Abstract
Bakgrunn og Objective
I tillegg til sin rolle som et transportprotein, kan vitamin D bindende protein (DBP) også påvirke lipid metabolisme, betennelser og kreftutvikling. Det er tre vanlige varianter av DBP, Gc1s (1s), Gc1f (1f), GC2 (2) som resulterer i seks vanlige fenotyper (1s /1s, 1s /1f, 1s /2, 1f /1f, 1f /2, og 2/2). Disse fenotypene kan identifiseres ved genotyping for de to enkeltnukleotidpolymorfi rs7041 og rs4588 i GC-genet. De DBP variantene har forskjellige bindings koeffisienter for vitamin D-metabolitter, og følgelig kan det være viktige relasjoner mellom DBP fenotyper og helse.
Metoder
DNA ble fremstilt fra personer som deltok i den fjerde undersøkelsen av Tromsø Study in 1994-1995 og som ble registrert med endepunkter hjerteinfarkt (MI), type 2 diabetes (diabetes mellitus type 2), kreft eller død, samt en tilfeldig valgt kontrollgruppe. Endepunkt registrene var fullstendig opp til 2010- 2013. Genotyping ble utført for rs7041 og rs4588 og serum 25-hydroksyvitamin D (25 (OH) D) ble målt.
Resultater
Genotyping for rs7041 og rs4588 ble utført med hell i 11 704 individer. Blant disse ble 1660 registrert med hendelsen MI, 958 med diabetes mellitus type 2, 2410 med kreft og 4318 hadde dødd. Fag med DBP fenotype 1f /1f hadde 23-26% redusert risiko for hendelsen kreft i forhold til de 1s /1s og 2/2 fenotyper (P 0,02, Cox regresjon med kjønn som kovariat). Forskjeller i serum 25 (OH) D-nivåer kan ikke forklare den tilsynelatende kreft beskyttende effekt av DBP variant 1f. I tillegg til kreft og 25 (OH) D, var det signifikant sammenheng mellom DBP fenotype og kroppshøyde, hofte omkrets og serum kalsium.
Konklusjon
Det er viktige biologiske forskjeller mellom vanlig DBP fenotyper. Hvis forholdet mellom DBP variant 1f og kreft bekreftes i andre studier, kan fastsettelsen av DBP fenotype har klinisk betydning
Citation. Jorde R, Schirmer H, Wilsgaard T, Bøgeberg Mathiesen E, Njølstad jeg, Løchen ML, et al. (2015) The DBP Phenotype Gc-1F /GC-1F er assosiert med redusert risiko for kreft. Tromsøundersøkelsen. PLoS ONE 10 (5): e0126359. doi: 10,1371 /journal.pone.0126359
Academic Redaktør: Andrzej T. Slominski, University of Alabama i Birmingham, UNITED STATES
mottatt: 23 januar 2015; Godkjent: 01.04.2015; Publisert: 18 mai 2015
Copyright: © 2015 Jorde et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: Juridiske begrensninger er pålagt dataene. Derfor er disse dataene ikke er i stand til å bli delt offentlig. Alle er fri til å gjelde for Tromsø studie for data ved hjelp av koblingen (på engelsk): https://tromsoundersokelsen.uit.no/tromso. Det detaljert informasjon er gitt om hvordan du kan søke om data, er alle tilgjengelige variabler beskrevet, antall deltaker, antall manglende verdier osv
Finansiering: Denne studien ble støttet med tilskudd fra The North-Norge Helse (https://www.helse-nord.no), Norsk diabetes~~POS=TRUNC (https://www.diabetes.no), UiT Arktis Universitetet i Norge (https://www.uit.no) og Forskningsrådet Norge (https://www.forskningsradet.no). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet, etter
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
introduksjon til
vitamin D-bindingsprotein (DBP) er en α
2-globulin som fungerer som et bærerprotein for vitamin D og dets metabolitter. Det var opprinnelig kjent som konsernet spesifikke komponent (GC-globulin), og er kodet av
GC
gen på kromosom 4q12-q13 [1]. I sirkulasjon omkring 85% – 90% av 25-hydroksyvitamin D (25 (OH) D), metabolitten brukes til å evaluere en subject’s vitamin D-status, og 1,25-dihydroksyvitamin D (1,25 (OH)
2D), den aktive formen av vitamin D, er bundet til DBP. En betydelig mengde også er bundet til albumin og mindre enn 1% av 25 (OH) D og 1,25 (OH)
2D sirkulerer i blodstrømmen fritt [2]. Det finnes en rekke varianter av DBP som kan kjennetegnes av elektro vandringsmønster hvorav tre varianter Gc1f (1f), Gc1s (1s) og GC2 (2) er vanlig [3]. Disse tre variantene er forårsaket av to enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i
GC
genet, rs7041 og rs4588, og resultere i seks vanlige DBP fenotyper (1s /1s, 1s /1f, 1s /2, 1f /1f, 1f /2, og 2/2) [4]. De tre DBP varianter har forskjellig affinitet for 25 (OH) D og 1,25 (OH)
2D, og følgelig mengden av fri vitamin D-metabolitten er ikke bare avhengig mengder DBP og albumin, men også på DBP fenotype [5].
