngeal kreft er fremdeles uklart, selv om det er negativ som kombinert undergruppe i henhold til våre resultater.
Selv om betydelig innsats ble gjort for å teste for en mulig sammenheng mellom
GSTP1
Ile105Val polymorfisme og risiko for HNC, er det fortsatt noen begrensninger arvet fra de publiserte studier. Først på grunn av begrensede detaljerte data som presenteres i publiserte studier, den potensielle effekten av viktige risikofaktorer til HNC ble ikke undersøkt, for eksempel røyking (data fra utvalgsstørrelse forbundet med røyking var tilgjengelig i bare 7 studier) og alkoholforbruk. For det andre, er resultatene kun basert på enkeltfaktor, uten justering for andre risikofaktorer som alder, etnisitet, familiehistorie, og miljøfaktorer. Tredje,
GSTP1
kan påvirke mottakelighet for hode og nakke kreft uavhengig eller med andre gener. Men på grunn av manglende individdata i dagens gjennomgang, vi gjorde ikke utføre mer detaljerte analyser, for eksempel analyser av felles effekter med andre risikofaktorer eller gen-gen eller gen-miljø interaksjoner.
I konklusjonen, denne meta-analysen viser at
GSTP1
Ile105Val polymorfisme ser ut til å ikke være forbundet med risiko for HNC. For å bekrefte våre funn, er godt designede studier med store utvalgsstørrelser i ulike etniske populasjoner garantert.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Flytskjema for valg av studier.
doi: 10,1371 /journal.pone.0048132.s001 product: (PDF)
Tekst S1.
PRISMA Sjekkliste.
doi: 10,1371 /journal.pone.0048132.s002 product: (PDF)
