Abstract
Bakgrunn
Vaksinasjon mot onkogene humane papillomavirus (HPV) type 16 og 18 vil redusere forekomsten av disse typene, og dermed også redusere livmorhalskreftrisiko hos uvaksinerte kvinner. Dette (målbar) flokk effekten vil være begrenset i starten, men forventes å øke over tid. På et visst flokkimmunitet nivå, skreddersy screening til vaksinasjonsstatus kan ikke lenger være verdt den ekstra innsatsen. Videre kan uniform screening være den eneste levedyktige alternativet. Vi har derfor undersøkt på hvilket nivå av flokkimmunitet det er kostnadseffektivt å også redusere screening intensitet hos uvaksinerte kvinner.
Metoder
Vi brukte MISCAN-Cervix modell for å bestemme optimal screening strategi for en pre-vaksinasjon befolkningen og for vaksinerte kvinner (~ 80% redusert risiko), forutsatt en vilje til betaling av € 50.000 per kvalitetsjusterte leveår vunnet. Vi vurderte HPV testing, cytologi testing og co-testing og varierte starten alder av screening, screening intervall og antallet levetid skjermer. Vi deretter beregnet inkrementelle kostnadseffektiviteten ratio (ICER) av screening uvaksinerte kvinner med strategien optimalisert til før vaksinering befolkningen sammenlignet med strategien optimalisert for å vaksinerte kvinner, forutsatt ulike flokk immunitet nivåer.
Resultater
Primær HPV screening med cytologi triage var optimal strategi, med 8 levetid skjermer for pre-vaksinasjon befolkningen og tre for vaksinerte kvinner. Den ICER av screening uvaksinerte kvinner 8 ganger i stedet for tre var € 28 085 i fravær av flokkimmunitet. På rundt 50% flokkimmunitet, den ICER nådd € 50.000.
Konklusjon
Fra en flokkimmunitet nivå på 50% utover, screening intensitet basert på pre-vaksinering risikonivå blir pris ineffektiv for uvaksinerte kvinner. Redusere screening intensiteten i uniform screening kan da bli vurdert
Citation. Naber SK, Matthijsse SM, Rozemeijer K, Penning C, de Kok IMCM, van Ballegooijen M (2016) Livmorhalskreft Screening i Delvis HPV vaksinerte gruppene – En kostnadseffektivitetsanalyse. PLoS ONE 11 (1): e0145548. doi: 10,1371 /journal.pone.0145548
Redaktør: Magdalena Grce, Rudjer Boskovic Institute, KROATIA
mottatt: 02.09.2015; Godkjent: 04.12.2015; Publisert: 29 januar 2016
Copyright: © 2016 Naber et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Infeksjon med humant papillomavirus (HPV) har blitt identifisert som en nødvendig årsak til livmorhalskreft [1]. Både den bivalente vaksine (målretting mot HPV-typene 16/18), som brukes i Nederland, og tetravalent vaksine (målretting mot HPV-typene 6/11/16/18) er effektive i å forebygge de to sterkeste onkogene typer 16 og 18 [2, 3], som er funnet i omtrent 80% av invasive cervical cancer [4]. Nylig har en nonavalent vaksine er godkjent [5], målretting syv onkogene (og to ikke-onkogene) HPV-typene og dermed potensielt hindre nesten 90% av livmorhalskreft over hele verden [6].
I Nederland en catch-up kampanje rettet alle 13- til 16-år gamle jenter i 2009. Siden 2010, alle 12 år gamle jenter blir tilbudt vaksinasjon. De tre-dose vaksinasjonsdekningen har økt jevnt fra 49% i 1993 fødselskohorten til 61% i 2000 fødselskohorten [7, 8]. I disse delvis vaksinerte kohorter, utbredelsen av HPV-16/18-infeksjoner er lavere enn i pre-vaksinasjon befolkningen. Derfor vil uvaksinerte kvinner i disse kohortene være lavere risiko for å utvikle livmorhalskreft. Selv om dette indirekte beskyttende effekten av vaksinering, såkalt flokkimmunitet, vil være begrenset i starten, er det forventet å øke over tid [9]. Det kan estimeres med den prosentvise reduksjonen i HPV-16/18-prevalens blant uvaksinerte kvinner som ble tilbudt vaksinasjon, sammenlignet med helt uvaksinerte kohorter. I Nederland vil primært HPV screening gjennomføres i 2016. Fra da av, kan det være relativt enkelt å overvåke HPV-16/18 forekomsten hos uvaksinerte kvinner.