i tillegg til sin betydning for benhelse, har vitamin D blitt tilskrevet en rekke andre funksjoner og lavt serum 25 (OH) D er assosiert med sykdommer som kreft, kardiovaskulær sykdom (CVD) og diabetes [6]. Det har nylig vært en interesse i enten den frie formen av 25 (OH) D er en bedre indikator på vitamin D-status enn total 25 (OH) D, som vanligvis måles [4]. Dermed er det rapporter om at gratis eller biotilgjengelig form av 25 (OH) D korrelerer bedre med beintetthet enn totalt 25 (OH) D [7, 8], og hvis dette gjelder også andre effekter av vitamin D, så DBP fenotype ville oppnå en enda viktigere rolle i forskning på vitamin D relatert helse.
DBP har også funksjoner utenfor vitamin D metabolismen. DBP er en bærer av mettede og umettede frie fettsyrer, og kan derfor være involvert i lipidmetabolisme [9]; DBP binder aktin med høy affinitet og er viktig for å forebygge aktin polymerisasjon når aktin blir frigjort ved vevsskade [10]; DBP spiller en rolle i betennelse respons som det forsterker effekten av supplement avledet C5a på nøytrofile og makro chemotaxis [11]; og til slutt, en deglykosylert form av DBP kan virke som en makrofag aktivator (DBP-MAF) som kan påvirke ikke bare fagocytisk og tumorici-dal aktivitet, men også osteoklast differensiering [12, 13]. I stor grad disse effektene er påvirkes ikke bare av mengden av DBP, men også ved DBP-varianter [14]. Forskjeller i DBP fenotyper kan derfor være viktig for helse gjennom flere mekanismer, og det er ingen overraskelse at det er en rekke publikasjoner om relasjoner mellom DBP og ulike sykdommer; Men resultatene er usikre [15, 16].
I Tromsø, en by i Nord-Norge, gjentatte befolkningsbaserte helseundersøkelser er gjennomført med 6-7 år mellomrom siden 1974 [17]. I den fjerde undersøkelsen utført i 1994-1995, ble blodprøver for fremstilling av DNA samles opp i nærheten av 27 000 fag og genotyping for DBP utført i 11 704 fag. Deltakerne har blitt fulgt opp med registrering av hendelsen hjerteinfarkt (MI), type 2 diabetes (diabetes mellitus type 2), kreft og død, og vi hadde derfor muligheten til å teste om DBP genotyper er knyttet til disse harde endepunkter samt å antropometriske tiltak og CVD risikofaktorer i en stor kohort.
Materialer og metoder
Tromsøundersøkelsen
Tromsø studien er en longitudinell populasjonsbasert helse studie utført ved UiT Arktis Universitetet i Norge. Deltakerne er innbyggerne i Tromsø kommune som er den største byen i Nord-Norge ligger på 69 ° N med en nåværende befolkning på 72 000 personer. Den fjerde undersøkelsen ble utført i 1994-1995 ( «Tromsø 4»), og 27 158 individer deltok. Utformingen av Tromsø Study har blitt beskrevet i detalj av Jacobsen et al. [18].
Målinger
I Tromsø fire deltakerne fylte ut spørreskjemaer om medisinsk historie, inkludert røykevaner og blodtrykkssenkende medisiner. Blodtrykk, høyde og vekt ble målt i alle og hofte og livvidde i en undergruppe; ikke-fastende blodprøver ble analysert i rekkefølge for serum kalsium, total kolesterol, høy tetthet lipoprotein (HDL) kolesterol og triglyserider i alle fag; og HbA
1c og serum parathyreoideahormon (PTH) i undergrupper som tidligere beskrevet [19].
