Abstract
Bakgrunn
Den underliggende mekanismen for dynamisk kontroll av genom-wide uttrykk er et grunnleggende problem i biovitenskap. Vi adressert det i form av faseovergangen ved en systemisk tilnærming basert på både tetthet analyse og karakteristikk av sesongmessige svingninger for tidsforløpet mRNA uttrykk i differensierende MCF-7 brystkreft celler.
Metodikk
i en nylig arbeid, foreslo vi kritikalitet som et viktig aspekt ved dynamisk kontroll av genom-wide genuttrykk. Kritikalitet var tydelig av en unimodalt-bimodal overgang gjennom flatet unimodalt uttrykk profil. Planhet på overgangen antyder at det foreligger en kritisk overgang ved hvilken opp- og ned-regulert ekspresjon er balansert. Mean felt (i snitt) oppførsel av mRNA basert på tidsmessige uttrykk endringer avslører en sandpile type overgang i den flate profilen. Videre rundt overgangen, en selv-lignende unimodal-bimodal overgang av hele uttrykket oppstår i tetthetsprofil av et ensemble av mRNA-ekspresjon. Disse entall og skalering atferd identifisere overgangen som uttrykk faseovergangen drevet av selvorganisert kritikalitet (SOC)
hovedfunnene
Emergent egenskapene til SOC gjennom en midlere felt tilnærming er avslørt: i. ) SOC, som en form for genomisk faseovergangen, konsoliderer distinkte kritiske tilstander av uttrykk, gir ii) Kobling av sammenhengende stokastiske svingninger mellom kritiske tilstander på forskjellige tidsskalaer opphav til SOC, og iii) Spesifikke gensamlingene (strekkode gener) som varierer i størrelse fra kbp til MBP avsløre lignende SOC til genom-wide mRNA uttrykk og ON-OFF synkronisering til kritiske tilstander. Dette tyder på at samarbeidsgenregulering av topologisk genomunderenheter er mediert av de koherente faseoverganger av megadomain-skalert conformations mellom kompakt og hovne kromatin stater.
Konklusjon og betydning
I sammendraget, vår studie gir ikke bare en systemisk metode for å demonstrere SOC i hel-genom uttrykk, men også introduserer roman, fysisk jordet konsepter for et gjennombrudd i studiet av biologisk regulering
Citation:. Tsuchiya M, Giuliani A, Hashimoto M, Erenpreisa J, Yoshikawa K (2015) Emergent selvorganisert Kritikalitet i genuttrykk Dynamics: Temporal Utvikling av global Phase Transition avslørt i en kreftcelle line. PLoS ONE 10 (6): e0128565. doi: 10,1371 /journal.pone.0128565
Redaktør: Christof Markus Aegerter, Universitetet i Zürich, Sveits
mottatt: 25 november 2014; Godkjent: 28 april 2015; Publisert: 11 juni 2015
Copyright: © 2015 Tsuchiya et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Datatilgjengelighet: Data er tilgjengelig fra Gene Expression Omnibus database ID:. GSE13009
Finansiering: Denne studien ble støttet delvis av Japan Society for Promotion of Science (Grants-in-Aid, KAKENHI: Nos.15H02121 og 2.510.301) og ved European Social Fund (gi Nr 1DP /1.1.1.2 /APIA /VIAA /037), Latvia
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
inne i levende celler, et stort antall av molekylarter (DNA, RNA, proteiner og metabolitter) kommuniserer med hverandre som respons på miljømessige stimuli. Det er interessant å vurdere hvordan celler kan velge bestemte veier, for eksempel differensiering eller immunrespons, ut av det store antallet kombinatoriske muligheter som følge av komplekse multi-molekylære interaksjoner. Denne robuste organisasjon går hånd i hånd med en ekstrem følsomhet for spesifikke stimuli: f.eks i pattedyr stamceller, noen viktige transkripsjonsfaktorer som Oct4, Sox2, og Nanog eller Yamanaka er faktorer i iPS-celler, koordinere uttrykk for tusener av gener [1-3].
