Abstract
3′-deoksy-3 «- [
18F] fluor-L-tymidin (FLT) og 2′-deoksy-2′ – [
18F] fluoro-D -glukose (FDG) brukes til å visualisere proliferative og metabolske aktivitet av tumorer. I denne studien har vi til hensikt å evaluere den prognostiske verdien av FLT og FDG opptak målt ved positronemisjonstomografi (PET) hos pasienter med metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) før systemisk behandling med erlotinib. FLT og FDG maksimal standardisert opptak (SUVmax) verdier per pasient ble analysert i 40 kjemoterapi naive pasienter med avansert NSCLC (stadium IV) før behandling med erlotinib. Tidligere behandling median SUVmax var 6,6 for FDG og 3.0 for FLT, henholdsvis. I univariat analyse, pasienter med en FDG SUVmax 6,6 hatt en betydelig bedre total overlevelse (16,3 måneder [95% konfidensintervall [CI] 7.1-25.4 måneder]) sammenlignet med pasienter med FDG SUVmax ≥6.6 (3,1 måneder [95% CI 0.6-5.5 måneder]) (p 0,001, log rank). Tilsvarende lav FLT opptak (SUVmax 3,0) var assosiert med signifikant lengre overlevelse (10,3 måneder (0-23.3 måneder, 95% KI) i forhold til høy FLT opptak (3,4 måneder (0-8.1 måneder, 95% KI) (p = 0,027). Den uavhengige prognostiske verdi av baseline FDG opptak ble demonstrert i multivariat analyse (p = 0,05, Cox regresjon). Disse dataene tyder på at baseline SUVmax verdier for både FDG og FLT PET kan videreutvikles som markører for prognostisk stratifisering av pasienter avansert NSCLC behandlet med tyrosinkinasehemmere (TKI) rettet mot epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR)
Trial Registrering
Clinicaltrials.gov, Identifier. NCT00568841
Citation : Scheffler M, Zander T, Nogova L, Kobe C, Kahraman D, Dietlein M, et al (2013) Prognostic Effekt av [18F] Fluorothymidine og [18F] fluor-D-glukose Baseline uptakes hos pasienter med lungekreft behandles først. -Line med Erlotinib PLoS ONE 8 (1).. e53081 doi: 10,1371 /journal.pone.0053081
redaktør: Andrei Iagaru, Stanford University Medical Center, Division of Nuclear Medicine, USA
mottatt: 03.07.2012; Godkjent: 23 november 2012; Publisert: 04.01.2013
Copyright: © 2013 Scheffler et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av den tyske kreft Aid som en del av det tverrfaglige Oncology Centers of Excellence program til Senter for integrert Oncology Köln Bonn og ved føderale tyske departementet for vitenskap og utdanning (BMBF) som en del av den nasjonale Genome Research Network program (NGFNplus, gir 01GS08100 og 01GS08101) til JW og RT. MS ble delvis støttet av det tyske føderale departementet for forskning og utdanning (BMBF gi 01KN0706). Erlotinib ble levert av Roche. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. Under avslutning fase av rettssaken, har vi fått forsknings utlysninger fra Roche, en kommersiell kilde. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
prognostiske faktorer kan bidra til å forstå det biologiske mangfoldet i ondartet sykdom og til slutt til utvikle individualiserte terapeutiske strategier for ulike undergrupper. I avansert NSCLC har flere pretherapeutic prognostiske faktorer er identifisert, blant disse sykdom scenen og ytelse tilstand [1], [2], [3]. I økende grad er genetiske endringer identifisert med prognostisk samt prediktiv potensial når det gjelder bruk av molekylært målrettede medikamenter. Aktiverende mutasjoner i epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) for eksempel indikere en bedre prognose uavhengig av terapi, så vel som et gunstig resultat med EGFR-tyrosinkinase-inhibitor (TKI) terapi [4], [5], [6], [7] , [8], [9]. Imidlertid molekylære analyser er ikke alltid mulig på grunn av begrensninger når det gjelder vev tilgjengelighet og kvalitet [10]. Disse problemene kan omgås ved noninvasive metoder.