Sera ble lagret ved -70 ° C, og etter en median lagringstid på 13 år, tint mars 2008 og analysert for 25 (OH) D i en undergruppe ved hjelp av en automatisert klinisk kjemi analysator (Modular E170, Roche Diagnostics, Mannheim, Tyskland). Denne analysen overvurderer serum 25 (OH) D hos røykere [20], og serum 25 (OH) D-nivåer er derfor vist for ikke-røykere.
DNA ble fremstilt fra blodpropper som er lagret på nasjonalt CONOR (Cohort of Norge) biobank, som ligger ved HUNT /NTNU biobank i Levanger. For å bestemme de tre vanligste DBP varianter (1f, 1s og 2), vi genotypet fagene for rs7041 og rs4588. Den genotyping ble utført av KBioscience (https://www.kbioscience.co.uk) med KBioscience Competitive Allele Spesifikke PCR genotyping system [19].
Valg av fag og definisjon av endepunkter
valg av fag for de genetiske studier er blitt beskrevet i detalj tidligere [19]. Kort sagt, ble fagene først og fremst valgt for evaluering av genetisk polymorfisme og kliniske endepunkter som det er flere registre i Tromsø Study inkludert MI, diabetes mellitus type 2, hjerneslag, hofte og radial frakturer; i tillegg informasjon om kreft og død er tilgjengelig fra nasjonale registre. Som alle disse endepunktene var av potensiell interesse om genetisk polymorfisme, og begrensede midler tillot ikke genetiske analyser av hele Tromsø Study kohorten ble en case-kohort utforming brukes med tilfeldig utvalgte kontroller fra hele kullet som deltok Tromsø 4 [21] . Følgelig genotyping ble utført i alle fag som inngår i endepunktet registrerer samt tilfeldig utvalgte kontrollene.
Definisjonene av de kliniske endepunkter MI, diabetes mellitus type 2, har kreft og død endepunkter er beskrevet i detalj [19]. Kort sagt, ble mulige tilfeller av diabetes mellitus type 2 og MI identifisert ved kobling av den fjerde undersøkelsen deltakerlisten til Universitetssykehuset Nord-Norge digitalt utslipp diagnose registret. Sykehuset medisinske posten ble deretter hentet for saken validering. I tillegg ble en systematisk manuell og elektronisk søk på alle deltakere registrert med hjerte-kar diagnose koder utføres. De diabetes mellitus type 2 og MI endepunkter ble inkludert til slutten av 2011, men fullstendig oppdatert til slutten av 2010. Informasjon om kreftforekomst og kreft plassering ble hentet fra Kreftregisteret Norge oppdatert til slutten av 2010. Informasjon om død ble hentet fra dødsårsaksregisteret, og informasjon for å flytte ut av Tromsø-området og utvandring fra Norge ble hentet fra norsk Registeret Vital Statistics oppdatert till 18 januar 2013.
Statistiske analyser
Distribusjon av de kontinuerlige variabler ble vurdert for skjevhet og kurtosis og visuell inspeksjon av histogrammer og funnet normal unntatt triglyserider og HbA
1c, som ble normalisert ved log transformasjon før bruk i de statistiske analysene. Forutsatt at forskjellene mellom fenotyper ville være lettest påvises mellom de tre homozygote varianter (1s /1s, 1f /1f, 2/2), disse ble primært sammenlignet ved hjelp av ANOVA med Bonferroni korreksjon for multippel testing. Trender over fenotyper (f.eks to homozygote fenotyper og deres tilsvarende heterozygote fenotype) ble evaluert med lineær regresjon med kjønn som kovariat.
Forholdet mellom endepunktene (MI, diabetes mellitus type 2, kreft og død) og DBP fenotype ble først evaluert med Chi-kvadrat test, og deretter med Cox regresjon med kjønn som kovariat. Observasjonstiden var satt fra datoen for frammøte i Tromsø 4, og følgelig eneste hendelsen endepunkter ble inkludert. De med endepunkter før Tromsø 4 ble ekskludert fra analysene. For disse analysene den forhåndsdefinerte kontrollgruppen ble brukt som kontroller for personer med en bestemt endepunkt (tilfeller). Siden denne kontrollen kohorten ble tilfeldig valgt fra hele Tromsø 4 kohort, det følger også med et betydelig antall personer med en eller flere endepunkter. Når du analyserer et bestemt endepunkt, ble forsøkspersonene i kontrollgruppen til den bestemte endepunktet flyttet til saken gruppen (som bare inkluderte pasienter med den aktuelle endepunkt). Derfor er størrelsen av kontrollgruppen varieres avhengig av endepunkt i spørsmålet.
