Abstract
For å evaluere effekt og toksisitet av profylaktisk utvidet felt karbon-ion strålebehandling (C-ion RT, protokoll 0508) for lokalavansert plateepitelkarsinom av livmorhalsen i fase i /II klinisk studie. Mellom mai 2006 og januar 2012, ble 26 pasienter i protokoll 0508 behandlet med C-ion RT. Antall pasienter med stadium IIB, IIIB, IVA og sykdom var 13, 11 og 2, respektivt. Tjue pasienter hadde bekkenlymfeknutemetastaser. Median tumorstørrelse var 6,1 cm (rekkevidde, 4,0 til 10,0 cm). Behandlingen besto av utvidet-feltet bestråling av 39.0 grå ekvivalenter (Gye) i 13 fraksjoner, og ytterligere 15,0 Gye i 5 fraksjoner ble gitt til brutto tumor volum (GTV) og omkringliggende vev. Med hensyn til lokale boost, ble 18,0 Gye i 2 fraksjoner gitt til GTV bare. Total dose til livmorhals svulsten var 72,0 Gye over 20 fraksjoner. Median oppfølgingstid var 37 måneder. Tjueen pasienter grad 1 eller 2 akutt gastrointestinal toksisitet, men alle pasienter fullførte behandlingen på timeplanen. Det var ingen grad 3 eller høyere senkomplikasjoner, med 8 pasienter med karakteren 1 eller 2 toksisitet, en hadde grad 2 gastrointestinal toksisitet, og to hadde grad 2 urin toksisitet. Fire pasienter (15,4%) utviklet lokalt residiv, og 8 pasienter (30,8%) hadde fjernmetastaser. Den to-års lokal kontroll rate, progresjonsfri overlevelse og total overlevelse var 83,6%, 61,5% og 73,1%, henholdsvis. Det var ingen alvorlige akutte eller senkomplikasjoner i denne rettssaken. Profylaktisk utvidet felt C-ion RT for lokalavansert plateepitelkarsinom livmorhalsen var en trygg behandling. Selv om antall pasienter i denne studien var liten, resultatene støtter ytterligere undersøkelser for å bekrefte den terapeutiske effekten og for å unngå eller redusere toksisitet.
Trial Registrering
Umin-CTR UMIN000016169
Citation: Wakatsuki M, Kato S, Kiyohara H, Ohno T, Karasawa K, Tamaki T, et al. (2015) Clinical Trial of Profylaktisk Extended-Field Carbon-Ion strålebehandling for lokalavansert livmorhalskreft (Protokoll 0508). PLoS ONE 10 (5): e0127587. doi: 10,1371 /journal.pone.0127587
Academic Redaktør: Eric Deutsch, Institut Gustave Roussy, FRANCE
mottatt: 9. januar 2015. Godkjent: 13 april 2015; Publisert: May 20, 2015
Copyright: © 2015 Wakatsuki et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av forskningsprosjekt med tunge ioner ved National Institute of Radiologisk Sciences og Grant-i-Aid for Unge Forskere B for Japan Society for fremming av Science Grant Antall 26861026.
konkurrerende interesser: forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Para-aorta lymfeknute (paln) engasjement oppstår. i en vesentlig del av pasienter med livmorhalskreft og øker i frekvens med avansert stadium. Forekomsten av paln metastaser i lokalavansert livmorhalskreft er 10-40% [1-3]. Flere forskere har også vist fordelene med profylaktisk utvidet felt bestråling (EFRT) for pasienter med høy risiko livmorhalskreft [4, 5]. Imidlertid bekken strålebehandling med samtidig kjemoterapi forbedret overlevelsen hos pasienter med lokalt avansert kreft i livmorhalsen, sammenlignet med pasienter behandlet med EFRT uten en samtidig kjemoterapi, som det lokale styre frekvensen av bekken RT med samtidig kjemoterapi arm var signifikant høyere enn for EFRT armer i RTOG 90-01 [6]. Siden da har samtidig chemoradiation terapi (CCRT) blitt standard behandling for lokalavansert livmorhalskreft.
Selv om CCRT hadde vist bedring av lokal kontroll og total overlevelse mot RT alene, rundt 10-15% av pasientene utviklet paln metastaser etter CCRT [6-8]. Derfor flere kliniske studier utført EFRT kombinert med samtidig kjemoterapi, men disse forsøkene viste en uakseptabelt høy forekomst av akutte og sene alvorlig toksisitet [9-11]. I disse studiene ble EFRT målretting paln levert av konvensjonell teknikk, og dermed en annen strategi var nødvendig for bedre tumorkontroll ved profylaktisk EFRT hos pasienter med høy risiko livmorhalskreft.