Molecular tenkelig verktøy gevinst i betydning for vurdering av tumorbiologi med og uten behandling. 2′-deoksy-2 «- [
18F] fluorodeoxyglucose (FDG) er den desidert mest brukte PET tracer, visualisere glukosemetabolismen. I tidlig stadium NSCLC, rapporter var tvetydige vedrørende den prognostiske verdi av preoperative FDG-opptaket, mens det var ingen prognostisk verdi i avansert NSCLC behandlet med standard kjemoterapi [1], [11], [12], [13]. I to nye studier FDG var overlegen til 3′-Deoxy-3 «- [
18F] fluorothymidine (FLT) tidlig forutsi respons og nonprogression hos NSCLC pasienter behandlet med erlotinib [14], [15]. Bruken av FDG som et verktøy for tidlig respons prediksjon ble også bekreftet hos pasienter med avansert NSCLC gjennomgår kjemoradioterapi [16]. I spiserørskreft, er FDG baseline aktivitet prediktiv for respons [17]. I BRAF-mutert avansert melanom behandlet med vemurafenib, var det en trend for lengre yrke overlevelse (PFS) hos pasienter med lav metabolsk sykdom vurderes av FDG-PET [18].
FLT er en ikke-invasiv markør av proliferasjon og har vist seg å korrelere med Ki-67-ekspresjon i NSCLC [19], [20], [21], [22]. Proliferativ aktivitet har vært diskutert å ha en negativ virkning på overlevelse [23], [24], [25], selv om den endelige forhold er uklar [26]. I NSCLC, ble evnen til FLT som et PET tracer til tidlig visual G1-cellesyklus arrest og induksjon av apoptose demonstrert i xenotransplanted cellelinjer følsomme for erlotinib, og tidlig reduksjon av FLT opptak spådd respons hos pasienter behandlet med gefitinib og erlotinib [27 ], [28], [29]. Hos pasienter med aggressive B-cellelymfomer behandlet med R-CHOP diett høy baseline FLT opptak er en negativ prediktor for respons [30]. Hos pasienter med NPM-ALK-positive lymfomer behandles med målrettet terapi, FLT-PET var bedre enn FDG-PET for tidlig respons prediksjon [31].
Basert på resultatene av en monosentriske klinisk studie, analyserte vi om allerede den første proliferative (FLT) eller metabolsk (FDG) aktivitet av NSCLC tumorer vurderes av PET er assosiert med total overlevelse uavhengig av klinisk utprøving protokollen tilslutning, oppfølging behandlinger eller veldig tidlig progresjon og hvordan EGFR mutasjonsstatus og Ki-67 immunhistokjemi som samt kliniske parametre bidra til disse funnene.
pasienter og metoder
Pasient
mellom september 2007 og september 2009, pasienter med cytologisk eller histologisk bekreftet metastatisk NSCLC (International Union Against kreft [UICC] stadium IV) og uten forhånds systemisk behandling hadde gjennomgått en FDG-PET og en FLT-PET før systemisk behandling innenfor screeningprogrammet for ERLOPET studie (NCT00568841), som ble godkjent av Institutional Review board, den lokale etisk komité og de respektive føderale og statlige myndigheter, blant annet den tyske myndigheten for strålingssikkerhet. 34 av de 40 pasientene som presenteres her kunne analyseres i ERLOPET rettssaken. Protokollen for denne rettssaken og støtte CONSORT sjekkliste er tilgjengelig som tilleggsinformasjon; se Sjekkliste S1 og protokoll S1. Alle pasienter ga skriftlig informert samtykke. Som en del av screening prosessen, pasientene måtte være minst 18 år gammel, med en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelse tilstand ≤2, verken dekompensert lever eller hjertesvikt, et serum kreatinin nivå 1,7 mg /dL, og normalt blodsukkernivå ( 120 mg /dl). Pasienter med hjernemetastaser som krever ytterligere lokal behandling ble ikke utelukket. For denne analysen alle pasienter som gjennomgikk baseline PET ble evaluert uavhengig av senere rettssak utelukkelse f.eks grunn til å slutte med medisinen.