Dataene er vist som gjennomsnitt ± SD. Alle testene ble utført tosidig, og en P-verdi 0,05 ble ansett som statistisk signifikant.
Etikk
Regional komité for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk, REK Nord, godkjent studien (REK Nord, referanse 2010 /2913-4). Kun de med gyldig skriftlig informert samtykke ble inkludert. Studien ble registrert i ClinicalTrials.gov (NCT01395303).
Resultater
Genotyping ble utført i 12 029 individer, med suksess for rs7041 i 11 834 fag og for rs4588 i 11 762, slik at fenotyping for DBP på 11 704 individer. Karakteristikken av fagene i forhold til DBP fenotype er vist i tabell 1.
Når sammenligne de homozygote (1s /1s, 1f /1f, 2/2) ved hjelp av ANOVA med Bonferroni korreksjon for flere analyser , 1F /1f hadde signifikant lavere kroppshøyde enn 1s /1s (P = 0.004); 1s /1s hadde signifikant lavere serum kalsium enn 1f /1f (P = 0,002) og 2/2 (P = 0,031); 1f /1f hadde signifikant høyere hofte omkrets og lavere midje /hofte ratio (HWR) enn 2/2 (P 0,05); og 2/2 betydelig lavere serum 25 (OH) D enn 1s /1s og 1f /1f (P 0,001). (tabell 1)
Hvis disse signifikante forskjeller mellom de homozygote fenotyper var ekte og ikke bare skyldes tilfeldigheter, vil man forvente at de tilsvarende heterozygote ville ha gjennomsnittsverdier i mellom; og at det ville være en betydelig lineære trender på tvers av fenotyper. Dette var tilfellet for høyde (fenotyper 1f /1f, 1f /1s, 1s /1s, standardiserte beta (P-) 0,035, P 0,001), serum kalsium (fenotyper 1f /1f, 1f /1s, 1s /1s; ß – 0,039, P 0,01; fenotyper 1s /1s, 1s /2, 2/2, beta = 0,026, P 0,05), hip omkrets og HWR (fenotyper 1f /1f, 1f /2, 2/2; P = -0,78 (P 0,01) og β = 0,049 (P 0,05), henholdsvis), og for serum 25 (OH) D (-fenotyper 1s /1s, 1s /2, 2/2 og 1f /1f, 1f /2 , 2/2; β = -0,131 (P 0,001) og β = -0,09 (P 0,001), henholdsvis). Siden det var litt flere kvinner i 1f /1f gruppe enn de to andre gruppene, kjønn ble inkludert som en kovariat i ovennevnte lineære regresjonsmodeller. Analysene ble også utført kjønnsspesifikke og resultatene er vist i tabell 2. I begge kjønn de statistisk signifikante forskjeller vart serum 25 (OH) D, hos kvinner for høyde og i menn i serum kalsium (tabell 2). Når det gjelder høyde hos kvinner, ble forskjellen mellom 1f /1f og de to andre homozygote grupper sett både hos kvinner over og under 50 år (data ikke vist).