I 1994 kliniske studier av karbon-ion RT (C-ion RT) ble startet ved National Institute of Radiologisk Sciences (NIRS) [12]. Carbon-ion bjelker besitter forbedret dose lokalisering egenskaper, og dette potensialet kan produsere gode effekter på svulster mens normal vevsskade minimeres. Dessuten har de en biologisk fordel på grunn av deres høye relative biologiske effektiviteten i Bragg Peak. Flere rapporter har vist de fordelaktige resultatene av C-ion RT i behandlingen av ondartede svulster. I C-ion RT i livmorhalskreft, ble 4 kliniske forsøk rapportert før denne studien [13-16]. Tatt sammen er C-ion RT forventes å gi en høyere lokal styrefrekvens for lokalt avansert voluminøse kreft i livmorhalsen uten samtidig kjemoterapi på grunn av den biologiske nytte av karbon-ionestråler. Vår tidligere studie (Protokoll 9902) var en doseeskaleringsstudie av C-ion RT alene til hele bekkenet, og er designet for store svulster. Alle pasienter som får 72,0 GYE, selv om det ikke er mange i antall, viste lokal kontroll [15], tyder på at C-ion RT alene har potensiale til å forbedre lokal kontroll for lokalt avansert voluminøse livmorhalskreft med en total dose på 72,0 GYE.
til tross for bedre lokal tumorkontroll i tidligere studier, fjernmetastaser ofte forekom, med 30,6% av pasientene i 2 studier (9702 og 9902) utviklings paln svikt, og 5-års total overlevelsesrate var fortsatt ikke tilfredsstillende [13, 15 ]. Vi gjennomførte derfor en annen klinisk studie av C-ion RT for lokalavansert livmorhalskreft, ved hjelp av utvidet felt bestråling uten samtidig kjemoterapi (Protokoll 0508). Denne artikkelen beskriver resultatene av akutte og sene komplikasjoner, og utfallet av protokoll 0508.
Materialer og metoder
Pasient valgbarhet og endepunkt
Rekruttering og behandling for denne studie var begrenset til NIRS. Pasientene ble inkludert i studien hvis de hadde tidligere ubehandlet plateepitelkarsinom av livmorhalsen med International Federation of gynekologi og fødselshjelp (FIGO 1994) Stage IIB, III, eller IVA sykdom med en svulst størrelse ≥ 4 cm i diameter, og uten rektal invasjon. Svulsten måtte være grovt målbare. Andre kriteriene inkludert Verdens helseorganisasjon performance status 3, alder ≤ 80 år, og estimert levetid på ≥ 6 måneder. Pasienter med historier om tidligere kjemoterapi eller strålebehandling til området ved bekken eller para aortic region ble ekskludert fra studien. Pasientene ble også ekskludert hvis de hadde alvorlige bekkeninfeksjon, alvorlig psykisk sykdom, eller aktiv synkron kreft. Forbehandling evaluering besto av en vurdering av pasientens historie, fysiske og bekken undersøkelser av gynekologer og stråling onkologer, cervical biopsi, rutinemessige blodlegemer, kjemi profil, brystet X-ray, cystoskopi, og rektoskopi. Blære eller rektal engasjement ble vurdert av funnene i endoskopi. Computertomografi (CT) skanner av magen og bekkenet, magnetisk resonans imaging (MRI) av bekkenet, og
11C metionin positronemisjonstomografi (PET) skanner ble også utført for alle pasienter. Pasientene ble iscenesatt i henhold til FIGO staging system, men pasienter med para-aortic lymfeknuter ≥ 1 cm i diameter minst på CT-bildene ble ekskludert fra studiene, selv om pasienter med forstørret bekken lymfeknuter bare ble inkludert. Tumorstørrelse ble vurdert av både bekken eksamen og MR, og dimensjonene av livmorhals tumor ble målt i henhold til T2-vektet MR-bilder. Karbon-11 metionin PET-skanninger ble supplementært anvendt for å detektere fjernmetastaser. Arbeidsgruppens patologer anmeldt kreftprøver. Behandlingen protokoll for studien ble gjennomgått og godkjent av NIRS Ethics Committee of Human klinisk forskning, og alle pasienter gi sine skriftlig informert samtykke til å delta i denne studien før behandlingsstart. Datoperioden for deltaker rekruttering var mellom mai 2006 og januar 2012. Denne studien godkjent av NIRS Ethics Committee of Human klinisk forskning i mars 2006, men japansk WHO Primær Registeret ble likevel ikke etablert på den tiden. Så ble denne kliniske studien registrert etter utløpet av prøveperioden. Utvalgsstørrelsen ble bestemt til 20 basert på de tidligere forsøkene, og alle pasientene ble kontrollert av Arbeidsgruppen for gynekologi Tumor på en halvårlig basis (fig 1).
