Abstract
Bakgrunn
Pasienter med høyere nivåer av fastende serumglukose har høyere dødelighet av kreft i bukspyttkjertelen i forhold til pasienter med lavere nivåer av fastende serumglukose. Imidlertid har grunner ikke blitt undersøkt. Målet med denne studien var å undersøke nevrale forandringer i bukspyttkjertelen kreftpasienter med hyperglykemi og å identifisere forholdet mellom nevrale endringer og perinevral invasjon.
metodikk /hovedfunnene
Den kliniske og patologiske trekk ved 61 formalinfiksert kreft i bukspyttkjertelen prøver og 10 normale pancreases som kontroller ble analysert. Videre ble ekspresjon av Protein Gene Product 9,5 (PGP9.5), Myelin P0 protein (MPP), NGF, TrkA, og p75 undersøkt ved immunohistokjemi. Median antall nerver, median området nevrale vev, og median nerve diameter per 10 mm
2 var større i hyperglykemi gruppe enn de i euglycemia gruppe (
p
= 0,007,
p
= 0,009 og
p
= 0,004, henholdsvis). Den integrerte optiske tetthet (IOD) av MPP-farging var lavere i hyperglycemia gruppe enn de i euglycemia gruppen (
p
= 0,019), mens uttrykket nivåer av NGF og p75 var høyere i den hyperglykemi gruppen enn de som er i euglycemia gruppe (
p
= 0,002 og
p
= 0,026, henholdsvis). Den nerve bunt invasjonen av kreft i bukspyttkjertelen var hyppigere i hyperglykemi gruppen enn i euglycemia gruppe (
p
= 0,000).
Konklusjon /Betydning
Nerveskader og regenerering forekommer samtidig i tumoren mikromiljøet av kreft i bukspyttkjertelen hos pasienter med hyperglykemi; den samtidige forekomsten kan forverre fremgangs perinevral invasjon. Den unormale uttrykk for NGF og p75 kan også være involvert i denne prosessen, og deretter føre til en lavere rate av kurativ kirurgi
Citation. Li J, Ma Q, Liu H, Guo K, Li F, Li W , et al. (2011) Forholdet mellom Neural Endring og perinevral invasjon i bukspyttkjertelkreft pasienter med hyperglykemi. PLoS ONE 6 (2): e17385. doi: 10,1371 /journal.pone.0017385
Redaktør: John Minna, Univesity of Texas Southwestern Medical Center i Dallas, USA
mottatt: 6 oktober 2010; Godkjent: 01.02.2011; Publisert: 28 februar 2011
Copyright: © 2011 Li et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet av National Natural Scientific Foundation of China (2009 nr 30900705) og en vitenskapelig Grant fra Xi’an City (2009 nr GG06718) (Q. Ma), og delvis med ND EPSCoR (E. Wu). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
kreft i bukspyttkjertelen (panca) er en dødelig sykdom med nesten 100% dødelighet. Selv om kirurgi er effektiv i 20% av pasientene, tendensen til lokal gjentakelse i retroperitoneum er ikke fullt ut forstått [1]. En av de viktigste årsaker til lokalt tilbakefall av svulsten er perinevral invasjon (PNI) [2], som ofte finnes i panca (så høy som 90% -100%) [3], [4]. Som en vanlig, men uspesifikke trekk panca [5], er PNI en viktig prognostisk faktor i panca. Også PNI øker når kreften blir udifferensiert (dvs. MIA Paca-2 panca celler) i panca [6].
Fordi bukspyttkjertelen er et organ med rike innervations stammer fra den overlegne mesenteric plexus og cøliaki plexus, vi trenger å ta hensyn til både ekstrapankreatiske perinevral invasjon (med infiltrasjon i en eller flere ekstrapankreatiske nevrale plexuses) og intrapancreatic perinevral invasjonen [7]. Det har blitt foreslått at perineurium (slire av bindevev som omslutter en bunt av nervefibre) blokkerer nerve invasjon av panca. Imidlertid har perineurium skade blitt identifisert ved slutten av nerve, på stedet hvor nerven er invadert av blodkar rundt nerver, og på stedet invadert av retikulære fibre [8]. Som et resultat, panca celler lett invadere fra de svekkede områder av perineurium til perinevral plass. Hvis systemiske eller lokale faktorer fortsette å erodere styrken på perineurium, kan omfanget av perinevral invasjon være høy.