Kliniske endepunkter
antall pasienter med hendelsen endepunkter MI, diabetes mellitus type 2, kreft (inkludert subtypene colo-endetarms, lunge, bryst og prostata kreft) og død er vist i tabell 3. Bruke samme prinsipp som ved den kontinuerlige variabler og sammenligne tre homozygote fenotyper, de var signifikant forskjellig om totalt antall kreft (Chi-kvadrat test, P = 0,024), men ikke om MI, diabetes mellitus type 2 eller død. Således vil antallet av alle kreft var bemerkelsesverdig lavere i 1f /1f gruppe enn de to andre homozygote grupper. For å utforske dette videre, 1F /1F, 1s /1s, 2/2 grupper, 1f /1f, 1f /2, 2/2 grupper, 1F /1F, 1f /1s, 1s /1s grupper, 1s /1s, 1s /2, 2/2 grupper samt tre allel scorer grupper definert av en «beskyttelse» score (0-2) basert på antall 1f alleler (forutsatt en kreft beskyttende effekt av dette allelet), ble sammenlignet med Cox regresjon inkludert kjønn som kovariat. I analysen av allelet stillingen gruppe, individer med to alleler 1f hadde en 23% redusert forekomst av kreft sammenlignet med referansegruppen uten 1f allel (risikoforhold 0,77, 95% CI 0,62 til 0,95, p = 0,016); i gruppen med bare homozygot DBP fenotyper 1F /1f homozygot hadde en 26% redusert risiko i forhold til 2/2 (ref) homozygot (hazard ratio 0,74, 95% KI 0,59 til 0,93, P = 0,008); innenfor den 1f /1f, 1f /1s, 1s /1S grupper DBP fenotypen 1f /1f hadde en 23% redusert risiko sammenlignet med referanse fenotype 1s /1 s (fare ratio 0,77, 95% CI 0,69 til 0,85, p = 0,016 ); mens de andre sammenligninger viste ingen statistisk signifikante forskjeller (tabell 4).
Diskusjoner
I denne studien har vi funnet signifikante sammenhenger mellom DBP fenotype og kroppshøyde, hofte omkrets, serum kalsium, serum 25 (OH) D og forekomst av kreft, mens ingen signifikante sammenhenger ble funnet med MI, diabetes mellitus type 2, død og CVD risikofaktorer body mass index (BMI), lipider, blodtrykk og HbA
1c.
Vi målte total og ikke ionisert eller albumin justeres kalsium, og dermed foreningen med serum kalsium kan rett og slett skyldes samvariasjon med serum albumin, siden genene for DBP og albumin er tett sammen [ ,,,0],22]. Forbundet med høyde ble funnet i bare kvinner, med en forskjell på ~ 1 cm mellom de med 1f /1f fenotype, og de andre to homozygote fenotyper. Denne forskjellen ble sett i både unge og eldre kvinner, og er en betydelig høydeforskjell som effekten størrelsen på individuelle SNPs assosiert med høyde varierer fra 0,2 til 0,5 cm per allel i de fleste analyser [23]. Gitt sammenhengen mellom vitamin D og skjelett helse denne effekten er biologisk plausibel og, hvis bekreftet i andre studier, kan gi viktig biologisk informasjon siden kroppshøyde har vært forbundet med en rekke kreftformer [24], CVD [25], samt dødelighet [ ,,,0],26].
forholdet med serum 25 (OH) D var som beskrevet av andre [27] med gjennomsnittsnivåer for DBP fenotyper spenner 46,9 til 55,4 nmol /L. Men det var ingen relasjoner mellom DBP fenotyper og serum PTH som er en ganske følsom parameter av vitamin Ds biologisk handling. Heller ikke var det noen sammenheng med risikofaktorer forbundet med serum 25 (OH) D som BMI, blodtrykk, lipider og HbA
1c, muligens fordi disse relasjonene er ikke årsakssammenheng, eller forskjeller i serum 25 (OH) D-nivåer mellom de DBP fenotyper var for liten til å ha klinisk betydning, eller ble kompensert av tilsvarende forskjeller i bindende koeffisienter for 25 (OH) D. Dermed blir 1s /1s og 1f /1f fenotyper, som hadde den høyeste serum 25 (OH) D-nivåer, har bindende koeffisienter for 25 (OH) D av 6 x 10
8 og 11,2 x 10
8, henholdsvis, mens fenotype 2/2, som har den laveste midlere serum 25 (OH) D-nivå, har en bindingsfaktor på bare 3,6 x 10
8 [5]. Følgelig, til den frie fraksjon av 25 (OH) D, som er blitt foreslått å være den biologisk aktive on [4], kan ikke variere mye mellom de DBP fenotyper.
Det viktigste funnet i studien var assosiasjon mellom DBP fenotyper og kreft, hvor den 1f varianten syntes å ha en beskyttende effekt kreft. Dette ble vist både ved bruk av et allel score, når man sammenligner de tre homozygote fenotyper, og når man sammenligner 1f /1f, 1s /1s og deres tilsvarende heterozygote fenotype. Effekten var betydelig med en ~ 25% reduksjon i forekomsten av kreft i forbindelse med 1f allelet.