I mange utviklede land, vaksinert kohorter nærmer starten alder av livmorhalskreft screening. Spesielt i miljøer hvor både vaksinerte og uvaksinerte kvinner er godt representert, er det uklart hva screening strategi bør tilbys. I de yngste vaksinerte gruppene (med begrenset flokkimmunitet), vaksinerte kvinner har mye lavere risiko enn uvaksinerte kvinner og screening basert på vaksinasjonsstatus er sannsynlig mer kostnadseffektivt enn dagens uniform screening [10-13]. Men vaksinert kvinner kan ikke godta å bli tilbudt mindre screening, utelukkende fordi de levd opp til vaksinasjons retningslinjer. Screening basert på vaksinasjonsstatus krever også kobling av screening invitational system med vaksinasjonsregistre, som kanskje ikke er (helt) mulig i alle innstillinger.
Så lenge oppfølging av HPV-vaksinert kvinner i studier og populasjonsbaserte innstillinger ikke er lang nok til å observere (statistiske) forskjeller i livmorhalskreft priser mellom vaksinerte og uvaksinerte kohorter, land er motvillige til å redusere screening frekvens. I USA er det samme screening protokoll anbefales for både vaksinerte og uvaksinerte kvinner [14, 15]. Europeiske retningslinjer selv oppgir at HPV-vaksiner kan ikke erstatte eller endre eksisterende rutinelivmorhalskreft screening protokoller [16].
Hva er bare realisert, er at kvinner med redusert risiko (på grunn av enten vaksinering eller flokkimmunitet) kan også være skadet av for intensiv screening. Disse kvinnene vil bli tilbudt flere screeningtester enn nødvendig, noe som øker sannsynligheten for å bli henvist til gynekolog i fravær av klinisk relevante lesjoner. Kvinner med unormal cytologi eller HPV positive testresultater ofte opplever frykt, selvbebreidelse, nød og angst om livmorhalskreft, noe som reduserer deres livskvalitet [17, 18]. Den etiske begrunnelsen for å fortsette screening optimalisert for å uvaksinerte kvinner i stedet for til de som overholdt vaksinasjons retningslinjer, er derfor tvilsomt. Dessuten er det sannsynligvis svært ineffektive og kost ineffektiv til å gjøre dette. For å unngå dette ineffektivitet, bør screening være optimalisert for å vaksinerte kvinner så snart uvaksinerte kvinner er vesentlig beskyttet via flokkimmunitet. Vi har undersøkt på hvilket nivå av flokkimmunitet dette ville være berettiget for uvaksinerte kvinner
Materialer og metoder
Bruke MISCAN-Cervix modell, fant vi ut to optimale screening strategier:. Én for en pre- vaksinasjon årsklasse, og en for en vaksinert kohort. For å bestemme nivået av flokkimmunitet som det ville være kostnadseffektivt å erstatte den første strategien av andre, ble begge strategier brukt til en uvaksinert kohort, forutsatt ulike nivåer av flokkimmunitet.
MISCAN-Cervix modell
MISCAN-Cervix-modellen, som er beskrevet mer detaljert i modellen profilen (S1 bilag), ble brukt til å beregne kostnader og effekter av ulike strategier for screening [19]. I alle analysene som presenteres her, simulerte vi en kohort av 1 million kvinner. Mens ingen av disse kvinnene ble antatt å være påvirket av vaksinasjon ved fastsettelse av optimal screening strategi for pre-vaksinasjon befolkningen, alle av dem ble antatt å være vaksinert ved fastsettelse av optimal screening strategi for vaksinerte kvinner. Begge disse optimale strategier ble deretter brukt til uvaksinerte kvinner antar ulike flokk immunitet nivåer.