Videre er den samtidige opptreden av panca og diabetes mellitus (DM) har lenge vært anerkjent. Lang henstand DM øker sannsynligheten for panca til en moderat utstrekning [9]; i de fleste tilfeller, er imidlertid ny inntreden DM en av de første kliniske tegn på panca [10], [11]. DM er en uavhengig prediktor for dødelighet av kreft i bukspyttkjertelen [12]. Omtrent 80% av pasientene har panca glukoseintoleranse eller frank diabetes [13], [14]. I Korea, blir begge forhøyet fastende serumglukosenivåer og en diagnose av diabetes anses som uavhengige risikofaktorer for flere store kreft, inkludert magekreft, leverkreft, lungekreft, og panca; og risikoen for disse forholdene øker med økt nivå av fastende serum glukose [15]. I tillegg er den koreanske pasienter med høyest fastende serum glukose hadde høyere dødelighet av alle kreft kombinert for eksempel kreft i spiserøret, strupen, mage, tykktarm, lever, gallegang, bukspyttkjertel, lunge, prostata, nyre, blære og hjerne så samt leukemi sammenlignet med pasienter med det laveste nivået av fastende serum glukose [15]. Blant disse krefttypene, foreningen mellom dødelighet og fastende serumglukosenivåer var sterkest for panca hos menn og kvinner [15], [16]. Også, avhengig av neuronal glukoseopptak på den ekstracellulære konsentrasjonen av glukose. Hyperglykemi i diabetes kan føre opp til fire gangers økning i neuronal glukosenivåer. Dersom vedvarende episoder av hyperglykemi eksisterer, så intracellulær glukose metabolisme fører til neuronal skade [17]. Slike skader kan føre til flere ødeleggende problemer siden nevropati ofte resulterer i klinisk signifikante sykdommene, som smerte, tap av følelse, fotsår, koldbrann og amputasjon [18], [19].
Selv om PNI og hyperglykemi er vanlige fenomener i panca forskning har ikke bestemt om de to faktorene generere en synergistisk effekt for å fremme utviklingen av panca. Nyere studier [2] har vist at PNI kan være involvert i resiproke signalerings interaksjoner mellom tumorceller og nerver, og at de invaderende tumorceller kan svare på pre-invasive signaler i det perifere nerve miljø. For å undersøke effekten av hyperglykemi på nervevev i panca, analyserte vi de funksjonelle og morfologiske endringer av nervene i svulster panca pasienter med og uten hyperglykemi, og da har vi undersøkt forholdet mellom endringer og PNI. For å undersøke de morfologiske trekk nervene i den nye svulsten mikromiljøet, ble Protein Gene Vare 9,5 (PGP9.5) og Myelin P0 protein (MPP) merket i nervefibrene og myelin hylser, ved hjelp av immunhistokjemiske metoder. Derfor kan en bedre forståelse av hyperglykemi-nerve forhold kaste nytt lys over mekanismene for PNI i panca.
Metoder
Etisk Tillatelse
Studiet protokollen og samtykkeerklæringer i samsvar med Helsinkideklarasjonen, og ble godkjent av Ethical Review Board (ERB) Committee (The First Affiliated Hospital of Medical College, Xi’an Jiaotong University, Kina) og informert samtykke ble innhentet fra alle fag.
pasienter
Fra januar 1999 til mars 2008, 513 pankreastumorer ble utsatt for klinisk undersøkelse på First Affiliated Hospital, Xi’an Jiaotong University, Kina. Blant dem, 420 tilfellene var bukspyttkjertel ductal carcinoma unntatt intraductal papillær mucinous svulst, acinar cellekreft, og holmen cell carcinoma. Til slutt, ble seksti pasienter som fikk en rest kurativ pankreatisk drift med en patologisk diagnose undersøkt i denne studien. Median pasientens alder var 58 år, og 22 av pasientene var kvinner. Ingen av pasientene fikk neo-adjuvant behandling før deres første operasjon. Regional lymfeknute disseksjon ble utført hos alle pasienter, og portal vene resections ble utført på 17 pasienter. Ingen av de 61 pasientene fikk en adjuvant behandling.