koordinert styring av ekspresjonen av et stort antall gener i en celle må overvinne en rekke vanskeligheter. Tilstedeværelsen av stokastiske støy som skyldes den iboende virkningen av en lav kopi antall spesifikke gen mRNA per celle og mangelen på et tilstrekkelig antall molekyler for å oppnå en termodynamisk grense, kan føre til følgende problemer, henholdsvis:
relative overflod av genetiske produkter, hvis kun basert på et svært stort antall spesifikke key-lock interaksjoner uten systemiske bidrag fra den molekylære mikro-miljø, er ventet å gjennomgå vill variasjoner og betydelig ustabilitet [4], og Selge
Ved vurderer de termiske og nummerendringer på interaksjoner som involverer svært små heltallsantall av nøkkel og lås molekyler i kjernen, bør sentralgrensesetningen bryte ned [5], noe som tyder på at kinetisk differensiallikning nærmer tilpasse parameterne for kontinuerlige variabler er ugyldig.
Dermed er det naturlig å forlate en enkelt molekyl «nivå av forklaringen når de vurderer selvorganisering i diskrete «fenotypiske staters som stabile attraktor stater i genet uttrykk landskapet [6-8 ].
begrepet attraktor ser for seg at systemet som utvikler seg mot et foretrukket (minimal energi) tilstand som kalles en attraktor sett, som er formalisert som et punkt, en kurve, eller en manifold i staten rommet utspent av relative konsentrasjoner av et stort antall molekylære spillere. Fremveksten av en favoriserte «globalt konvergent» løsning som tiltrekker systemdynamikk løser problemet med stokastiske svingninger knyttet til et gen-by-genregule paradigme. Dette kan skje i nærvær av en generell «energifelt» som former et kupert landskap hvor dalene tilsvarer attraktor stater. Formen på «energifeltet «vil bli diskutert i forhold til symmetri argument for Landau [9].
Å tolke biologisk regulering innenfor rammen av fysikk (selv om fortsatt i stor grad fenomenologisk), må vi eliminere trenger for Maxwells demoner [10], dvs. intelligente agenter som aktivt driver systemet mot et ønsket mål. Den biovitenskap litteratur tilbyr mange av slike midler: for eksempel proteiner som «se» eller «rekruttere» andre proteiner som omsorg for hver vei, som hindrer superposisjon gjennom samtidig regulering (det samme behovet er klart fastsatt av Laue og Demeler [11]) . En attraktor-basert global dynamikk i henhold til termodynamisk åpne forhold for alle levende materie gjør regulering uten behov for slike intelligente agenter. Deretter ser en celle dynamisk styring genom-wide uttrykk, et grunnleggende spørsmål for en slik genomisk aktivitet oppstår:
Hva er «pådriver» som tiltrekker seg hele systemet mot noen foretrukne globale tilstander, og dermed gjør genomet fungere som en enkelt integrert system?
statistisk mekanikk postulerer at energisk foretrukne konfigurasjoner av et system oppstår gjennom tilfredsstillelse av relasjoner mellom dets bestanddeler utsatt for ytre begrensninger. Disse korrelasjonene forme tilstands av cellen som en «epigenetisk landskapet». I Waddington opprinnelige formulering [12,13], er en epigenetisk landskapet settet av «årsaks interaksjoner mellom gener og deres produkter, som bringer fenotypen til å være «[13].
I likhet med standard rammeverk av klassisk termodynamikk, kan en epigenetisk landskapet tolkes som en fri energi profil basert på hele ensemblet samtidige interaksjoner [14], med den frie energien i hvert molekyl uttrykt som Δ
G
=
n
Δ
H Anmeldelser –
T
Δ
S product: (n = antall bindingssteder). Siden Tompa og Rose beregnet nærvær av et transfinite tall samtidige interaksjoner, i størrelsesorden 10
7200 for en enkelt organisme, slik som gjær [15], ville det være umulig å vurdere en slik fri energi profil.