En brøkdel av disse kvinnene skal få HPV-infeksjoner og /eller utvikle livmorhalshalsen (CIN) lesjoner. Hvis disse forløpere utvikle seg til livmorhalskreft, kan kvinner dør av sykdommen. Dersom populasjonen gjennomgår screening, kan sykdommen påvises og behandles på et tidligere stadium. Som et resultat, kan livmorhalskreft død forebygges eller utsettes
Befolkningen i fare for livmorhalskreft ble simulert basert på demografiske og hysterektomi data [20, 21].; dødelighet av andre årsaker ble beregnet ved hjelp av den observerte aldersspesifikk dødelighet i Nederland i 2013 [20]. Den aldersspesifikke forekomsten av HPV-infeksjoner som pågår til livmorhalskreft ble kalibrert til aldersspesifikke forekomsten av livmorhalskreft, som ble hentet fra Nederland Kreftregisteret (NCR) [22]. Den aldersspesifikke forekomsten av pre-invasive lesjoner som ikke utvikle seg til livmorhalskreft ble kalibrert slik at de simulerte deteksjon priser av CIN lesjoner passer de observerte deteksjon priser i Nederland. Disse observerte deteksjon priser ble hentet fra den nederlandske Nettverk og Nasjonal database for patologi (PALGA) for perioden 2000-2007 [23]. Forekomsten av høyrisiko HPV-infeksjoner som ikke utvikle seg til CIN ble kalibrert slik at den simulerte utbredelsen av alle høyrisiko HPV-infeksjoner passer den observerte HPV prevalens høy risiko [24, 25].
i modellen er sykdommen delt inn i sju sekvensielle stadier: høyrisiko HPV-infeksjon, tre pre-invasive stadier (CIN klasse i, II og III), og tre invasive stadier (International Federation of gynekologi og fødselshjelp (Figo) etapper IA , IB og II +) [26]. Pre-invasive og FIGO IA stadier kan diagnostiseres ved screening bare, fordi ingen symptomer vil utvikle seg, mens etapper IB og II + kan også være klinisk diagnostisert. Fordi forløpere er vanligvis ikke progressiv [27]; i modellen, vil de fleste HPV-infeksjoner fjerne uten å resultere i neoplasi, og lesjoner i pre-invasive stadier kan regress spontant. I en hypotetisk situasjon uten å konkurrere annen dødelighet, vil uoppdaget prekliniske invasive neoplasi alltid utvikle seg til klinisk kreft. CIN karakterer I og II kan utvikle seg i fravær av en høyrisiko HPV-infeksjon; i så fall lesjonen vil alltid regress. CIN grad III eller verre kan bare utvikle seg dersom en høyrisiko HPV-infeksjon er til stede [28]
Screening politikk
Vi simulerte fire ulike screening politikk:. (A) primær HPV screening med refleks cytologi triage og cytologi triage etter seks måneder (fremtidige nederlandske screeningprogram), (B) primær cytologi med refleks HPV triage, (C) kombinert primære HPV og cytologi (dvs. co-testing) med HPV triage etter 12 måneder, og (D ) primære cytologi med cytologi og HPV triage etter seks måneder og cytologi triage etter 18 måneder (nåværende nederlandsk screening-programmet). Politikk (A) og (B) ble allerede funnet å være kostnadseffektiv manglende flokkimmunitet [29]; politikk (C) og (D) er inkludert på grunn av sin likhet med dagens praksis i USA og i Nederland, henholdsvis.
Screening tidsplaner
Screening tidsplaner avvek fra start alder, screening intervall og antall skjermer i et livsløpsperspektiv. Mulige aldre var 25, 30, 35, 40 og 45 år. Den screening intervall varierte fra 5 til 20 år, og antall levetid skjermer varierte fra 1 til 12. Fordi screening av kvinner eldre enn 80 år er ikke sannsynlig å være gunstig [30], alle strategier endte på eller før fylte 80. I denne måten, 312 screening tidsplaner ble opprettet.