Akutt toksisitet ble etablert som det primære endepunktet i denne kliniske studien. Sekundære endepunkter inkluderte sent toksisitet, 2-årig lokal kontroll hastighet, 2-års total overlevelsesrate og 2-års progresjonsfri overlevelse.
Carbon-ion strålebehandling
Den behandlingssystemet på C -ion RT er tidligere blitt beskrevet [17, 18]. Pasientene ble plassert i tilpassede holdere og immobilisert med en lav temperatur termo ark. Behandling planlegging var basert på et sett med 5 mm tykke CT-bilder. Tredimensjonal behandling planlegging ble utført ved hjelp HIPLAN programvare (NIRS, Chiba, Japan) for planlegging av C-ion RT [19].
Carbon-ion RT ble gitt én gang daglig, 4 dager per uke (tirsdag til fredag). Ved hver behandling økt, ble pasienten plasseres på behandling sofaen med immobilisering enheter, og pasientens posisjon ble bekreftet med en dataassistert, on-line posisjoneringssystem. For å minske faren for innvendig mål posisjonsmessig usikkerhet, ble 100-150 ml av fysiologisk saltvann infusert inn i blæren. Pasientene ble også oppfordret til å bruke avføringsmidler, om nødvendig, for å hindre forstoppelse i hele behandlingsperioden. Stråledosen ble beregnet for mål-volum og omkringliggende normale strukturene og ble uttrykt i GYE, definert som karbon fysisk dose (Gy) multiplisert med en relativ biologisk effektivitet verdi på 3,0 [17, 20].
behandling besto av profylaktisk utvidet felt bestråling og lokale boost. Planlegging CT er i utgangspunktet utføres tre ganger i løpet av behandlingen, og det kliniske mål-volum (CTV) av lokal styrke er redusert to ganger i samsvar med tumorkrympning. CTV av forlenget felt bestråling (CTV-1) omfatter alle områder av brutto og potensielt mikroskopisk sykdom, som består av tumor, uterus, ovarier, parametrium, i det minste den øvre halvdel av vagina, para-aorta lymfeknuter og bekken lymfeknuter (vanlig iliaca, intern iliaca, ytre iliaca, obturator og presacral lymfeknuter), med en overlegen feltgrensen på plass mellom L1 og L2. Planleggingen målvolumet-en (PTV-1) inneholder CTV-en pluss en 5 mm sikkerhetsmargin for posisjonering usikkerhet. CTV-1 er dekket av minst 90% av den foreskrevne dose. Etter å ha fullført CTV-en bestråling, første reduksjon av CTV omfatter brutto tumor volum (GTV) og livmorhalsen, livmoren, parametrium, øvre halvdel av vagina, eggstokker og hevelse lymfeknuter (= CTV-2). En 5-mm margin ble lagt til PTV-2. Til slutt blir CTV krympet til GTV bare (CTV-3), og ingen margin ble tilsatt til PTV-3 (figur 2). Normale vev strukturer, slik som rektum, sigmoid kolon, blære, og tynntarm i bekkenet, ble ekskludert fra PTV så mye som mulig. Hvis PTV-en og PTV-2 overlappet normalt vev, ble det prioritert å målrette dekning. Men i de to første kliniske studier med C-ion RT (9403 og 9702) for plateepitelkarsinom i livmorhalsen, 18% av pasientene utviklet alvorlig gastrointestinal (GI) komplikasjoner [13]. Dosen til GI traktene var begrenset til 60 Gye ifølge DVH analyse, og denne begrensningen hadde høyere prioritet enn resept til PTV-3 som endelig boost bestråling. Basert på resultatene fra tidligere forsøk, ble dosene til PTV-1, PTV-2 og PTV-3 satt til 39,0 GYE i 13 fraksjoner, 15,0 GYE i 5 fraksjoner og 18 GYE i 2 fraksjoner, henholdsvis, og den totale dosen for å lokale tumor (GTV) var 72,0 Gye over 20 fraksjoner. Alle pasientene ikke fikk samtidig kjemoterapi.