fra fysikalsk kjemi, vet vi at en samling av molekyler kan passere fra en gass til en væske og fast fase i forhold til temperaturen. I tilstandsendringer som for eksempel faseovergangen som finner sted i et ferromagnetisk materiale ved Curie-temperaturen (
T
c), spinnene i forskjellige molekyler oppfører seg som en eneste sammenhengende objekt for å vise spontan magnetisering nedenfor
T
c, mens over
T
c, termodynamisk bevegelse av molekyler ødelegger bestilling av spinn. Videre er det i en ikke-lineær miljø, er spontan symmetri bryte mulig i tilfelle av en enkelt-brønn til dobbelt vel fri energi overgang ledsages av delinger av nye attraktor tilstander (som energi lokale minima). Gjennom symmetri breaking, multi-stabile attraktor tilstander oppstår spontant; muligheten for en rik attraktor liggende (Hopfield modell) ble demonstrert i tilfelle av frustrerte systemer [16]. Den Hopfield Modellen viser at systemet som er innleiret i et ikke-ensartet tilstand mellomrom (en samling av alle mulige systemkonfigurasjoner), karakterisert ved en såkalt «robust landskap «der energien minima (daler av landskapet, kvasi-likevekts konfigurasjoner ) tilsvarer attraktor stater. Hvert system har plass til nærmeste energi minimum, i samsvar med merket «kontekst avhengighet «(f.eks følsomhet for mikromiljøet) av biologisk regulering.
Faseoverganger viser hvordan valg av» globale moduser» kan finjustert ved et par styreparametere (for eksempel temperatur) som bestemmer den generelle skjebnen til systemet. Som postulert av Yamanaka [17], omprogrammering av celletilstander kan oppnås bare meget sjelden på grunn av tilstedeværelsen av meget høye kinetiske barrierer. Ikke desto mindre, det faktum at en slik omprogrammering kan forekomme innebærer at de tilsvarende tilstandene «lov». Med andre ord, bare den relative sannsynligheten for disse landene (og ikke deres eksistens
per se
) avhenger av miljøforholdene med å utløse en «foretrukket tilstand» ut av mange mulige konfigurasjoner.
Vi har nylig antydet nærværet av kritikalitet angående hele mRNA-ekspresjon på modellen av en tidlig respons på vekstfaktorer i en MCF-7 brystkreftcellepopulasjon [18]. Kritikalitet karakteriserer distinkte uttrykk domener: dynamisk, transitt og statiske domener i henhold til graden av tidsmessige variasjon i uttrykket (
nrmsf
: Materialer og metoder). Figur 1 viser en unimodal-bimodal overgang gjennom avflatet unimodal uttrykk profil. Dessuten gir den tidsmessige utviklingen av kritikalitet (dynamisk kritikalitet) opphav til en autonom bistabile bryter (ABS) for hvert domene med en pendel oscillerende system av sammenhengende uttrykk stater (Cess) [18].
Kritikalitet av hele uttrykk på 10-15 min av MCF-7 celle stimulert av HRG viser tre forskjellige respons domener kommer fra høyere til lavere
nrmsf product: (fra venstre mot høyre i figuren): (til venstre) dynamisk domene (
nrmsf
0,16; unimodalt profil:
N
= 3269 mRNA), (i midten) transitt domene (0,08
nrmsf
0,16 flatet unimodalt profil:
N
= 9707 mRNA), (høyre) statisk domene (
nrmsf
0,21; bimodal profil:
N
= 9059 mRNA). Første rad viser de tilsvarende antatte energi profiler (
x
-aksen: land;
y
-aksen: energi, her angitt i abstrakte termer refererer til et fysisk system gjennomgår en overgang) fra en enkelt -vel til dobbel-brønnprofiler gjennom avflatet enkelt vel profil (blue: 10 min; 15 min: rød). Disse energi profiler skal tilsvare fri energi i form av symmetrien argument for Landau. Andre rad viser frekvensfordelinger av mRNA uttrykk fra unimodalt til bimodal fordeling gjennom en flat unimodal fordeling (
b
: Sarle sin bimodalitet koeffisient;
x
: naturlig log av uttrykk,
ln
(
ε plakater (t)) og y: naturlige logaritme av frekvens, blå polygonal linje: 10 min; rød histogram: 15 min); Tredje rad rapporterer tetthetsprofil i reguleringsplass (
x
: naturlig log av uttrykk,
ln product: (
ε product: (10 min)) på 10 min vs.