Gruppering og kliniske parametre
420 pankreastumorer ble delt inn i to grupper i henhold til de fastende blodsukker (gjennomsnittlig nivå på lang sikt for pasienter med historien til DM, og et gjennomsnittlig nivå på tre dager kontinuerlig etter innleggelse) av pasientene: (1) euglycemia /normal og (2) hyperglykemi /høy. Som oppsummert i tabell 1, ble fire kliniske parametere evaluert i hver gruppe, inkludert: (1) abdominal smerte, (2) kurativ drift, (3) historie av DM, og (4) utstrålende smerte. Av de pasienter med en historie med DM, ble sakene delt inn i en kontrollert gruppe og en ukontrollert gruppe (nivået av blodsukker ble ikke kontrollert til normal) i henhold til de fastende blodsukker. Tre kliniske parametre ble evaluert i hver gruppe, inkludert:. (1) magesmerter, (2) kurativ operasjon, og (3) utstrålende smerter
Kvantitativ analyse av nervevev
en analyse av pankreas nerver ble utført av to uavhengige forskere ved hjelp av digital bildeanalyse og bilde Pro-plus-programvaren (Media Cybernetics, Maryland, USA). En ladningskoblet anordning (CCD) videokamera og ProScan elektronikk 5000 (Hama, Tyskland) som er forbundet til den Image Pro-plus versjon 6,0 software (Media Cybernetics) ble anvendt for å måle hele området av hvert vev seksjon, antall av nerver, og den nerve området. Fra de registrerte målingene, ble det gjennomsnittlig areal på nervene per 10 mm
2 vevsområder og prosentandelen av vev invadert av nerver beregnet. Den innervering areal per nerve og antall nerver per 10 mm
2 av vev området ble også beregnet.
Immunohistochemistry
Immunohistokjemiske stainings ble utført på 3 mikrometer deler av formalinfiksert parafin -embedded prøver ved å bruke en standard avidin-biotin-peroksidase-komplekset teknikk. Etter deparaffinization med xylen og rehydratisering med serie gradient etanol, ble antigenet hentet ved oppvarming av lysbildene i 10 mM citratbuffer (pH 6,0) i 6 minutter i en mikrobølgeovn. Den endogene peroksidase ble blokkert med 0,3% hydrogenperoksyd. Platene ble deretter inkubert med et blokkerings protein (Dako, CA, USA) i 10 minutter og primært antistoff ble tilsatt over natten ved 4 ° C, etterfulgt av skylling. Antistoffene som ble brukt var: monoklonalt anti-Protein Gene Vare 9,5 (PGP9.5, Zhongshan Goldenbridge Bioteknologi Co, LTD, Beijing, Kina), polyklonale anti-Myelin P0 protein (MPP, Beijing Biosyntese Bioteknologi Co, LTD, Beijing, Kina ), polyklonale anti-nervevekstfaktor (NGF) (Millipore, MA, USA), polyklonale anti-TrkA (Cell Signaling Technology, Inc., MA, USA) og polyklonale anti-p75 (Sigma, MO, USA). Den sekundære biotinylerte geite-anti-kanin-antistoff eller geite-anti-muse-antistoff (Dako) ble deretter påført i 30 minutter, etterfulgt av 30 min med inkubasjon med streptavidin-peroksidase (Dako LSAB + HRP kit). Etter skylling, ble platene visualisert ved diaminobenzidine (DAB) kromogenløsning (Dako) og kontra med rutine hematoksylin, etterfulgt av dehydrering gjennom gradert etanol og montering av lysbildene. Kontrollgruppen ble valgt fra ti normale bukspyttkjertelen vev fra euglykemiske pasienter med normal body mass indeks og som aldre hadde blitt matchet med de eksperimentelle gruppene. For å sikre spesifisiteten av de primære antistoffer, ble påfølgende vevssnitt inkubert i fravær av det primære antistoff. Ingen farging ble påvist i disse delene, som viser spesifisitet av de primære antistoffer som brukes i denne studien.
Histologisk undersøkelse og kriterier for PNI evaluering
resected Prøvene ble fiksert i 10% formalin på rommet temperatur, og størrelsen og brutto utseende av tumorene ble registrert. Hver tumor ble seksjonert med mellomrom på 0,5 til 0,7 cm, og alle delene ble rutinemessig behandlet og innstøpt i parafin for histologisk undersøkelse. Seriesnitt (4 uM) av hver tumor ble behandlet. Deretter seksjonene, farget med hematoksylin og eosin, ble undersøkt patologisk å bekrefte diagnosen og vurderes for tumorinvasjon av nerver. Protokollen for å evaluere graden av PNI ble modifisert fra et tidligere beskrevne metode [20]. Graden av PNI ble klassifisert i fire karakterer som følger i henhold til den nye definisjonen av PNI [21]: Ne0-no perinevral invasjon; NE1-neurium invasjonen; NE2-perinevral plass invasjonen; NE3-nerve bunt invasjon. Protokoller for studien ble godkjent av ERB komité for menneskeforskning av Xi’an Jiaotong University.