Uthevet er 95% (rød), 90% (gul), 83% (oransje), 71% (rosa), 51% (grønn), 30% (blå ), og 10% (lilla) isodose kurver.
Vurdering av toksisitet og effekt
pasientene ble fulgt jevnlig opp til november 2014. Etter gjennomføring av C-ion RT ble pasientene fulgt opp hver 1-3 måneder i 2 år, og hver 3 eller 6 måneder etterpå. All akutt giftighet og sen toksisitet av brudd ble gradert i henhold til National Cancer Institute Common Terminologi Kriterier for bivirkninger, versjon 3.0. Late toksisitet bortsett brudd ble gradert etter strålebehandling Oncology Group /europeiske organisasjonen for forskning og behandling av kreft sent stråling sykelighet scoring ordningen [21]. Behandlingseffekt ble evaluert i form av lokal styring, progresjonsfri overlevelse og total overlevelse. Lokal kontroll ble definert som ingen tegn på tumor-gjenvekst eller tilbakefall i behandlingsvolumet i henhold til fysisk undersøkelse, CT, MRI, PET, og /eller biopsi. Lokal styring, progresjonsfri overlevelse og total overlevelse ble beregnet ved Kaplan-Meier-metoden, som ble utført med SPSS programvare, versjon 16.0.
Resultater
Tjueseks pasienter ble tatt inn i protokollen 0508 mellom mai 2006 og januar 2012 ble ingen pasienter da utelukket, og alle 26 pasienter ble evaluert i denne studien. Pasientens egenskaper er oppsummert i tabell 1. Staging laparotomi ble ikke utført, og ingen histologisk bekreftelse av CT-positive bekken eller para-aorta lymfeknuter ble oppnådd. Ingen pasienter gjennomgikk lymfeknute reseksjon. Samlet behandlingstid (OTT) varierte fra 32 til 39 dager, med en median på 35 dager. Median oppfølging varigheten av alle pasienter og overlevende pasientene var 38 og 49 måneder, henholdsvis. Ingen pasienter ble ikke fulgt opp.
Alle de observerte akutte og sene toksisitet er oppført i tabell 2 og 3. Alle pasientene fullførte den planlagte behandlingen. Ingen pasienter utviklet grad 3 eller høyere akutt ikke-hematologisk toksisitet og klasse 4 eller høyere akutt hematologisk toksisitet. Alle pasienter for klasse 2 eller 3 anemi ble forårsaket av genital blødning fra lokale tumor. Åtte pasienter utviklet sent sigmoid tykktarm og endetarm komplikasjoner. Ingen pasienter utviklet grad 3 eller høyere sent GI eller GU toksisitet. To av 26 pasienter utviklet grad 2 komprimering brudd i korsryggen.
Figur 3 viser total overlevelsesrate, lokal kontroll rate og progresjonsfri overlevelse. De to-årige og 5-årige lokale kontrollrate var begge 83,6%. De to-årige og 5-års overlevelse priser var 73,1 og 68,3%, henholdsvis. Den to år og fem år progresjonsfri overlevelse var begge 61,5%. Fire pasienter (15,4%) utviklet lokal svikt, 3 pasienter (11,5%) hadde bekken lymfeknute svikt, og 8 pasienter (30,8%) hadde fjernt svikt. En av de 8 pasienter med langt svikt viste bare paln svikt, og den andre 7 hadde fjernt fiasko uten paln svikt. To av de 3 pasienter med bekken lymfeknute svikt hadde systemisk svikt (lokalt, regionalt og fjernt brudd). Kumulative to år og fem års paln feilrater var begge 5,3% (95% KI: 0 til 15,3%).