y
: log av endring i uttrykket på 10-15 min,
ln product: (
ε product: (15 min) /
ε product: (10 min))) viser klar unimodalt til bimodal overgangs (fargefeltene: sannsynlighetstetthet). Match av toppene i histogrammer og tetthetsprofiler bekrefter den statistiske påliteligheten av unimodal-bimodale overgang av frekvensfordeling. Den tidsmessige invariant flathet av energi profil antyder eksistensen av det kritiske punktet (CP) (
ln product: (
ε plakater (CP)), svart solid sirkel), som er det punktet hvor opp- og nedregule balanse, dvs. det punktet der endringen i uttrykket mellom ulike tidspunkt er rundt null.
Her får vi en dypere innsikt i dynamisk kritikalitet ved demonstrasjon av eksistensen av en kritisk overgang, hvor en global faseovergang i hele genekspresjon profilen finner sted. Rundt overgangen, en klar dreining i frekvens profiler av ensemblet av (tusen) stokastisk mRNA expression fra unimodalt til bimodal, gjennom utflating av unimodalt profil. Resultatet viser tydelig at dynamikken i genuttrykk vise noen særegne (skalering og entall) funksjonene i kritisk atferd nær en overgang av selvorganisert kritikalitet (SOC). Deretter gjennomførte vi en korrelasjonsanalyse av uttrykk grupper sortert etter normalisert rot-middel-kvadrat-svingninger (
nrmsf
: se Materialer og metoder) for å demonstrere timelig utviklingen av global fase overgang og for å belyse en underliggende mekanisme for dannelsen av SOC i forhold til en tidlig reaksjon (den første 30 min) til vekstfaktorer i en MCF-7 brystkreftcellepopulasjon.
Her er det viktig å understreke at et enkelt gen nivå er ikke riktig skala der for å ta den virkelige emergent natur global genom respons gjennom SOC. Som vist i figur 2A, bare viser et enkelt uttrykk spredt stokastisk fordeling uttrykk. Derfor kommer et annet spørsmål:?
Hvordan kan forekomsten av en global fase overgang gjennom kritikalitet bli bekreftet i en slik stokastisk uttrykk
Dynamisk emergent averaging atferd (DEAB) av uttrykket (gjennomsnittlig felt atferd) avslører en unimodal til bimodal overgang gjennom en utflatet unimodality: A) Spredt enkelt mRNA ekspresjon (orange dot) overlegg med DEAB av uttrykket (svart fast punkt) for det HRG responsen av MCF-7-celler ved 15 min på en rommet utspent av
ln product: (
ε product: (15 min)) og ln (1-
nrmsf
) med regionen
nrmsf
for tre kritiske tilstander. DEAB av uttrykket presenterer ensemblet poeng, {
nrmsf
,
ln
ε product: (15 min) } (gruppestørrelse:
n
= 440 mRNA). B) Forskjellen poeng mellom nabogruppestørrelser:
D product: (
n
;
n
-1) = {(
x
n-
x
n-1) + (
y
n
y
n-1)} konvergerer mot null for tre poeng (1: rød, 2 blå, 3: lilla) på DEAB (
n
50), som viser store talls lov i statistikk ved at gjennomsnittsverdien konvergerer til en viss verdi som ensemble størrelse,
n
økes.
