Abstract
Kliniske implikasjoner av KRAS-mutasjoner i avansert ikke-småcellet lungekreft er fortsatt uklart. Vi vurderes i ettertid den prognostiske og prediktive verdien av KRAS-mutasjoner hos pasienter med avansert NSCLC. Blant 484 pasienter med tilgjengelige resultater for begge KRAS og EGFR-mutasjoner, 39 (8%) hadde KRAS og 182 (38%) EGFR mutasjoner, med to tilfeller å ha begge mutasjoner. Median total overlevelse for pasienter med KRAS-mutasjoner, EGFR mutasjoner, eller begge vill typer var 7,7, 38,0 og 15,0 måneder, henholdsvis (P 0,001). KRAS mutasjon var en selvstendig dårlig prognostisk faktor i multivariat analyse (hazard ratio = 2,6, 95% KI: 01.08 til 03.07). Responsrater og progresjonsfri overlevelse (PFS) for pemetrexed-basert regime i KRAS mutasjon gruppen var 14% og 2,1 måneder, dårligere enn (28% og 3,9 måneder) i KRAS villtype gruppe. KRAS mutasjon tendens til å bli assosiert med dårligere behandlingsresultater etter gemcitabin-basert kjemoterapi, mens det ikke var noen forskjell om taxan-basert regime. Selv om kliniske resultater til EGFR tyrosinkinasehemmere (TKI) så ut til å være bedre hos pasienter med KRAS villtype enn de med KRAS-mutasjoner, var det ingen statistisk forskjell i responsrater og progresjonsfri overlevelse i henhold til KRAS mutasjonsstatus når EGFR mutasjonsstatus ble vurdert. To pasienter med både KRAS og EGFR mutasjoner viste delvis respons til EGFR TKI. Selv G12D mutasjon dukket oftere hos kvinner som aldri røyker, var det ingen forskjell i kliniske utfall mot KRAS genotyper. Resultatene antydet KRAS-mutasjoner har et selvstendig prognostisk verdi, men en begrenset prediktiv rolle for EGFR TKI eller cytostatika i avansert NSCLC
Citation. Sun JM, Hwang DW, Ahn JS, Ahn MJ, Park K (2013) prognostisk og prediktiv verdi KRAS mutasjoner i Avansert ikke-småcellet lungekreft. PLoS ONE 8 (5): e64816. doi: 10,1371 /journal.pone.0064816
Redaktør: Olga Y. Gorlova, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, USA
mottatt: 15 februar 2013; Godkjent: 18 april 2013; Publisert: 28. mai 2013
Copyright: © 2013 Sun et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av koreanske Helse 21 R D Project, Ministry of Health Velferd, Korea, gi A040041. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) er en ledende årsak til kreft-relaterte dødelighet tross for intensiv kreft behandling og forbedring av kliniske modaliteter sett i de siste tiårene. For å gi mer individualisert behandling for NSCLC, har en stor innsats blitt gjort, rettet mot flere signalveier som inkluderer epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR). Den kliniske aktiviteten av EGFR målsøkende middel, tyrosin kinase inhibitor (TKI) som gefitinib og erlotinib, er nært forbundet med EGFR mutasjonsstatus i NSCLC, og den kliniske relevansen av EGFR mutasjoner som en positiv prediktiv faktor for EGFR-TKI terapi har blitt godt dokumentert [1] – [5].
som EGFR mutasjoner, KRAS mutasjoner ofte vises genetiske endringer i NSCLC, som finnes i 15% til 30% av NSCLC blant vestlige pasienter, selv om frekvensen er lavere i asiatiske pasienter [ ,,,0],6] – [11]. Men de kliniske implikasjonene av KRAS-mutasjoner fortsatt uklare. Selv om noen studier tidligere identifiserte KRAS mutasjon som en dårlig prognostisk faktor i NSCLC [12] – [14], mens andre har ikke klart å reprodusere disse resultatene [6], [8], [15] – [17]. I tillegg har KRAS mutasjon blitt foreslått som en mekanisme for primær motstand mot EGFR TKI [18], og flere studier har vist dårlige kliniske resultater til EGFR TKI hos pasienter med NSCLC husing KRAS mutasjon [7], [9], [19], [20]. Men analysen av prediktiv rolle KRAS mutasjon for EGFR-TKI behandling forvirres av EGFR mutasjonsstatus [21]. Derfor bør den prediktive verdien av KRAS mutasjon for EGFR-TKI behandling analyseres med EGFR mutasjonsstatus vurderes.