To etterforskere vurdert de histologiske parametre og klassifisert graden av PNI. Når et avvik skjedde, både etterforskere undersøkes på nytt lysbildene for å komme til en enighet.
Statistisk analyse
Statistisk analyse ble utført med SPSS 17.0 statistikkprogram. Resultatene ble gitt som middelverdier ± standardavvik (S.D.). For statistisk analyse, ble det Student- Newman-Keuls (SNK) test, enveis variansanalyse, og khikvadrattester brukt. En
p
verdi mindre enn 0,05 ble betraktet som signifikant.
Resultater
Effekten av blodsukker på kliniske parametre
Av alle 420 tilfeller, 153 ( 36,43%) hadde hyperglykemi, inkludert nye tilfeller av diabetes og ukontrollert diabetes. Resten (267 tilfeller) i euglycemia gruppen inkluderte noen diabetikere eller kontrollert diabetes tilfeller. Som vist i tabell 1, er hyperglykemi gruppen hadde en lavere frekvens av magesmerter, kurativ drift, og høyere frekvens av utstrålende smerte. Men disse forskjellene var ikke statistisk signifikant. Blant de 153 hyperglykemi tilfeller, 37 hadde en historie med diabetes, sammenlignet med 10 av 267 euglycemia tilfeller (
p
= 0.000, Chi-kvadrat test), og disse forskjellene var statistisk signifikante. Ifølge fastende blodsukker ble tilfeller med historien om diabetes delt inn i kontrollerte eller ukontrollerte grupper. Hyppigheten av magesmerter og kurativ operasjon var signifikant lavere i ukontrollert gruppen enn i euglycemia gruppe (
p
= 0,017 og
p
= 0,025, henholdsvis, Chi-Square test). Graden av utstrålende smerter var ikke signifikant forskjellig mellom de to gruppene (
p
= 0,359, Chi-Square test).
Sammenligning av nevrale endringer mellom euglycemia gruppe og hyperglykemi gruppe
farging av neuronet spesifikt protein PGP9.5 ble lokalisert til nervefibre av pankreatiske vev (fig. 1). Antallet immunostainings representerer det antall og område av pankreatisk nerve. Den farging av MPP som styrer vikleprosessen og derved komprimerer tilstøtende lameller, ble lokalisert til membranen av Schwannske celler (Fig. 2). MPP uttrykk i nervene var signifikant lavere (
p
= 0,019) i hyperglykemi gruppen enn i euglycemia gruppen, noe som indikerer dysfunksjon eller demyelinisering av myelin skjede. Som vist i tabell 2, median området og median antall nerver per 10 mm
2 av vev området var betydelig høyere i hyperglykemi gruppen enn i euglycemia gruppe (
p
= 0,007,
p
= 0,009, henholdsvis). Median nerve området og median nerve diameter (
p
= 0,004) var signifikant høyere i hyperglykemi gruppen enn i euglycemia gruppen.
PGP 9.5 farging i normal bukspyttkjertelen (A, D, pilspiss), kreft i bukspyttkjertelen i euglycemia gruppe (B, E, pilspiss), og hyperglykemi gruppe (C, F, pilspiss). A, B, C viser en opprinnelig forstørrelse på 100 x, og D, E, F en opprinnelig forstørrelse på 200 x. I hyperglykemi gruppe, sammenlignbare økninger i antall, område, og diameteren av nervevev var til stede. Figur pilspisser indikerer immunostainings.
MPP farging av kreft i bukspyttkjertelen vev i euglycemia gruppe (A, B, pilspiss) og hyperglykemi gruppe (C, D, pilspiss). Det venstre panelet viser en opprinnelig forstørrelse på 100 ×, og høyre panel en original forstørrelse på 400 ×. Hyppigheten av moderat til sterk MPP farging av nerver var betydelig lavere i hyperglykemi gruppen enn i euglycemia gruppen. Figur pilspisser indikerer immunostainings.