x
-aksen representerer gruppens størrelse,
n
og
y
-aksen representerer D (
n
;
n
-1). En innledende del av en gruppe (
n
= 1) bygger fra sitt høyeste
nrmsf
. C) frekvens (histogram med bin = 0,1) fordeling av tre gruppe poeng (1, 2, 3) på DEAB avslører en unimodalt (1:
b
= 0,43) for å bimodal (3:
b
= 0,70 5/9) overgangen gjennom en flat unimodality (2:
b
= 0,49), der
b
er Sarle sin bimodalitet koeffisient for en endelig prøve når b 5/9 kan indikere en bimodal eller multimodal distribusjon. Resultatet viser at et overgangspunkt finnes på en utflatet profil. Sandpile typen entall atferd er åpenbart fra gruppering av uttrykket endring: D) gruppering av mRNA uttrykk (forskjellig bety-feltet fra en basert på
nrmsf
) på
t
=
t
j
i henhold til graden av uttrykket endre på
t
j + 1
-t
j product: (
j
= 10, 15, 20, 30 min) avslører en skarp overgang lik den sandpile modell øverste raden for mRNA (gruppestørrelse:
n
= 440), og midterste rad for strekkode gener (
n
= 182, se figur 8) overliggende med enkelt uttrykk distribusjon (oransje: mRNA; red: strekkode). Tvert imot, randomiserte strekkode gener (
n
= 78; tilfeldig strekkode II, se hovedteksten) viser ingen tegn til overgang (nederste rad, grønn: singel strekkode) i uttrykket vs. uttrykk endring plan. Venstre paneler: 10 min vs 10-15 min; Midt paneler: 15 min. vs. 15-20 min .; Høyre paneler: 20 min. vs 20-30 min, representerer enkel aritmetisk gjennomsnitt over en ensemble eller en gruppe.
Det grunnleggende målet for vår rapport er å vise forekomsten av selvorganisert kritikalitet (SOC) i hele uttrykket gjennom en gjennomsnittlig felt tilnærming, hvor ved enkelt gen nivå, er uttrykk stokastisk, svinger rundt gjennomsnittsverdien ekspresjon i hver gruppe langs den felles profil. Figur 2 viser at det foreligger en jevn kurve (manifold, fig 2A) oppstått ved gruppering mRNA, noe som antyder eksistensen av en midlere felt oppførsel (gruppestørrelsen:
n
50; figur 2B) i genomet -Stort uttrykk dynamikk. Mean felt atferd innebærer tilstedeværelse av enkle styringsprinsipper i fysisk mange-legeme (f.eks molekylær) systemer som spontan symmetri bryte i kritiske fenomener [19].
SOC er en emergent eiendom utstilt i en gjennomsnittlig felt ( gjennomsnitt) atferd; dermed den gruppering sammen med fastsettelse av minimal gruppestørrelse (terskel) for karakteristiske atferd av SOC vil bli utforsket.
Valget av
nrmsf
for bestilling av genekspresjon stammer fra den konsoliderte forestillingen om at enhet av genekspresjon skalerer med fraktale aggregering tilstanden i kromatin;
nrmsf
bør være relatert til den fysiske plastisitet av genomisk DNA, dvs. et høyere
nrmsf
skal assosieres med en mer ettergivende DNA-struktur, spesielt i dets høyere ordens struktur. Derfor
nrmsf plakater (dvs. den romlige /temporal variasjon av elementer) skal tilsvare graden av svingninger /frihet i statistisk termodynamikk. For å markere den biofysiske rollen den observerte oppførsel på
nrmsf
, vil vi belyse kvantitative forholdet mellom ensemble gjennomsnitt mellom
nrmsf Hotell og mRNA uttrykk gjennom deres makt lov oppførsel utstilt i SOC.
til slutt, koblingen mellom kromatin aggregering og genuttrykk er en altfor grov korn konsept; derfor er det avgjørende viktig å se etter biofysiske opprinnelsen til selvorganisert kritikalitet. I denne studien har vi sett etter egnede observables forbundet med å koordinere overgangs atferd på kromosomnivå, noe som ville støtte hypotesen om at den strukturelle overgangen i kromatin er den biofysiske utløsende årsaken til genome-wide regulering. Derfor er disse funnene sammen med nylige fremskritt i full genomsekvensering og kromatin fangstteknikker forventes å åpne nye horisonter på Epigenomics samt cellebiologi.