inkonsekvente resultater vedrørende prognostiske og prediktive verdier av KRAS-mutasjoner er delvis forårsaket av heterogen og lite størrelsen på studiepopulasjonen. I tillegg ble mange tidligere studier utført hos pasienter med helt resected lungekreft, noe som gjør det vanskelig å finne små, men betydelige virkninger av en biomarkør på overlevelse eller behandlingsresultatene etter kjemoterapi.
Interessant, KRAS-mutasjoner var nylig foreslått som sensibiliserende svulster til pemetrexed, muligens ved oppregulering av en mikroRNA som kan nedregulere KRAS [22]. Denne observasjonen kan være betydelig siden, hvis det er sant, kan det påvirke hvordan pasienter blir valgt i de kliniske studier som undersøker nye målsøkende midler for KRAS sti samt hvordan pasienter blir behandlet i klinisk praksis.
Formålet med denne studien var å vurdere om det er noen forskjell i behandlingsresultatene til ulike typer kjemoterapeutiske regimer i henhold til KRAS mutasjonsstatus og også for å undersøke den prognostiske rolle denne biomarkør.
Pasienter og metoder
pasienter og datainnsamling
studie~~POS=TRUNC inkluderte pasienter som ble histologisk diagnostisert av avansert NSCLC på Samsung Medical Center mellom januar 2006 og januar 2011. Blant dem, pasienter som fikk palliativ kjemoterapi og hadde svulster kjent for både KRAS og EGFR mutasjonsstatus ble inkludert i denne studien.
baseline karakteristika og kliniske utfall for de administrerte kjemoterapeutiske regimer som består av første- til tredjelinje kjemoterapi ble retrospektivt gjennomgått. Røyking status ble definert som aldri ( 100 levetid sigaretter), tidligere (sluttet ≥1 år før diagnose) eller nåværende røykere (sluttet 1 år før diagnose). Mengden av røyking ble kategorisert som null, 30 stk-år eller mindre, og mer enn 30 stk-årene. Kjemoterapikurer ble kategorisert i 4 typer: pemetrexed-basert, gemcitabin-basert, taxan-basert (paclitaxel eller docetaxel) regimer, og EGFR-TKI (gefitinib eller erlotinib). Responsen utfallet på kjemoterapi ble definert basert på Response evalueringskriterier Evaluering i solide tumorer (RECIST). Studien ble godkjent av Institutional Review Board of Samsung Medical Center. Kravet om informert samtykke ble frafalt som studiet var basert på retrospektive analyser av eksisterende administrative og kliniske data.
EGFR og KRAS mutasjonstesting
vevsprøver for alle pasientene i denne studien ble innhentet fra diagnostiske eller kirurgiske prosedyrer. Mutasjonsanalyser
EGFR
(eksoner 18-21) og
KRAS
(eksoner 2, 3) ble utført ved retningssekvensering av polymerase kjedereaksjon (PCR) fragmenter amplifisert med genomisk DNA fra parafin -embedded vev. PCR ble utført i et 20 ul volum inneholdende 100 ng templat-DNA, 10 x PCR-buffer; 0.25 mMdNTPs, 10 pmol primere og 1,25 U Taq DNA polymerase (intron, Korea). PCR-produktene ble elektroforert på 2% agarosegeler og ble renset med QIAquick PCR-rensesett (Qiagen, Hilden, Tyskland). Toveis sekvensering ble utført ved hjelp av BigDye Terminator v 1.1 kit (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) på en ABI 3130xl genetisk analysator (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA).