I motsetning til MPP uttrykk i nervene var betydelig lavere i ukontrollert gruppen enn i den kontrollerte gruppen. Median området og median antall nerver per 10 mm
2 av vev området var også høyere i ukontrollert gruppe enn alle andre grupper. Median nerve området og median nerve diameter var høyere i den ukontrollerte gruppen enn alle andre grupper.
Den cytokiner /vekstfaktorer uttrykk i ulike grupper
De fleste kreftceller og nervevevet viste tydelig immunostainings av TrkA, P75NTR, og NGF lokalisert til cytoplasma. Nerve vev hadde ulike uttrykk nivåer av TrkA og p75NTR ved farging mellom euglycemia gruppen og hyperglykemi gruppe. (Fig. 3). Som vist på fig. 4, NGF farging i cytoplasma av kreftcellene var betydelig sterkere (
p
= 0,002) i hyperglycemia gruppen enn i euglycemia gruppen, noe som indikerer NGF proteinnivået av kreftceller ble øket i gruppen hyperglykemi . Prosentandelen av kreft areal som opptas av positive NGF-farging kreftceller var signifikant høyere i hyperglykemi gruppen enn i euglycemia gruppe. I tverrsnittet av nerver, det TrkA farging av nervefibre var tilsvarende i de to gruppene med ingen signifikante forskjeller (
p
= 0,626). Den p75NTR farging hadde en perifer mønster, der området rundt nervefibrene var sterkt farget og det sentrale området ble mildt farget i hyperglykemi gruppe; i motsetning til p75NTR farging i euglycemia gruppen var lys og uniform (
p
= 0,026).
A, C, E, G, I, K viser en original forstørrelse på 100 × og B, D, F, H, J, L en opprinnelig forstørrelse på 400 x. Hyppigheten av moderat til sterk NGF farging av kreftceller var signifikant høyere i hyperglykemi gruppen enn i euglycemia gruppen (pilspiss). NGF flekk av nerver var ikke signifikant forskjellig mellom de to gruppene. Den moderate til sterke trkA stainings var også til stede i to grupper (pilspiss), men med ingen signifikant forskjell. Hyppigheten av moderat til sterk p75 farging av nerver (pilspiss) var signifikant høyere i hyperglykemi gruppen enn i euglycemia gruppe. Figur pilspisser indikerer immunostainings.
Sixty-one pasienter som fikk en radikal helbredende bukspyttkjertelen operasjoner på First Affiliated Hospital, ble Xi’an Jiaotong University med en patologisk diagnose forsket, som omfattet 45 prøven i euglycemia gruppe og 16 prøven i hyperglykemi gruppe. MPP, NGF, TrkA og p75 immunostainings ble analysert av Image-Pro Plus-programvare. Den integrert optisk tetthet (IOD) av MPP flekker var lavere i hyperglykemi gruppen enn i euglycemia gruppe (
p =
0,019). Den IOD av NGF og p75 stainings var høyere i hyperglykemi gruppen enn i euglycemia gruppe (
p =
0,002,
p =
0,026). Den IOD av TrkA farging var ikke signifikant forskjellig mellom de to gruppene.
PNI evaluering
Representative bilder av normale strukturer av nerver og invaderende nevrale strukturen i ulike stadier av klassifisering i pankreatiske vev er vist i fig. 5. En nervebunt omgitt av kontinuerlig lagdelte epiteloide ark kalles perineurium, mens det indre rom mellom nervebunt og perineurium er perinevral plass. Graden av PNI ble klassifisert i fire karakterer i henhold til tilstedeværelsen av kreftceller i de forskjellige strukturer av nervevev. Som vist i tabell 3, er den totale frekvensen av PNI var høyere i hyperglykemi gruppen enn i euglycemia gruppe med ingen statistisk signifikant forskjell. Men frekvensen av NE3 invasjonen var signifikant høyere i hyperglykemi gruppen enn i euglycemia gruppe (
p
= 0.000, kontinuitet korreksjon)
Ne0-no perinevral invasjon.; NE1-neurium invasjonen; NE2-perinevral plass invasjonen; NE3-nerve bunt invasjon. Nerve strukturer (A, B) og representative stadier av den invaderte neurale struktur for klassifisering (C-H). (A) En nervebunt omgitt av de kontinuerlige lagdelte epiteloide ark av perineurium (pilspiss). (B) Den perinevral plass, en intern plass mellom nervebunt og perineurium (pilspiss). (C) Neurium invasjon av kreftceller i det ytre perinevral plass og festet til perineurium (pilspiss). (D) Perineurial celler perineurium mellom nervebunt og kreftceller (pilspiss). (E) perinevral plass invasjonen av kreftceller i perinevral plass (pilspiss). (F) Kreftceller invaderer perinevral plass og komprimere nervebunt jevnt. Grensen mellom kreftceller og nervebunter ikke inneholder perineurial celler eller perineurium (pilspiss). (G) Nerve bunt invasjon av kreftceller. Kreftceller uregelmessig komprimere nervebunt, tydelig invaderende mellom nervefibrene (pilspiss). (H) Invasive kreftceller tydelig mellom nervefibrene (pilspiss). A, C, E, G viser en opprinnelig forstørrelse på 100 x, og B, D, F, H en opprinnelig forstørrelse på 400 x. Figur pilspisser indikerer nervene.