Forutsetninger for screening og behandling
som vi forsøkte å optimalisert screening for kvinner som holder seg til screening retningslinjer, antok vi full deltakelse i både primær screening og triage testing (S1 tabell). Sensitiviteten av cytologi (sannsynligheten for at resultatet er minst atypisk plateepitel celler av ubestemt signifikans (ASCUS)) ble antatt å være 40% for CIN klasse I, 50% for CIN klasse II og 75% for CIN grad III eller kreft [ ,,,0],31]. I modellen kalibrering, ble følsomheten for påvisning av minst høyverdig plateepitel intraepitelial lesjon (HSIL) anslått til å være 4% for CIN klasse I, 18% for CIN klasse II, 56% for CIN grad III og 60% for livmorhalskreft . Spesifisiteten til cytologi ble beregnet til 97,6%. Basert på det observerte forskjellen i CIN grad III eller kreft deteksjons mellom cytologi og HPV-testen, antok vi følsomheten av HPV-testen til å være 85% for en høyrisiko HPV-infeksjon [32]. Selv om forurensning og kryssreaksjon kan forårsake HPV-tester for å gi positive resultater i fravær av høyrisiko HPV-infeksjoner, antok vi spesifisitet for tilstedeværelse av HPV å være 100% og modellert en mulig mangel på spesifisitet ved å inkludere fast-clearing infeksjoner.
Påvisning av pre-invasive lesjoner og tilhørende forvaltning, herunder behandling hvis nødvendig, ble antatt å føre til en 100% kur rate. En kvinne kan imidlertid skaffe nye HPV-infeksjoner og utvikle CIN lesjoner etter CIN behandling. For invasiv kreft, bestemt vi aldersspesifikke og scenespesifikke overlevelsessannsynlighet basert på data fra NCR [33]. Siden kreft oppdages av screening er funnet i et tidligere stadium enn klinisk diagnostiserte seg, kvinner har en høyere sjanse for å overleve. Bruke NCR data, beregnet vi at dersom en invasiv kreft er skjerm-oppdages, er sannsynligheten for å dø av livmorhalskreft redusert med 89,4%, 50% og 20% for FIGO etapper IA, IB og II +, henholdsvis [33].
Forutsetninger for kostnader og nytte tap
De estimerte kostnadene er basert på et samfunnsmessig perspektiv, og er rapportert i 2013 euro (S2 Table). Screening kostnader inkluderer kostnader for invitational system og kvalitetssikring, tid og reisekostnader til kvinnen som blir screenet, kostnader ved smøre taking, kostnadene ved å evaluere smøre, kostnader ved gjentatte tester etter en utilstrekkelig testresultat og kostnader for registrering i PALGA . Diagnose kostnader for kvinner henvist for colposcopy, behandlingskostnader for påviste pre-invasive lesjoner, ble behandlingskostnader for invasiv livmorhalskreft og kostnader for lindrende behandling avledet fra tidligere kostnads studier utført i Nederland [34]. En liten (psykologisk) tap i livskvalitet ble antatt for å delta på screening (inkludert venter på resultatet) og for å være i triage (herunder delta oppfølgings screenings) [35]. Større tap i livskvalitet ble antatt for å bli diagnostisert og behandlet for CIN eller kreft, og for å ha en terminal stadium av livmorhalskreft [36, 37]. Både kostnader og helseeffekter ble diskontert med en årlig rate på 3%.
Forutsetninger for vaksinasjon
Vi antok effekten av bivalent vaksine som er observert i PATRICIA rettssaken
42,43 , som er 25,3% for HPV-infeksjoner uten cytologiske abnormaliteter [38], og 35,0%, 54,8% og 93,2% for CIN klasse i, henholdsvis II og III (tabell 1) [2]. Som vaksinasjons forsøk ikke har vist noe avtagende i vaksineeffektivitet til nå [39], beskyttelse ved vaksinasjon var antatt å være livslang. På grunn av begrenset oppfølging av studiene, har en reduksjon i livmorhalskreftforekomst ikke blitt observert ennå. Men studier gi anslag på reduksjon typespesifikk prevalens HPV [40, 41]. I kombinasjon med HPV-type fordeling observert i livmorhalskrefttilfeller i Vest-Europa [4] ble vaksinens effekt for livmorhalskreft beregnet til 83,8%. I denne beregningen antok vi at alle cervical cancer er forårsaket av en enkelt onkogene HPV-type, for derved å unngå overestimere effekten av vaksinen. Vi videre antatt at alle onkogene typer er like sannsynlig å være co-infisert med andre onkogene typer, og redusert alle typespesifikke HPV-positivitet priser med samme prosentsats (6,6%) for å ta høyde for flere infeksjoner.
i fravær av flokkimmunitet, ble vaksinerte kvinner antas å ha den livmorhalskreft risiko som for tiden observert i Nederland [42]. Full flokkimmunitet ble antatt å være like effektive som vaksinasjon for å forebygge både HPV-infeksjoner, CIN kreft og livmorhalskreft. Når flokkimmunitet nivået var antatt å være f.eks 25%, deretter 25% av infeksjoner, skader og kreft som ville ha vært forhindret ved vaksinering, ble avverget i uvaksinerte kvinner.