Diskusjoner
Protokoll 0508 var den fjerde klinisk studie av C-ion RT for lokalt avansert plateepitelkarsinom i livmorhalsen. Behandlingen besto av profylaktisk utvidet felt bestråling av 39,0 Gye i 13 fraksjoner, GTV og omkringliggende vev av 15,0 Gye i 5 fraksjoner, og lokale boost på 18,0 Gye i 2 fraksjoner til livmorhals svulst. Den totale dosen til lokale svulsten var 72,0 Gye over 20 fraksjoner. Alle pasientene hadde høy risiko for svikt paln fordi de hadde voluminøse tumor eller /og bekkenlymfeknutemetastaser. Denne studien viste at profylaktisk utvidet felt C-ion RT med lokale boost oppnådd trygg behandling, bedre lokal kontroll, og reduksjon av paln svikt.
Denne kliniske studien avslørte utvidet felt C-ion RT med lokale løft være en trygg behandling for lokalavansert livmorhalskreft. Den fjernmetastaser er svært høy hos pasienter med lokalavansert og voluminøse tumorer, og spesielt paln tilbakefall er et stort problem for fjernmetastaser [1-3]. Nelson et al. rapportert at metastase paln forekommer i 14,9% og 38,4% av stadium IIB og IIIB scene pasienter, henholdsvis, på grunnlag av paln biopsier [1]. Derfor EFRT kombinert med samtidig kjemoterapi er ventet å bli en av de herdbare strategier. RTOG 0116 gjennomført EFRT kombinert med cisplatin kjemoterapi for livmorhalskreft [10]. Small et al. rapporterte resultatene av denne kombinerte behandling, men konkluderte med at det var forbundet med høy forekomst av akutte og sene toksisitet. De viste at 84% av pasientene utviklet grad 3 eller høyere akutte toksisitet og 40% hadde grad 3 eller høyere slutten toksisitet [10]. Den aktuelle studien, som ble utvidet felt C-ion RT uten samtidig kjemoterapi, viste at det var ingen grad 3 eller høyere akutte og sene toksisitet (tabell 2, 3), selv om en høyere lokal kontroll hastighet ble opprettholdt og kortere OTT ble oppnådd (tabell 4). Disse resultater ble oppnådd på grunnlag av bedre dose fordeling av C-ion RT sammenlignet med den til foton bestråling på grunn av de fysiske aspektene ved C-ionestråler (Fig 2). Dermed kan forlenges-felt C-ion RT anses som en trygg behandling for lokalavansert livmorhalskreft.
C-ion RT oppnådd bedre lokal kontroll for klumpete livmorhalskreft i denne rettssaken. Våre tidligere studier antydet at C-ion RT har potensiale til å forbedre lokal kontroll for lokalt avansert voluminøse livmorhalskreft med en total dose på 72,0 GYE [13, 15]. Derfor denne rettssaken brukt 72,0 Gye over 20 fraksjoner til den lokale svulsten. Toita et al. rapportert to-års lokoregionalt kontrollprisene CCRT hos pasienter med svulster 50 mm, 50-70 mm, og 70 mm av 85%, 72% og 54%, henholdsvis [7]. Parker et al. rapportert fem års lokale kontrollprisene 50 mm og 50 mm av 73% og 56%, henholdsvis [22]. Den to-års lokal kontroll satsen i den aktuelle studien var 83,6% til tross median tumorstørrelse av våre pasienter blir 6,1 cm (4-10 cm). Antallet pasienter med svulster 50 mm, 50-70 mm, og 70 mm var 7, 15 og 4, respektivt. Den både to år og fem års lokal kontroll hastighet for 50 mm, 50-70 mm, og 70 mm var 86%, 86% og 67%, respektivt (figur 4). Dermed har C-ion RT potensial til å forbedre lokal kontroll for avansert klumpete livmorhalskreft uten samtidig kjemoterapi.
Profylaktisk utvidet felt C-ion RT redusert paln svikt i denne rettssaken. Fjernmetastaser, særlig paln metastaser, skje på høyere frekvens hos pasienter med store svulster. Toita et al. rapporterte en to-års fjernt strykprosent på 19% for svulster 50 mm, 20% for 50-70 mm, og 47% for 70 mm, som konkluderte med at forekomsten av fjernt svikt økt med større svulst størrelse samt [7]. I to tidligere studier av C-ion RT (Protokoller 9702 og 9902), den paln strykprosent var 25,0% [23]. Spesielt i bekken lymfeknute positive pasienter, ble paln svikt sett på en høy rente på 44,4%. I denne studien, en av 26 pasienter utviklet paln svikt etter utvidet felt C-ion RT og kumulativ paln strykprosent var 5,3% (95% KI: 0 til 15,3%), selv om 20 av de 26 pasientene hadde bekken lymfeknute metastaser før behandlingsstart. Derfor vil 39,0 Gye over 13 fraksjoner av profylaktisk C-ion RT for paln regionen bedre regional kontroll inkludert paln i lokalavansert livmorhalskreft.