Behandling
Alle pasientene var ment å starte med erlotinib 150 mg /d i minst seks uker eller inntil sykdomsprogresjon. Ved progresjon, en platina-basert kombinasjonsbehandling var den anbefalte behandlingsalternativet. Etter fremgangen til platina-basert kjemoterapi pasienter ble behandlet enten med kjemoterapi (pemetrexed, docetaxel, gemcitabin eller vinorelbin) eller målrettet terapi (sorafenib pluss everolimus i en klinisk studie (NCT00933777) eller afatinib innenfor et compassionate use program). Gjennomsnittlig antall behandlingsregimer var to (område, 0-5), med følgende regimer brukes: carboplatin /paclitaxel +/- bevacizumab, cisplatin /vinorelbin +/- cetuximab, pemetrexed, pemetrexed vedlikehold, docetaxel, gemcitabin, oral vinorelbin, sorafenib /everolimus (en pasient i frem-line setting,) og afatinib. Tidlig palliativ omsorg ble utført som beskrevet [32]. Stråleterapi ble utført når det er angitt: 9 pasienter (23%) ble forbehandlet med strålebehandling (5 pasienter som mottar enten hel-hjerne stråling eller stereotaktisk inngrep på grunn av hjernemetastaser, 2 pasienter med lokal behandling av symptomatisk skjelettmetastaser, 2 pasienter med mediastenal /lunge stråling på grunn av lokale komplikasjoner), 7 pasienter (18%) fikk strålebehandling mens du blir behandlet med erlotinib (2 hel-hjerne-stråling, 5 benmetastaser), og 5 pasienter ble bestrålt etter stopp av erlotinib behandling og bytte til en alternativ systemisk terapi (en hel-hjerne-stråling, to lokal bestråling, 2 benmetastaser). En pasient døde før behandlingsstart. 13 pasienter [32,5%] hadde hjernemetastaser ved baseline. Generelt ble strålebehandling utført i 21 (52,5%) pasienter, hvorav 9 pasienter (22,5%) hadde til å begynne strålebehandling på grunn av lokale komplikasjoner (hjerne, ben) før administrering av systemisk terapi. Noen av detaljene er også vist i tabell 1.
Response evaluering
Response ble vurdert ved hjelp av Response evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) Versjon 1.0 [33]. Den første computertomografi (CT) scan ble utført etter seks ukers behandling. Oppfølgings CT-skanning ble utført hver 12. uke eller manglende klinisk mistanke om progresjon. En 16-slice multidetector CT-skanner (Brilliance 16, Philips Medical Systems, Eindhoven, Nederland) ble brukt.
Kliniske parametre
Følgende parametere ble vurdert før behandlingen begynner å evaluere deres innvirkning på total overlevelse. alder (dikotomisert), ECOG (0-2), EGFR mutasjonsstatus, histologi (adeno /bronchiolo alveolar karsinom histologi vs ikke-adeno /BAC), kjønn
PET-avbildning
FLT-PET og FDG-PET ble utført før behandling administrasjon. Begge markører ble syntetisert som tidligere beskrevet [34]. Bildene ble oppnådd ved anvendelse av en ECAT nøyaktig 47 (Siemens, Erlangen, Tyskland). Pasientene måtte være fastende i minst 6 timer. 60 minutter etter injeksjon av 300 MBq FLT eller 370 MBq FDG, startet PET-oppkjøpet. Dempingen-korrigerte scan bane dekket 90 cm (6 sengs posisjoner: 5 min utslipps, 3 min overføring). Alle skanninger ble korrigert for råte, dødtid, scatter og randoms, og rekonstruert av bestilte undergruppe forventning maksimering. Det samme protokoll for overtakelse og samme programvare for gjenoppbygging ble brukt. Den maksimale standardiserte opptak verdi (SUVmax) normalisert til kroppsvekt ble vurdert ved hjelp av volumelementet med maksimal opptak på rekonstruerte PET-bilder uten ytterligere rebinning, resampling, eller utjevning. Opptil fem lesjoner med de høyeste SUVmax uptakes ble coregistered. Den høyeste SUVmax for den respektive sporstoff, ikke nødvendigvis de samme lesjoner, ble tatt med i analysen (figur 1).
Pasienten er vist i figur A med lavt opptak er en 66 år gammel kvinnelig pasient som hadde en samlet overlevelse på 21,3 måneder, mens pasienten i B med et høyt opptak er en 56 år gammel kvinnelig pasient med en total overlevelse på bare 1,5 måneder. I begge tilfeller ble den respektive mest aktive lesjon valgt for vurdering.