Diskusjoner
I denne studien presenterer vi nevrale endring og omfanget av PNI i de primære svulster panca pasienter i sammenheng med blodsukkerkontroll. Våre data antyder at hyperglykemi, en felles problemfaktor forbundet med panca, kan bidra til PNI. Vi har vist at pasienter med hyperglykemi visning redusert ekspresjon av MPP, og forhøyet ekspresjon av NGF og p75 i forhold til pasienter med euglycemia. Videre svulster fra pasienter med hyperglykemi viste en økning i den fasen av PNI i forhold til svulster fra pasienter med euglycemia (tabell 3).
Smerter generering i panca synes å være multifaktoriell. Det er spekulert i at magesmerter i panca pasienter resulterer fra invasjonen av kreftceller i naboorganer [22]. Nevropati synes å være forårsaket av intra- og ekstra-pankreatisk perinevral invasjon og skader på nerver av inflammatoriske og /eller kreftceller [6], [23] – [25]. Vi fant ikke relaterte studier om sammenhengen av PNI klasse for smerte. Imidlertid kan trenge inn i kreftceller perineurium og blir intimt forbundet med Schwann-celler og aksoner i endoneurium. Det nevrale ombygging viser hvordan bukspyttkjertelen nevropatisk smerte og visceral nevropati er forbundet med endret bukspyttkjertelen innervasjon i panca [26]. Nye data viser at opptil 80% av pasientene er enten hyperglykemiske eller diabetes, som begge kan påvises i pre-symptomatisk fase [14]. Det er nå erkjent at svekket glukosetoleranse, til og med uten overt DM, kan være en risikofaktor for diabetisk perifer neuropati (DPN). Nevropatisk smerte er en fremtredende tidlig trekk ved DPN og kan være alvorlig til tross for minimale tegn på DPN [27].
Derfor tenkte vi at magesmerter i panca pasienter med historien om DM bør skje oftere enn de uten historien til DM. I vår studie, magesmerter var hyppigere i euglycemia gruppen sammenlignet med hyperglykemi gruppen. Den helbredende operasjonen var betraktelig høyere i euglycemia gruppen sammenlignet med gruppen hyperglykemi, noe som indikerer at historien til DM er forbundet med den nedre kurativ operasjon hastighet i panca pasienter. Med nærmere undersøkelse fant vi at hos pasienter med en historie med DM, satsene for magesmerter og kurativ operasjon var signifikant lavere i gruppen at nivået av blodsukker var ukontrollert til normal sammenlignet med den kontrollerte gruppen (tabell 1). Vi tror at dette fenomenet ikke er lett å forklare med en enkelt teori fordi mikromiljøet gradvis forverres hos disse pasientene. Den destruktive effekten av kreftceller på nervene med kompresjon er veldig mild, men kreften kan irritere nerver og manifest som magesmerter. Når disse pasientene ble eksponert i hyperglykemi tilstand, kan hyperglykemi utøve en sterk ødeleggende effekt på den skjøre nerver, som fremmer utviklingen fra første funksjonell skade sent irreversible strukturelle skader med eller uten svekket smerte.
De viktigste morfologiske egenskaper slik som en kombinasjon av demyelinization (skade på myeline kappe av neuroner), aksonal degenerasjon av myelinerte fibre, og degenerasjon med regenerering av unmyelinated fibre og endoneurial mikroangiopati, med nerve fiber tap i sin siste fase, er til stede i den etablerte nevropati [19 ]. Vi fant ut at MPP uttrykket nivået var lavere i hyperglykemi og blodsukker ukontrollerte grupper, som indikerte dysfunksjon eller demyelinization av de berørte nerve lommer. I tillegg observerte vi at median antall nerver og median nerve diametre var større i hyperglykemi og blodsukker ukontrollerte grupper; Dette fenomen antyder at nerveskader og reparasjon er samtidig i det nye miljøet.