Statistisk analyse
forholdet mellom KRAS eller EGFR mutasjoner med andre clinicopathologic kjennetegn ble analysert med χ
2 tester. Den logistisk regresjonsmodell ble brukt i multivariat analyse.
Forskjellen i responsrate etter hvert kjemoterapeutiske regime i henhold til KRAS eller EGFR mutasjonsstatus ble analysert med χ
2 tester. Total overlevelse (OS) og progresjonsfri overlevelse (PFS) ble målt fra den dagen diagnostisering av avansert lungekreft og fra starten dagen i hver kjemoterapeutiske regime, henholdsvis, og ble analysert ved Kaplan-Meier estimater og log-rank test. En multivariabel analyse ble utført ved anvendelse av Cox regresjonsanalyse for å vurdere den uavhengige prognostisk rolle hver clinicopathologic faktor.
I tillegg OS i henhold til de forskjellige typer av KRAS mutasjoner ble analysert for å bestemme mulige prognostiske forskjeller basert på KRAS genotyper . Statistiske analyser ble utført ved hjelp av SPSS 19.0 (SPSS Inc. Chicago, IL), og statistisk signifikans ble ansett for å være P≤0.05.
Resultater
Utdeling av KRAS og EGFR mutasjoner
i løpet av studieperioden, ble 1.824 pasienter nylig diagnostisert med avansert NSCLC på Samsung Medical Center. Blant dem var 664 (36%) pasienter henvist for KRAS eller EGFR mutasjonstester. Det er imidlertid bare EGFR mutasjoner ble testet i 112 pasienter, kunne hverken KRAS eller EGFR mutasjons test ikke gjøres i 32 pasientene på grunn av liten mengde av tumor-DNA, og 11 tilfeller som ikke ble testet for både exon 19 og 21 EGFR mutasjoner ble klassifisert som ukjent mutasjonsstatus. Derfor både KRAS og EGFR mutasjon resultatene var tilgjengelig i 509 pasienter. Vi ytterligere ekskludert 25 tilfeller med avansert NSCLC som ikke hadde fått palliativ kjemoterapi i vårt sykehus. Som et resultat ble 484 pasienter med fremskreden NSCLC inkluderes i analysen (fig. 1).
I alt 484 pasienter med fremskreden NSCLC med gyldige resultater for både KRAS /EGFR mutasjonstatus og kjemoterapi ble inkludert. Det var 39 KRAS-mutasjoner, 182 EGFR mutasjoner, 265 både vill typer. Interessant, to pasienter hadde svulster samtidig huse både KRAS og EGFR mutasjoner.
KRAS-mutasjoner ble oppdaget i svulster fra 39 (8%) og EGFR i 182 (38%) pasienter. To svulster hadde samtidig mutasjoner både KRAS og EGFR (G12V /sletting i ekson 19, G12D /L858R). De fleste KRAS mutasjoner (95%) viste seg i kodon 12 (13 G12D, 10 G12V, ni G12C, tre G12A, en G12S, og en G12K) med en mutasjon i hvert kodon 13 (G13D) og kodon 61 (Q61H). De fleste EGFR mutasjoner (88%) var typiske mutasjoner (103 slettinger i ekson 19 og 61 L858R mutasjoner i ekson 21). De andre EGFR mutasjoner var som følger: 11 mutasjoner i ekson 20 (G796S, S768I, V786M, tre duplikasjoner, og fem innsett), seks mutasjoner i ekson 18 (tre G719A, to S720F, og en G719S), og en L747P mutasjon i exon 19.