Resultater
Emergent selvorganisert Kritikalitetsklassifisering Gjennom Mean Felt Konsoliderer Kritisk States of Expression
Vi gruppert hele mRNA uttrykk profilen til MCF-7 celler i
m
like befolkede grupper på
t
=
t
j product: (
j
= 1, 2, .., 17) i form av økende
nrmsf plakater (se Materialer og metoder). Denne grupperingen viste karakteristiske tidsavhengige korrelasjoner mellom gjennomsnittsverdiene for grupper med alt eller ingen respons på heregulin (HRG) og epidermal vekstfaktor (EGF) (bifasisk statistikk) på rundt 10-20 min. Den emergent kollektiv atferd i forhold til ensemblet av gener for både mRNA uttrykk som sådan og tidsmessige endringer i uttrykk foreslå kritikalitet [18].
Figur 1 viser at ensemblet av hele mRNA uttrykket i henhold til
nrmsf product: (uttrykk varians) viser tre kritiske tilstander (se nedenfor) viser en unimodalt-bimodal overgang gjennom flatet unimodalt profilen til mRNA uttrykk (detaljer i [18]), og at den flate profilen er nesten timelig invariant på 15-20 min . Interessant, selv et mindre ensemble fra hver kritisk tilstand avslører en unimodal- flatet unimodal- bimodal overgang (figur 2C), noe som tyder på at det finnes en skalering atferd i kritikalitet.
Scenariet for overgang mellom ulike symmetrier finnes på
nrmsf
antyder at en fase overgang forventes å skje gjennom en tidsmessig invariant flatet energi profil; således kritisk punkt (CP) for overgangen burde eksistere rundt et punkt hvor opp- og ned-regulert ekspresjon er balansert, dvs. endringen i uttrykket (uttrykket endre) mellom forskjellige tidspunkter er null. Merk her at det kritiske punktet i en gjennomsnittlig felt indikerer en kritisk overgang, som driver et ensemble av tusenvis av uttrykk.
Derfor, som den neste, tar vi en annen mener feltet tilnærming, gruppering av mRNA uttrykk ved
t
=
t
j
i henhold til graden av uttrykket endre på
t
j + 1 –
t
j product: (
t
j
= 0, 10, 15, 20, 30 min, …). I planet til uttrykk endring versus uttrykk, viser figur 2d en skarp overgang i likhet med den sandpile modellen [20,21] som en midlere felt oppførsel, hvor entall punktet eksisterer nær null uttrykk endring. Det er verdt å minne om at en sandpile er den første og mest vanlige modellen av selvorganisert-kritikalitet.
Dette entall oppførsel er også til stede i løpet av
nrmsf
versus uttrykk (data ikke vist ), som bekrefter CP eksistens. Derfor oppstår CP rundt null uttrykk endring som forventet, og plasseringen av CP i form av uttrykk og
nrmsf
bestemmes. CP er rundt grensen mellom lav og høy-ekspresjon (
ln plakater (
ε
) = 2,075; se definisjonen av uttrykket nivå i [18]), – det er den region av balansen mellom opp- og ned-regelverket, og
nrmsf
verdien av CP er nesten time invariant (
nrmsf product: ~ 0,09, rundt midten sted fra det høyeste).
Neste vi undersøker uttrykk oppførsel rundt CP. Shu og medarbeidere [22] demonstrert ved hjelp av tetthet analyse av støyende gen-ekspresjons-profiler, robustheten av genekspresjon gruppering. Derfor søkte vi tetthet analyse for å vise en bakke som sannsynlighetstetthetsfunksjonen i uttrykket plass (se eksempler i figur 3 og 7 i [18]). Dette hill-lignende funksjon markerer en dynamisk stabil profil av uttrykk som i sin tur er definert som et «helhetlig uttrykk state (CES)» for et sett av gener
Panel A). Første rad-frekvensfordeling (bin size = 0,1) av mRNA (
n
= 440 mRNA) på 10 min viser en unimodalt til bimodal endring rundt kritiske punktet (0,090
nrmsf
0,092).