Det er kjent at observasjonene av unormale NGF-nivåene i gnagere og mennesker diabetiske nerver resulterte i kliniske forsøk for å teste effekten av NGF som en terapeutisk agent for mangelfulle neurotrophins. NGF-behandlingen ble vist å stimulere axon forgrening i fotbladet, noe som tyder på at NGF-behandling som utøves biologiske effekter på kutane aksoner [28]. Våre data viser at NGF-positive cancerceller var tydelig og sammenfallende med den forbedrede nerver i hyperglykemi gruppen. Vi foreslår at hyperglykemi kan indusere NGF uttrykk for kreftceller, som regenererer de berørte nerver ved å stimulere axon forgrening og at NGF kan være så potensialet sentral aktør i produksjon av bukspyttkjertelen nevropati i panca [29]. Vår observasjon av økt farging av p75NTR i hyperglykemi gruppe indikerte dysfunksjon eller demyelinization av de berørte nerve hylser og var i samsvar med en tidligere rapport tyder på at overdreven NGF kan forårsake apoptose via p75NTR [30]. Hvis nerve degenerasjon stiger nerve regenerering i patologiske tilstander som DPN, kan nerve fiber tap fremgang. Imidlertid, hvis den spesifikke behandlingen ble funnet å redusere nerve degenerering og /eller øker nerveregenerering, patologiske tilstander, inkludert nervefiber degenerasjon og tap, kan forbedres [31].
I denne studien, har vi også funnet at hyppigheten og graden av PNI ble øket i hyperglykemi gruppe. Således kan den spesielle morfologiske egenskaper av berørte nerver i de nye mikromiljøet også være korrelert med felles fenomenet PNI. Først nervene øker i antall, noe som gir flere muligheter for kreftceller å invadere og få kontakt med den overlegne mesenteric plexus og cøliaki plexus. Muligheten for gjentakelse blir øket, selv etter kurativ operasjon. For det andre kan de regenererte axonene og demyelinering danner en lav motstand kanal, noe som letter kreftceller til å trenge gjennom. Når kreftceller trenge inn i nerven og vokse i endoneurium, påvirke de nerveprosesser og omkringliggende Schwannske celler. Dermed har alle deler av nerve er utsatt for skade, og for å være funksjonelt endret. Videre kreftcellene ikke bare strekker seg langs den lange aksen av nerve, men også har en tendens til å vokse rundt omkretsen, og til deretter å isolere nerve fra det omgivende vev. På denne måte forverrer DM den panca prognose ved å fremme PNI.
Det skal bemerkes at vi har bare analysert tumorene fra pasienter med kurativ drift i både euglycemia og hyperglykemi grupper. Vi var ikke i stand til å skaffe egnede prøver fra ikke-helbredelig pasienter av to grunner. I noen tilfeller, undersøkelse av bukhulen under operasjonen avdekket omfattende metastaser, slik at vi kunne ikke behandle kreft. I andre tilfeller, kan vi bare utføre palliativ kirurgi som avløp for gulsott fordi tumoren ikke kunne reseksjon. Til tross for disse valgene, våre data viste at svulster fra hyperglycemic pasienter viser en økning i den fasen av PNI i forhold til svulster fra euglykemiske pasienter (Tabell 3).
I sammendraget, våre resultater tyder på at DM ødelegger bukspyttkjertelen nerver med et mønster av patologisk axoner regenerering og demyelinisering i svulsten mikromiljøet, spesielt når blodglukose ikke er under kontroll. Konsekvensen av ødelagte nerver kan forverre en dårlig prognose ved to mekanismer: (1) ødelagte nerver skjule den abdominale smerten av panca og hindre tidlig påvisning av panca og (2) ødelagt nerver øke hyppigheten og graden av PNI i panca, som er en risikofaktor for lokalt residiv.
takk
Vi ønsker å utvide vår takk til Ronald E. Vincent (SciConnXX), Carrie Wu (Barnas Hospital Boston), og Mary Pull (North Dakota State university) for sin gjennomtenkte lesing av manuskriptet.