Tidligere ble profylaktisk bestråling til paln regioner utført med høye forventninger til overlevelse fordeler , og flere studier ble utført for pasienter med høy risiko for kreft i livmorhalsen. Men CCRT gitt klinisk nytte mot EFRT alene, som CCRT hadde høyere lokal kontroll [6]. Videre EFRT kombinert med samtidig kjemoterapi indikeres utålelig behandling [10]. Derfor, for å de kliniske fordelene ved profylaktisk bestråling paln regioner for pasienter med høy risiko livmorhalskreft fortsatt uklart. Nylig har flere kliniske studier rapporterte at hele bekken intensitet modulert strålebehandling (IMRT) oppnådde lavere GI og GU akutte toksisitet enn hele bekken konvensjonell strålebehandling [24, 25], så utvidet felt IMRT (EF-IMRT) kombinert med samtidig kjemoterapi forventet forbedring av terapeutisk effekt og toksisitet. Flere forskere rapporterte EF-IMRT kombinert med samtidig kjemoterapi, og de viste mindre akutte og sene toksisitet (tabell 4) [26, 27]. Således, ved bruk av nye teknologier som C-ion RT eller EF-IMRT med kjemoterapi, som skal oppnå høyere lokal kontroll og lavere toksisitet, re-evaluering av profylaktisk bestråling til paln regioner kan forventes å demonstrere kliniske fordeler.
likevel, de to-årige og 5-års overlevelse priser i denne studien var 73,1% og 68,2%, henholdsvis, som fortsatt er utilfredsstillende. Dette var på grunn 26,9% av pasientene utviklet fjernt svikt eks paln svikt, til tross for det faktum at paln feil ble redusert ved profylaktisk paln bestråling. Denne kliniske studien inkluderte ikke samtidig kjemoterapi, som effekten av C-ion RT i kombinasjon med kjemoterapi på den tid ikke hadde vært kjent. Derfor, for å forbedre overlevelse, med den forståelse at fjernmetastaser må reduseres, er vi nå gjennomfører en ny klinisk studie av C-ion RT kombinert med kjemoterapi. Mens to av 26 pasienter utviklet grad 2 komprimering brudd i korsryggen. De var eldre enn 70 år gammel, og lumbalcolumna fått relativt lavere doser ( 20GyE) for C-ion RT. Men disse bruddene kan ikke nekte muligheten for behandlingsrelatert toksisitet i henhold til diskusjonen om Arbeidsgruppen for gynekologi Tumor. Dermed disse må være nøye observasjon kontinuerlig.
I konklusjonen, profylaktisk utvidet felt C-ion RT for lokalavansert plateepitelkarsinom livmorhalsen oppnådd trygg behandling, bedre lokal kontroll og reduksjon av paln svikt. Selv om antall pasienter i denne studien var liten, er resultatene støtter behovet for ytterligere undersøkelser for å bekrefte den terapeutiske effekt og toksisitet. I fremtiden, selv om re-evaluering av klinisk nytte av profylaktisk bestråling til paln regioner av C-ion RT eller andre nye teknikker vil ha høye forventninger.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 TREND sjekkliste. . TREND Uttalelse Sjekkliste
doi: 10,1371 /journal.pone.0127587.s001 product: (PDF)
S1-protokollen. Protokoll fra denne kliniske studien på japansk
doi:. 10,1371 /journal.pone.0127587.s002 plakater (DOC)
S2 protokollen. Oversatt Protokoll fra denne kliniske studien
doi:. 10,1371 /journal.pone.0127587.s003 plakater (docx)
Takk
Forfatterne takker alle medlemmer av arbeidsgruppen for gynekologisk Tumor for deres konstruktiv diskusjon og dyrebare råd. Gruppemedlemmene var Hisao Ito, Takashi Uno, Akira Mitsuhashi, Hideaki Iwasaki, Naotake Tanaka, Kazuo Hatano, Takahiro Kasamatsu, Yasuo Hirai, Hiroshi Sasaki, Hiromichi Gomi, Atsuhiko Sakamoto, Noriyuki Inaba, Ichio Fukasawa, og Hisao sudo.