Molekylær analyse
Tumor materiale fra første diagnose av NSCLC ble analysert for EGFR-mutasjonsstatus. Hvis det var fortsatt svulst materiale igjen etter at mutasjonsanalyser, Ki-67 immunhistokjemi farging ble utført.
EGFR mutasjonsstatus ble vurdert som nylig rapportert ved bruk av PCR og dideoksysekvensering, pyrosekvensering og massivt parallell sekvenseanalyser avhengig av vev kvaliteten og mengden av tumorceller. Ki-67 immunhistokjemi farging ble utført ved bruk av standard teknikker.
Statistisk analyse
Forsøket ble drevet for sin primære målet [14]. Time-til-event analyser ble exploratorily vurdert. Total overlevelse (OS) og PFS ble definert som tiden fra starten av behandlingen til den respektive hendelsen og analysert ved hjelp av Kaplan-Meier estimater og logge rang tester for univariat analyse. For kontinuerlige parametere ble median valgt å dele kohorten for å bygge homogene undergrupper av pasienter. Parametere som viser statistisk signifikans (p≤0.05) i univariat analyse ble inkludert i en Cox regresjon for multivariat analyse. FDG- og FLT-SUVmax verdier og alder ble dikotomisert ved deres median å oppnå homogene undergrupper for Kaplan-Meier estimater. For korrelasjonsanalyse, ble Pearsons korrelasjoner brukt. For responsanalyse, ble mottaker-operatør-egenskaper (ROC) kurver opprettet. Studenter T testen ble utført var aktuelt.
Resultater
Pasient
40 pasienter fikk både FLT-PET og FDG-PET før behandlingen starter. At data cut-off (18 mai
th, 2011), 4 pasienter (10%) var fortsatt i live, med en median oppfølgingstid på 25,6 måneder (range, 23,4 til 34,0). 3 av disse pasientene er kvinner med adenokarsinom, ett med en registrert EGFR mutasjon. Den fjerde er en mannlig pasient med plateepitelkreft. 34 pasienter hadde adenokarsinom /BAC histologi (85%). Gjennomsnittsalderen var 62,5 år (range, 38-78 år). 31 pasienter (77,5%) hadde svulst vev tilgjengelig (formalinfiksert parafin-embedded biopsier, farget cytospins) for EGFR mutasjonsanalyse. Deretter holdt 18 vevsprøver for Ki-67 farging. Fem pasienter (12,5%) hadde sensibiliserende EGFR mutasjoner (4 slettinger i ekson 19, en L858R). Pasient egenskaper er vist i tabell 1. Seks pasienter (15%) hadde en ECOG 2 ytelse tilstand, 17 pasienter (42,5%) ECOG 1. En pasient døde umiddelbart (3 dager) etter PET skanner på grunn av forverring av en underliggende lungebetennelse. For denne pasienten, skanner tid fra PET inntil døden ble beregnet for tid til arrangementet analyser.
5 pasienter (12,5%) svarte som erlotinib, og ytterligere 7 pasienter (17,5%) hadde en stabil sykdom varig i minst 18 uker. 28 pasienter (70%) hadde enten dokumentert progressiv sykdom (PD) i den første CT scan etter seks ukers behandling eller klinisk progresjon før, inkludert raske dødsfall.
Kliniske parametre
Av kliniske parametre testet, bare delingen av pasienter med median alder (62,5 år) førte til signifikant forskjellige grupper av median OS (MOS), favoriserer eldre pasienter (14,9 måneder [95% CI, 3.0-26.7 måneder] vs 3,4 måneder [ ,,,0],0-6.8 måneder, 95% CI], p = 0,030). Tilstedeværelse av et aktiverende EGFR mutasjonsstatus hadde ingen signifikant effekt på overlevelse i vår kohort (EGFR mut: Mos av 21,3 måneder (9.9-32.8 måneder, EGFR wt: 4,8 måneder (2.3-7.3), log-rank (p = 0,087)) . Tilsvarende hadde OS forskjellene ikke nå betydning i log rank for kjønn (MOS hos kvinner 10,3 måneder (2.3-18.2) sammenlignet med 4,8 måneder (bredde 2,6-7,0) hos menn, p = 0,214, log rank), histologi (MOS i ikke -adeno /BAC 0,9 måneder (0-4.2) sammenlignet med 5,4 måneder i adenokarsinom (0-12.4), p = 0,467, log rank) og ytelsestilstand (ECOG 0 = 14,9 (7.0-22.8), ECOG 1 = 1,4 (2,6 -8,1) ECOG 3 = 0,3 (0,1 til 1,2),. p = 0,141, log rank)
I motsetning til EGFR mutasjonsstatus (p = 0,008, log rank), alder (p = 0,009, log rank , til fordel for de eldre pasienter), og ECOG funksjonsstatus (p = 0,004, log rank) var signifikant assosiert med en lengre progresjonsfri overlevelse.