x
-aksen representerer den naturlige logaritmen av mRNA uttrykk,
ln product: (
ε product: (10 min)) for et bestemt utvalg av
nrmsf
: unimodalt (venstre panel: 0,105
nrmsf
0,109), flatet unimodalt (midtre panelet: 0,090
nrmsf
0,092), og bimodal (høyre panel: 0,084
nrmsf
0,086). Y-aksen representerer frekvensen til uttrykk. Second rad- den tilsvarende sannsynlighetstetthet profil i lovgivningen for utfoldelse vs. uttrykk endring i log skala med sannsynlighetstetthet (fargefeltene) bekrefter unimodalt til bimodal overgang gjennom flatet unimodality, hvor en svart pil peker på delinger av lav-uttrykk state (LES). Panel B): Første rad-frekvensfordelingen av strekkoden gener (
n
= 182 strekkoder) viser en unimodalt til bimodal endring rundt et kritisk punkt (0,108
nrmsf
0,112) for unimodalt (til venstre), flat (midten) og bimodal (høyre) distribusjoner. Andre rad-dette er bekreftet av sannsynlighetstetthet profil i lovgivningen for. Både mRNA og strekkode gener på kromosomer avsløre tilstedeværelsen av selv-lignende power law (scaling) oppførsel rundt CP analog med den i hele mRNA-ekspresjon (se figur 1), som er et vesentlig kjennetegn ved SOC.
i det siste arbeidet [18] undersøkte vi fremveksten av tidsavhengige dannelsen av en CES på en plass spredt av uttrykk og tidsmessig endring i uttrykket (som vi kaller
lovgivningen for
). Den brer CES ble observert i form av inkrementell endring i et segment med en viss rekkevidde av
nrmsf product: (
v
nrmsf
v
+
r
: variabel,
v
og en fast verdi,
r
), som inkluderte et uttrykk for tusenvis av mRNA (se til forgreningen diagram av CES av HRG respons på figur 5 i [18]). Denne delinger scenario avdekket tre distinkte uttrykk domener (se Tabell 1 i [18] med forholdet:
rmsf = nrmsf
×
2
64
.): Dynamisk domene :
nrmsf
0,16, overgang domene: 0,08
nrmsf
0,16, og statisk domene:
nrmsf
0,08. Figur 1 viser den karakteristiske oppførsel av et uttrykk profil kommer fra unimodalt til bimodal gjennom utflating av unimodalt profil som gruppen gjennomsnittet av
nrmsf plakater (
nrmsf
). Synker
Interessant nok var mindre ensemble av mRNA (
n
= 182) nær CP også endres fra en unimodal til en bimodal tetthetsprofil, som viser tilstedeværelsen av selv-lignende (unimodal-bimodal) power law oppførsel i tillegg til hele uttrykket (figurene 1 og 3A). Derfor kan vi trygt slå fast at skalering oppførsel rundt det kritiske punktet sammen med sin sandpile-skred type entall oppførsel har preg av
selvorganisert kritikalitet plakater (SOC) [23-26].
Derfor er det bevis på SOC i hele uttrykket plass gjennom unimodal-til-bimodal faseovergang ved CP, tyder på at
nrmsf
spiller en rolle er analog med graden av svingninger /frihet i statistisk termodynamikk, der
nrmsf
er rekkefølgen parameter diskriminerende tre uttrykk domener som distinkte kritiske tilstander i mRNA uttrykk: super-, nær-og sub-kritiske tilstander. Denne oppførselen tyder sameksistens av tre genomisk multi-kupé strukturer:
Super-kritisk tilstand: fleksibel genomisk rommet tilsvarer en dynamisk domene (
N
= 3269 mRNA arter) for en høy varians uttrykk:
nrmsf
0,16 med en unimodalt tetthet profil. Den mest levende tidlig stressrespons i super-kritisk tilstand er avslørt
Nær-kritisk tilstand: likevekt rommet som tilsvarer et transitt domene (9707 mRNA arter) for en mellom varians uttrykk. 0,08
nrmsf
0,16 med en flat unimodalt profil. Det kritiske punktet i uttrykket profil (
nrmsf
: 0,09) ligger i nær-kritisk tilstand ved grensen mellom lav og høy-ekspresjon, noe som antyder SOC-baserte faseovergang opptrer i nær-kritisk tilstand.