Analyser og resultater
For en pre-vaksinasjon og vaksinert kohort, simulert vi screening strategier som er beskrevet tidligere, og bestemmes deres nedsatte kostnader og effekter i forhold til ingen screening. For begge kullene, ble den optimale screeningstrategi bestemt som følger. Vi først ekskludert alle dominerte screening strategier, dvs. de strategiene som var dyrere og mindre effektivt enn (kombinasjoner av) andre strategier. Vi deretter rangert de effektive strategier basert på antall kvalitetsjusterte leveår (QALYs) fått og beregnede deres inkrementelle kostnadseffektiviteten ratio (ICER), dvs. de ekstra kostnadene per ekstra QALY vunnet i forhold til neste mindre effektiv, effektiv strategi. For hver årsklasse, ble den optimale screening strategi da definert som strategien med en ICER like under vilje til betaling terskelen på € 50.000 per QALY vunnet, noe som er en vanlig terskel i kostnadseffektivitet analyser for livmorhalskreft screening [29 , 44].
De to optimale screening strategier ble brukt til uvaksinerte kvinner antar flokkimmunitet nivåer av 0%, 25%, 50%, 75% og 100%. For alle disse nivåer, ICER av screening optimalisert til den før vaksinering kullet i forhold til screening optimalisert til den vaksinerte kullet ble beregnet. Hvis ICER nådd over € 50.000 per QALY vunnet, screening optimalisert til før vaksinering risikonivå ble ikke lenger ansett som kostnadseffektivt for uvaksinerte kvinner.
Sensivitetsanalyse
I sensitivitetsanalyser, vi varierte følgende parametere.
vaksine~~POS=TRUNC
Først brukte vi vaksineeffekten fra to randomiserte effektstudiene der tetravalent vaksine ble brukt (FUTURE i [45] og FUTURE II [46 ]). Effekten som finnes i disse studiene var lavere enn for den bivalente vaksine, dvs. 29,7%, 42,9% og 45,5% for CIN klasse I, II og III lesjoner, henholdsvis [47]. Fordi i disse studiene HPV-testing ble bare brukt når cytologiske abnormiteter ble observert, er reduksjonen i HPV-infeksjoner hos kvinner uten cytologiske abnormiteter ikke kjent. I stedet brukte vi reduksjonen i HPV-positive kvinner med ASCUS, som var 21,4% [47]. Igjen ble effektiviteten for livmorhalskreft beregnet ved å bruke typespesifikk reduksjon i utbredelsen HPV [41, 48] og HPV-type fordeling i livmorhalskreft [4], noe som resulterte i et estimat på 80,2%.
for det andre, beregnet vi effekten for alle sykdomsstadier ved hjelp av typespesifikk reduksjon i HPV prevalensen observert i PATRICIA prøving og HPV-type fordeling observert i Nederland (for HPV-infeksjoner uten cytologiske abnormiteter) [43] og i Vest-Europa (for CIN kreft og livmorhalskreft) [4]. Dette resulterte i en antatt vaksineeffektivitet på 52.6% for HPV-infeksjoner, og henholdsvis 34,4%, 55,8% og 62,5% for CIN klasse I, II og III. For livmorhalskreft, forble effekten på sin base case verdi på 83,8%.
Til slutt, dette indirekte tilnærming til å kombinere typespesifikk reduksjon i utbredelsen HPV med HPV-type fordeling i HPV-infeksjoner, CIN lesjoner og livmorhalskreft ble også brukt for å bestemme vaksineeffektivitet for tetravalent vaksine. Den antatte vaksineeffektivitet var 42,6% for HPV-infeksjoner, 28,6%, 50,6%, 57,7% for CIN klasse I, II og III henholdsvis og 80,2% for livmorhalskreft.