I teorien kan dette forhold være mediert av virkningen av DBP på vitamin D-metabolisme, siden det er en rekke indikasjoner på at vitamin D kan spille en rolle i kreftutvikling; både fra observasjonsstudier hvor høyere serum 25 (OH) D-nivåer er assosiert med lavere forekomst av kreft, så vel som en bedre prognose når diagnosen [28]; fra in vitro-forsøk hvor 1,25 (OH)
2D modulerer ondartet cellevekst [29]; og nylig selv fra en mendelsk randomisering analyse hvor pasienter med SNP’er assosiert med lavt serum 25 (OH) D-nivåer hadde høyere dødelighet kreft [30]. Men en effekt på kreftforebygging av vitamin D har så langt ikke overbevisende måte vist i intervensjonsstudier [31], og en årsakssammenheng mellom vitamin D-mangel og kreft fortsatt gjenstår å bevises. Videre, siden 1f /1f fenotype hadde høyest binding koeffisient for 25 (OH) D, 1f /1f var nok ikke den fenotype med de høyeste nivåene av gratis eller biotilgjengelig vitamin D-metabolitter. Men ikke vitamin D-metabolitter ikke bare inn i cellene i sin frie form. I den proksimale tubulære celler det finnes endocytiske reseptorer, megalin og cubilin, som reabsorb den DBP-vitamin D-kompleks for påfølgende intracellulær omdanning av 25 (OH) D til 1,25 (OH)
2D [32]. I teorien effekten av denne absorpsjon kan avhenge DBP fenotype, og hvis disse eller lignende reseptor er til stede i annet enn tubulære celler [33], kan dette forklare forskjeller relatert til DBP fenotyper.
En alternativ forklaring på forhold til kreft kan være makrofag-aktiverende virkning av delvis deglykosylert DBP (DBP-MAF) [34, 35]. Denne forbindelsen kan hemme proliferasjon av cancerceller som ble vist i en undersøkelse av Thyer et al. hvor DBP-MAF-stimulerte makrofager ble funnet å angripe menneskelige brystkreft celler, indusere sin apoptose og til slutt phagocytize dem [36]. Og videre, og svært relevant for vår studie, Nagasawa et al. har funnet aktiviteten av DBP-MAF å være høyest i 1f /1f fenotype [14], den fenotype som i vår studie viste seg å være kreft beskyttende.
Sammenhengen mellom DBP fenotyper (eller enkelt SNPs i
GC
genet) og kreft har nylig gjennomgått av Speeckaert et al. og ved Malik et al. [15, 16]. Selv om flere betydelige forbindelser har blitt rapportert, synes det ikke å være noe konsekvent mønster som illustrert ved forhøyet risiko for gastrointestinal kreft forbundet med 2/2 fenotype [37], mens denne fenotype viste seg å ha en beskyttende effekt med hensyn brystkreft [38] .
i tillegg til kreft evaluert vi også forholdet mellom DBP fenotyper og MI, diabetes mellitus type 2 og død, uten å finne noen signifikante sammenhenger. Selv om slike relasjoner ikke kan utelukkes, er det, med tanke på det høye antallet personer med endepunkter i vår studie, svært usannsynlig at klinisk viktige relasjoner var savnet.
Vår studie har flere svakheter. Vi gjorde ikke måle serum DBP nivåer, som er rapportert å variere i forhold til DBP fenotype [39], vi har heller ikke evaluere effekten av DBP fenotyper i kombinasjon med andre genetiske eller miljømessige faktorer, som kunne ha avslørt flere effekter [40 ]. Vi gjorde ikke måle den frie fraksjonen av serum 25 (OH) D som kunne ha vært av betydning for vurdering av kreftrisiko og vitamin D, og heller ikke kunne vi beregner dette frie fraksjonen som vi ikke måle serum DBP. Vår studie har også sterke sider; Vi hadde en stor studie kohort og hadde omhyggelig samlet og verifisert kliniske endepunkter. Og viktigst, vår funn av en kreft beskyttende effekt av fenotype 1f /1f kunne ha en plausibel biologisk forklaring av effekten på makrofagaktivering av DBP-MAF sammensatte.
I konklusjonen, vi har funnet DBP fenotype 1f /1f å bli assosiert med en redusert risiko for kreft. Hvis dette er bekreftet i andre studier, kan fastsettelsen av DBP fenotype vise seg å være av klinisk betydning.
Takk
Vi står i gjeld til Statens helseundersøkelser for deres deltakelse i innsamling av data i Tromsøundersøkelsen.