PET analyse
de fleste pasientene ( n = 36, 90%) gjennomgikk PET skanner på påfølgende dager. i en pasient, ble FDG-PET scan gjennomført to dager før FLT-PET scan. I en annen pasient, ble FDG-PET utført fire dager før FLT-PET, mens hos to pasienter, ble FLT-PET utført tre dager før FDG-PET. Tabell 2 viser de enkelte pasientkarakteristika og PET resultater.
Ved å analysere opptil 5 lesjoner per pasient vi vurdert de lesjoner med de høyeste SUVmax verdiene i både FDG og FLT. Hos 13 pasienter (32,5%) lesjoner skilte mellom FDG og FLT (se tabell 2).
Det er totalt 157 lesjoner (gjennomsnitt, 3,9 lesjoner per pasient) oppdages med FDG-PET ble analysert. Av disse 157 lesjoner, 134 (85,4%) viste aktivitet i FLT-PET, også (mener, 3,4 lesjoner per pasient). De 23 avvikende lesjoner, noe som ikke viser aktivitet i FLT-PET, ble plassert innenfor følgende vev: ben (n = 8, 34,8%), lymfeknuter (n = 6, 26,1%), lever (n = 3, 13,0 %), brystvegg (n = 3, 13,0%), pleura (n = 2) og binyrene (n = 1).
Association of baseline SUVmax og total overlevelse (OS)
Alle pasientene gjennomgikk både FDG- og FLT-PET 0-9 dager før start av behandling.
Ingen signifikante forskjeller i gjennomsnittlig SUVmax av FLT og FDG kunne noteres mellom pasienter med og uten adeno /BAC histologi ( p = 0,921 for FDG og p = 0,873 for FLT, T-test). De SUVmax verdiene av de mest aktive tumor manifestasjon for FDG hadde et gjennomsnitt på 6,7 (5.7 til 7.7) og en median på 6,6. Tar denne verdien som en cut-off, ble to grupper bygget. Pasienter med lav SUVmax (SUV 6,6) viser en signifikant lengre overlevelse (Hazard ratio [HR] 4.3 [95% CI 1.9 til 9.6]; p 0,001) på 16,3 måneder (7,1 til 25,4, n = 19) sammenlignet med pasienter med høyt SUVmax (3,1 måneder, 0.6-5.5, n = 21) (figur 2A)
A) Samlet overlevelse for pasienter med høy ( . 6.7, grå) eller lav ( 6,7; rød ) baseline SUVmax i FDG-PET. (B) Samlet overlevelse for pasienter med høyt ( 3; grå) eller lav ( 3; rød). Baseline SUVmax i FLT-PET
For FLT, SUVmax hadde en gjennomsnittsverdi på 3,1 (2/7 til 3/6), noe som bekrefter den rapporterte forholdet mellom FDG /FLT [20], [35]. Medianverdien for SUVmax for FLT var 3,0. Pasienter med en SUVmax 3,0 (n = 19) hadde en MOS på 10,3 måneder (0-23.3), og pasienter med en SUVmax ≥3.0 (n = 21) hadde en MOS på 3,4 måneder (0 til 8,1) (HR 2,2 [95% CI 1.1 til 4.4]; p = 0,027) (figur 2B)
De SUVmax verdier av FDG og FLT var signifikant korrelert (Pearson korrelasjonskoeffisient 0,468, p = 0,002).. Baseline FDG-PET viste seg å være en uavhengig prognostisk faktor i en multivariat Cox regresjonsmodell inkludert FLT, FDG og alder som kategorialgrammatikk (p = 0,05) eller kontinuerlige (p = 0,001) variabler. Selv når du legger EGFR mutasjon i modellen, forble baseline FDG SUVmax en uavhengig prognostisk faktor (p = 0,002) Også i gruppen av pasienter uten påvist EGFR mutasjon lav SUVmax ( 6,6) i FDG-PET var assosiert med en betydelig bedre samlet overlevelse (10,7 måneder Mos (0.7-20.8 måneder) vs 3,1 (0,8 til 5,4 måneder) (p = 0,002). Ingen slik sammenheng ble observert for FLT-PET i denne gruppen (p = 0,077).