Bakgrunn risiko for livmorhalskreft hos ikke vaksinerte kvinner.
i stedet for å anta en lik bakgrunn risiko for vaksinerte og uvaksinerte kvinner, inkludert vi to sensitivitetsanalyser der bakgrunnen risiko i uvaksinerte kvinner ble antatt 50% høyere og 50% lavere enn hos vaksinerte kvinner.
Resultater
Base case analyse
For en pre-vaksinasjon kohort, er 6-årlig hoved HPV screening i aldersgruppen 30-72 år mest kostnadseffektive (S3 Bord). Dette tilsvarer 8 skjermer i et livsløpsperspektiv. Den optimale strategi for vaksinerte kvinner er også primær HPV screening, men i en mindre aldersgruppe (35-59 år) og med et lengre intervall (hvert 12. år), tilsvarende med 3 levetid skjermer (S4 Table).
helse~~POS=TRUNC effekter~~POS=HEADCOMP.
i forhold til screening 3 ganger, screening 8 ganger reduserer livmorhalskreftdødsfall med 161 per 100.000 vaksinerte kvinner i fravær av flokkimmunitet, og med 28 i tilfelle av full flokkimmunitet (tabell 2) . Det gir dermed 388 og 34 flere QALYs fått da forutsatt 0% og 100% flokkimmunitet, henholdsvis (Tabell 3). Men det krever også flere skjermtester, flere henvisninger for colposcopy og flere CIN behandlinger. For ett tillegg hindret død, ønsket ytterligere antall henvisninger for kolposkopi økt fra 34 til 0% flokkimmunitet til 118 for 100%.
For ulike nivåer av flokkimmunitet, resultatene er gitt per 100.000 vaksinerte kvinner.
for ulike nivåer av flokkimmunitet, er resultatene gitt per 100.000 vaksinerte kvinner.
kostnader og kostnadseffektivitet.
Screening 8 ganger i stedet for tre øker totalkostnadene med ca € 10,9 og € 11.100.000 forutsatt ingen og full flokkimmunitet, henholdsvis. Følgelig ICER for screening 8 ganger i stedet for tre økte fra € 28 085 per QALY vunnet i fravær av flokkimmunitet til € 35 042, € 47 530, € 77 541 og € 322 234 for 25%, 50%, 75% og 100% flokken immunitet, respektivt. Fra figur 1, estimert flokkimmunitet nivået der screening 8 ganger ville koste ca € 50 000 per QALY vunnet i forhold til screening 3 ganger, er 52%.
Sensivitetsanalyse
når vaksineeffekten ble beregnet indirekte fra FUTURE rettssaken, optimal screening strategi for vaksinerte kvinner involvert en ekstra screening runde i en alder av 71 (S5 tabell). I alle andre følsomhetsanalyser, optimal strategi for vaksinerte kvinner var uendret (S6 og S7 Tables).
I likhet med basistilfellet analysen, ICER av ved hjelp av strategien optimalisert til den før vaksinering kohort istedenfor å den vaksinerte kohorten, økte med økende grad av flokkimmunitet (tabell 4). I sensitivitetsanalyser med forutsetninger forskjellige effekt, screening optimalisert til pre-vaksinasjon befolkningen kan betraktes som kostnadseffektivt så lenge flokkimmunitet nivået er under 50% -52%. Når uvaksinerte kvinner ville ha en 50% lavere bakgrunn risiko for livmorhalskreft, kan screening være optimalisert for å vaksinerte kvinner, uavhengig av flokkimmunitet nivå. Hvis du i stedet uvaksinerte kvinner har en 50% høyere bakgrunn risiko, screening optimalisert til pre-vaksinasjon befolkningen bør fortsette inntil flokkimmunitet når over ~ 68%.