Sub-kritisk tilstand: stiv kupé som tilsvarer en statisk domene (9059 mRNA arter) for en lav varians uttrykk:
nrmsf
0,08 med en bimodal profil tilsvarende høy og lav uttrykk stater. Genomisk DNA faseoverganger forventes å spille en viktig rolle i reguleringen av lav varians genekspresjon (se siste avsnitt).
Fig 4A viser profilen korrelasjons dynamikk for HRG sub -critical (statisk), nær-kritisk (transitt) og super-kritiske (dynamisk) ensembler, henholdsvis. Y-aksen viser Pearson korrelasjonskoeffisientene med den første (
t
0
) tilstand langs hele mRNA uttrykk profil for ensembler av tre kritiske tilstander. Alle tre sett viser en klar singularitet (maksimal forskyvning fra
t
0
profil) på 15-20 minutter som er mye høyere (som forventet) for den dynamiske domenet (P (
t
0
;
t
j
) = 0,75). Den dynamiske domene viser en høyere forskyvning fra den opprinnelige tilstand med hensyn til andre domener i hele tidsvinduet (p 0,0001, for gjentatte målinger ANOVA)
Panel A) viser Pearson korrelasjonen (stiplet linje.:
P product: (
t
0;
t
j)) mellom
t
0 uttrykk profil og uttrykk profiler på økende tid. Heltrukken linje rapporterer sammenhengen mellom nabotimelige uttrykk profiler (
P product: (
t
j;
t
j + 1)) i forhold til annen karakteristikk domener (
x
: vanlige logaritmen av minutter;
y
: korrelasjonsverdien). Korrelasjons dynamikk avsløre en skarp kløft på 15-30 min i det dynamiske domenet (super-kritisk: rød) henholdsvis domener, (nær-kritisk:: blå) med mindre og små effekter på overgang og statisk (svart sub-kritisk). Panel B) viser at den snevre responsen er på grunn av den delinger av en koherent uttrykk tilstand (CES indikert med en sort pil, tilsvarende HES2 i figur 6A: høyre panel) ved 15-20 min og dens utslettelse ved 20-30 min ( venstre: 10 min vs 15 min; midten; 15 vs 20 min, høyre, 20 min vs 30 min i uttrykk). Dette har sammenheng med hurtig /kort-span mode i SOC (se hovedteksten)
Genomisk Avalanche. Onset of Scaling-Avvikende atferd i Critical Point
I forrige arbeide [18,27-30], vi har observert, i ulike biologiske prosesser, fremveksten av globale asymptotiske korrelasjons trender. Dette ble gjort mulig ved gruppering av mRNA uttrykk av tidsmessige endringer i uttrykk og mengden av sesongmessige svingninger.
For ytterligere å undersøke dette fenomenet i lys av SOC, vi utført korrelasjonsanalyser av mRNA uttrykk mellom
nrmsf
grupper, mens vedta ulike skaleringsalternativer:
Ingen skalering: sammenhengen vurderes på data som sådan;
Ensemble gjennomsnitt uttrykk for hver gruppe på
t
=
t
j
: det vil si, er uttrykk data trekkes fra sentrum av masse (CM
gruppe) av gruppen (Pearson korrelasjon), og Selge
Ensemble gjennomsnitt av den samlede uttrykk: dvs. at ekspresjonsdata subtrahert fra massesenteret av hele genomet ved hvert tidspunkt (CM
helhet) ved
t
=
t
j
Pearson korrelasjon viser klart stokastisk uttrykk rundt gruppe gjennomsnitt (dvs. CM
gruppe). vi har observert nær null Pearson korrelasjon (fig 5A) mellom høyeste
nrmsf
gruppen og
i
th
gruppe på
t
=
t
j
, dvs. stokastisk uttrykk rundt CM
gruppe
hele mRNA uttrykk (enhet: mRNA) og strekkode gener (enhet. strekkode genet;