også undersøkt om en av parametrene (FDG- /FLT-opptak) fungerer som en prognostisk markør i fravær av andre for FDG SUVmax i Cox regresjon med alderen, en p-verdi. ble 0.001 nådd (alder, p = 0,016 ). for FLT SUVmax, både FLT og alder nådde signifikans (p = 0,017 og p = 0,018).
Association of baseline SUVmax og PFS og respons
De gjennomsnittlige SUVmax verdier av EGFR-mutert tumorer både FDG og FLT var betydelig lavere enn i tumorer ikke skjuler en mutasjon (p = 0,033 for FDG og p = 0,027 for FLT, T-test). Følgelig ble det observert en assosiasjon mellom SUVmax i referanse FDG- og FLT-PET og respons på behandling erlotinib (AUC på 0,79 (FDG) og 0,78 (FLT) (p = 0,035 for FDG, p = 0,043 for FLT). Denne høyere sannsynlighet for respons hos pasienter med lavt FDG og FLT opptak ikke overføre til en langvarig PFS.
Ki-67 farging og korrelasjon med PET og EGFR mutasjonsstatus
Ki-67 var farget i 18 prøver å selvstendig vurdere proliferative status av disse svulstene. Totalt sett, ingen signifikant korrelasjon mellom Ki-67 farging og SUVmax av FDG og FLT ble funnet, men pasienter med lave FLT SUVmax verdier tendens til å ha lav Ki-67-aktivitet. Ikke desto mindre, dette var ikke signifikant (p = 0,168). For FDG, kunne praktisk talt ingen forskjell av Ki-67 prosentandel bestemmes hos pasienter med høyt eller lavt utgangs SUVmax (p = 0,936, T-test).
Pasienter med EGFR mutasjoner viste en betydelig lavere andel av ki- 67 positive celler sammenlignet med villtype-pasienter (p = 0,01, T-test) (figur 3). Videre de tre svarer pasientene hadde signifikant lavere Ki-67 prosentandel enn pasienter som ikke responderer (p = 0,002, T-test).
Median positiv farging andelen var 10%. Det var ingen signifikant forskjell mellom pasienter med en prosentandel 10% og pasienter med en prosentandel ≥10% av OS (p = 0,225, log rank), men PFS signifikant forskjellig (6,0 [03.08 til 08.02] vs 1,6 [01.04 til 01.08 ] måneder, p = 0,030, log rank,. for lav Ki-67-gruppen)
Diskusjoner
Formålet med denne hypotesen generere analysen var å evaluere og sammenligne FDG og FLT baseline aktivitet i de mest aktive kreft manifestasjoner om deres innvirkning på prognosen for pasienter med nylig diagnostisert avansert NSCLC før start med erlotinib behandling. Grunnlags uptakes av begge sporstoff vist seg å være prognostisk i univariat analyse, med FDG være en uavhengig prognostisk faktor i multivariat analyse som den store funn. Disse resultater viser at den opprinnelige metabolsk (FDG) og proliferative (FLT) aktivitet er forbundet med overlevelse av pasientene. Tilsvarende ble lavt stoffskifte og proliferativ aktivitet assosiert med en høyere sannsynlighet for respons hos denne pasientgruppen.
Følsomme EGFR mutasjoner i NSCLC er de sterkeste prediktorene for PFS, respons og OS etter gefitinib og erlotinib terapi [9] . Som de fem pasienter med EGFR mutasjoner i vår analyse hadde signifikant lavere utgangs uptakes av både FDG og FLT, er det fristende å spekulere i at EGFR muterte tumorer har lavere proliferativ aktivitet, og at dette kan bidra til en bedre prognose av slike pasienter, selv om den ikke behandles med erlotinib eller gefitinib. På samme måte, Ki-67-farging viste signifikant lavere Ki-67 positive celler i EGFR muterte tumorer sammenlignet med villtype-EGFR tumorer som har blitt rapportert tidligere [36]. Likevel, selv etter unntatt de fem pasienter med EGFR mutasjoner fra analysen, forble grunnlinjen FDG opptak en sterk og uavhengig prognostisk faktor.