Diskusjoner
for både før vaksinering og en vaksinert kohort, er primær HPV screening mer kostnadseffektiv enn primær cytologi eller co-testing. Den optimale antallet levetid skjermer varierte fra 8 til før vaksinering årsklasse, bare 3 for den vaksinerte kohorten. For uvaksinerte kvinner, de negative effektene og kostnadene ved screening blir mer viktig som flokkimmunitet nivået øker. Med disse kvinnene 8 i stedet for 3 levetid skjermer trinnvis kreves 34 colposcopy henvisninger per bygges død for 0% flokkimmunitet, som økte til 118 henvisninger for 100% flokkimmunitet. Den ICER for screening 8 ganger i stedet for tre økte fra € 28 085 per QALY vunnet i fravær av flokkimmunitet til € 322 234 på full flokkimmunitet. Screening optimalisert til risikonivået hos vaksinerte kvinner blir mer kostnadseffektivt enn screening optimalisert til før vaksinering risikonivå når flokkimmunitet når over 50% -55%.
Å forutse om og når flokkimmunitet vil nå dette nivået, land må overvåke HPV-16/18 utbredelse i uvaksinerte kvinner, og starter med en pålitelig før vaksinering baseline måling. En fersk tverrsnittsundersøkelse blant kvinner i alderen 18-24 år i Australia, i hvem vaksinasjonsdekning var 55% -74% for 1-3 doser [49], viste en reduksjon i HPV-16/18 prevalens på 93% og 35 % hos vaksinerte og uvaksinerte kvinner, henholdsvis i forhold til før vaksinering utbredelsen [50] den. Fra disse tidlige data, vil det estimerte flokkimmunitet nivå lik (0,35 /0,93 ≈) 38%.
Vi har ikke innarbeidet vaksinasjonsdekning som en egen parameter i våre analyser, er grunnen som som følger. Vaksinasjonsdekning spiller en rolle på to måter: For det første, det bestemmer hvor mange uvaksinerte kvinner er det (noe som er viktig når man skal vurdere hvordan å skjerme dem), og andre, er det en av de viktigste faktorer som bestemmer flokkimmunitet. Matematiske modeller har blitt opprettet for å anslå nivået på flokkimmunitet gitt vaksinasjonsdekning [51-53]. Disse modellene har vært nyttig i beslutningsanalyser om vaksinasjon (også hos gutter), ved å estimere den indirekte effekten i uvaksinerte. Men når det kommer til screening beslutninger som er avhengige av nåværende eller nær framtid flokkimmunitet, synes det mer hensiktsmessig å søke veiledning fra faktiske målinger (av utbredelsen HPV i uvaksinerte) enn fra modellbaserte prediksjoner av flokken immunitet nivåer. Faktisk, den eksakte forholdet mellom dekning og flokkimmunitet vil bare bli etablert basert på slike målinger.
Manuskriptet primært fokusert på effekten av å redusere screening hyppigheten av uniform screening for uvaksinerte kvinner. For vaksinerte kvinner, ville denne justeringen være kostnadseffektive per definisjon. Samtidig er det viktig å påpeke at skadene av screening vaksinert 8 ganger i stedet for tre var mindre enn de leveår vunnet (tabell 3), noe som betyr at ujustert screening ikke resulterte i et netto tap i helse for vaksinerte kvinner.
Vi optimalisert screening strategien til før vaksinering risikonivå og til risikonivået hos vaksinerte kvinner. For delvis vaksinerte kohorter, kan det være fordelaktig å ha en screening strategi som er et kompromiss mellom disse to strategiene. Faktisk, når ignorerer kostnader og arbeid knyttet til restrukturering screening retningslinjer, ville det trolig være kostnadseffektivt å redusere screening frekvensen gradvis mens flokkimmunitet nivået øker. Justere nasjonale screening retningslinjer hvert femte år er ikke en veldig gjennomførbar løsning skjønt. Likeledes kan det være kostnadseffektivt å skreddersy screening til vaksinasjonsstatus. Våre resultater viser at så snart flokkimmunitet nivået når 50%, så det er en fordel (i form av kostnadseffektivitet) for uvaksinerte kvinner til å erstatte screening optimalisert til før vaksinering risikonivå med screening optimalisert til risikonivået i vaksinerte kvinner. Hvis dette allerede skjer i løpet av få år, og deretter etablere skreddersydd screening av f.eks utvikle en vaksine register som er knyttet til screening invitational systemet, kan ikke være verdt. (Manglende) akkumulering av flokkimmunitet over tid er avgjørende i å avgjøre om etablering av skreddersydd screening ville være verdt de ekstra innsats. Vi utførte våre analyser under forutsetning av at det er mest realistisk at landene vil fortsette screening alle kvinner jevnt, og at en gang bare justering foretas så snart dette synes berettiget for uvaksinerte kvinner.