Våre resultater er i tråd med de siste resultatene viser den prognostiske verdien av FDG-PET om OS hos pasienter med NSCLC som behandles med standard kjemoterapi og strålebehandling [37]. I motsetning til dette ble det prognostisk betydning FDG-PET begrenset for pasienter med fremskreden kreft i eggstokkene, og hos pasienter med lokalt avansert endetarmskreft mottar neoadjuvant kjemoradioterapi og radikal kirurgi [38], [39] Ett således kan spekulere at pretherapeutic tumor glukosemetabolismen i og for seg ikke er en sterk og uavhengig prediktor for total overlevelse, uavhengig av tumortype og terapeutisk modalitet.
FLT ble innført i kreft avbildning som en spredning-spesifikk markør [40]. I vår analyse FLT var sterkt prognostisk i univariat analyse, men ikke i multivariat analyse. Dermed sammenlignet med FDG-PET, FLT ikke legge til mer spesifikk informasjon om prognose. Hvorvidt dette skyldes mangel på tumor spesifisitet av FLT som nylig rapportert, forblir et åpent spørsmål [38], [41], [42]. Men også den prognostiske verdi av vev-baserte spredning markør Ki-67 er ikke fastlagt entydig hittil for avansert NSCLC, de fleste studier tilgjengelig fokus på reseserbare tumorer [25], [43], [44]. Overraskende, i vårt materiale, var det ingen signifikant sammenheng mellom FLT opptak i den varmeste lesjon og Ki-67 farging i tumorvevet oppnådd for diagnose. Dette kan imidlertid skyldes det faktum at i serien i mange pasienter biopsi ble ikke erholdt fra lesjonen med maksimal SUVmax, åpenbart en begrensning av denne analysen. I tillegg understreker denne observasjonen gang igjen begrenset informativ verdi av vev-baserte biomarkører som krever invasive biopsi og dermed være begrenset til en svulst nettstedet. En fersk meta-analyse beskriver vanskelighetene med å tolke funnene fra kliniske studier [22]. Tatt sammen, selv om FLT-PET synes å være et godt verktøy for respons prediksjon i enkelte kreft enheter, forblir dens prognostisk verdi uklart.
I våre analyser valgte vi opp til 5 lesjoner med høyest aktivitet i FDG- eller FLT_PET for evaluering av prognostisk verdi i samsvar med nyere studier og anbefalinger for svar prediksjon [45]. Klart, denne prosedyren ikke tillate noen konklusjon av det totale tumorbyrden, noe som kan anses som en ytterligere begrensning av denne studien. På den annen side er det også tenkelig å anta at de mest aktive lesjon i PET er prognostikalt begrensende lesjon. Til slutt valgte vi denne prosedyren på grunn av sin lett-å-tilgang karakter i kliniske settinger med fordelene av sporing i sanntid og lav inter-observatør variabilitet. Dette hensynet også underlied bruk av SUVmax og ikke andre PET parametere som SUVpeak, SUVmean eller SUVdispersion. Vi har nylig vist at det ikke er signifikante forskjeller vedrørende prediktiv potensialet SUVmax og SUVpeak tidlig etter start av EGFR-terapi [46].
Oppsummert viser vi at identifiseringen av lesjonen med høyest metabolsk aktivitet i FDT-PET har betydelig prognostisk betydning før oppstart av erlotinib behandling uavhengig av EGFR-mutasjonsstatus. Dermed kan pretherapeutic metabolsk aktivitet etableres i videre studier som en risiko stratifisering verktøy for kliniske studier på avansert NSCLC.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
CONSORT sjekkliste av rettssaken. Vær oppmerksom på at denne rettssaken ikke ble randomisert.
doi: 10,1371 /journal.pone.0053081.s001 plakater (DOC)
Protocol S1.
Trial protokoll av underliggende prøveversjon av denne studien.
doi: 10,1371 /journal.pone.0053081.s002 product: (PDF)