Kjente begrensninger er følgende. Først antok vi at effektiviteten av vaksinen har en livslang varighet. Selv før nå, har HPV vaksinasjonsforsøk vist en vedvarende effekt [2, 3], er det mulig at effekten vil avta i fremtiden. Hvis beskyttelsen ville visne bort og tilbud vaksinasjons boosters ville ikke være et alternativ, og screening optimalisert for å vaksinerte kvinner ville trolig være mer intensiv enn i dagens analyser, og uvaksinerte kvinner kunne være skjermet tilsvarende fra en lavere flokkimmunitet nivå fremover. Andre, som oppfølging av vaksinasjonsforsøk er for begrenset til å gi (meningsfulle) beregninger av vaksineeffekten for livmorhalskreft, måtte vi beregne denne effekten indirekte. Nedgangen i CIN klasse III lesjoner indikerer at vaksinen er sannsynlig å forhindre klinisk relevante lesjoner, og derfor også kreft [2, 47]. Dersom nedgangen i livmorhalskreftrisiko vil være mindre enn antatt, vil vaksinerte kvinner også kreve mer intensiv screening, igjen noe som betyr at uvaksinerte kvinner kunne være skjermet tilsvarende fra en lavere flokkimmunitet nivå. Tredje, antok vi en lik bakgrunn risiko for vaksinerte og uvaksinerte kvinner. Fordi grunner for å nekte vaksinering kan variere mye (f.eks mangel på kunnskap om HPV, lav opplevd risiko for infeksjon, bekymringer om sikkerheten, religiøse verdier) [54], bakgrunnen risiko i uvaksinerte kvinner kunne både være høyere eller lavere i forhold til vaksinerte kvinner . I sensitivitetsanalyser viste vi at selv om bakgrunnen risiko i uvaksinerte kvinner ville være 50% høyere, så uvaksinerte kvinner kan allerede bli vist som vaksineres kvinner fra ~ 68% flokkimmunitet og utover. Endelig har vi ikke modellert effektene av nonavalent vaksine, fordi bruken er fremdeles begrenset i forhold til den toverdige og tetravalent vaksine. Dersom vaksinasjon med dette mer potent vaksine ville føre til en mindre intensiv optimal screening strategi for vaksinerte kvinner, ville det flokkimmunitet nivået der uvaksinerte kvinner kunne bli vist tilsvarende høyere.
Så vidt vi vet, er dette den første studien evaluerer på hva flokkimmunitet nivå en gang bare uniform (lik for vaksinerte og uvaksinerte kvinner) screening tilpasning blir, vurderer risiko, nytte og kostnader, et alternativ. Fordi vaksinerte kvinner nærmer alder hvor livmorhalskreft screening starter, vil resultatene av denne studien være relevant i nær fremtid. Det viser, at så lenge trinnvis justering eller dikotomisert screening basert på vaksinasjon statusen anses ugjennomførlig, kan man vente til HPV-16/18 utbredelse blant uvaksinerte kvinner synker under 50% av den før vaksinering nivå, før man vurderer justering screening. I mellomtiden, også den nødvendige bevis for en reduksjon i livmorhalskreftrisiko hos vaksinerte kvinner bør bli tilgjengelig.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 bilag. MISCAN-Cervix modell profil
doi:. 10,1371 /journal.pone.0145548.s001 plakater (docx)
S1 Table. Base case forutsetninger for ASC-US screening
= atypiske plateepitel celler av usikker betydning.; CIN = cervikal intraepitelial neoplasi; HSIL = høyverdig plateepitel intraepitelial lesjon; HPV = humant papillomavirus. * Potensielle falske positive HPV testresultatene ble modellert som HPV-infeksjoner med kort varighet
doi:. 10,1371 /journal.pone.0145548.s002 plakater (docx)
S2 Table. . Base case forutsetninger for kostnader og verktøy
HPV = humant papillomavirus;