fordelingen av KRAS-mutasjoner var signifikant forskjellig etter røykestatus og mengden av røyking i univariate analysen (tabell 1). I multivariat analyse ble den nåværende røykestatus signifikant assosiert med høyere KRAS mutasjon priser (odds ratio = 2,7; 95% CI: 01.01 til 06.07). Selv om flere kliniske kjennetegn som kjønn, histologi, røykestatus, ble mengden av røyking forbundet med EGFR mutasjonsstatus i univariate analysen, ble bare adenokarsinom funnet å være en uavhengig prediktor for EGFR mutasjoner (Odds ratio = 5,4, 95% KI: 2,1 til 14,0).
prognostisk verdi av KRAS-mutasjoner
med median tid til oppfølging på 30 måneder, ble 312 dødsfall dokumentert. OS ifølge kliniske egenskaper er vist i tabell 2. I univariate analysen, kvinner, yngre pasienter ( 65 år), som aldri har røykt, og pasienter med adenokarsinom, residiverende sykdom etter kurativ operasjon, KRAS villtype svulster, og EGFR mutasjon tumorer var forbundet med lengre overlevelse. I multivariat analyse, KRAS-mutasjoner (Hazard ratio [HR] = 2,6, 95% KI: 01.08 til 03.07) og stadium IV (HR = 1,8, 95% KI: 01.01 til 03.01) var uavhengige prediktorer for dårlig prognose, og EGFR mutasjoner var en selvstendig god prognostisk faktor (HR = 0,4, 95% KI: 0,3-0,5)
For å evaluere forholdet mellom KRAS og EGFR mutasjoner i overlevelsesanalyse, pasienter ble delt inn i tre grupper.: KRAS-mutasjoner, EGFR mutasjoner, og både vill type grupper. To pasienter med både KRAS og EGFR mutasjoner ble ekskludert fra denne analysen. Overlevelseskurver for de tre gruppene ble godt adskilt (fig. 2). Median OS for pasienter med KRAS-mutasjoner, EGFR mutasjoner, eller begge vill typer var 7,7, 38,0 og 15,0 måneder, henholdsvis (P 0,001). Forskjellen i overlevelse mellom tre gruppene ble også sett hos pasienter med adenokarsinom med median OS på 7,7, 38,0 og 16,1 måneder, henholdsvis (P 0,001), på den annen side, det var ikke signifikant hos pasienter med squamous cell carcinoma grunn lite antall pasienter med KRAS mutasjon (n = 1) eller EGFR-mutasjon (n = 5), (fig. S1). Den statistiske signifikans ble også opprettholdt i sammenligningen av OS mellom KRAS mutasjon og KRAS vill type grupper blant pasienter med EGFR villtype svulster (P 0,001).
Median total overlevelse var 38,0, 7,7 og 15,0 måneder i grupper av EGFR mutasjon, KRAS mutasjon, og begge ville type.
prediktiv verdi av KRAS-mutasjoner for kjemoterapi
i alt 321, 275, 112, og 288 pasienter fikk pemetrexed-, gemcitabine-, taxan-baserte regimer, og EGFR-TKI, henholdsvis som første-, andre- eller tredje kjemoterapi. De kliniske resultater etter hvert kjemoterapeutiske regime i henhold til KRAS mutasjonsstatus er vist i tabell 3. responsrater og progresjonsfri overlevelse for pemetrexed-basert regime i KRAS mutasjon gruppen var 14% og 2,1 måneder, henholdsvis som var lavere enn (28% og 3,9 måneder) i KRAS villtype gruppe. Selv når pemetrexed-basert regime ble delt inn pemetrexed monoterapi og pemetrexed pluss platina kjemoterapi, kliniske utfall i KRAS mutasjon gruppen var dårligere enn i KRAS villtype gruppe. Spesielt var det ingen respons på pemetrexed monoterapi i 13 KRAS-mutasjon svulster. For gemcitabin-basert regime, pasienter med KRAS-mutasjon viste lavere svarprosent (18% vs. 36%) og kortere PFS (2,4 vs. 4,2 måneder) enn de med KRAS villtype. For taxan-basert regime, men det var ingen forskjell i behandlingsresultatene i henhold til KRAS mutasjonsstatus. Selv når behandlingsresultatene ble analysert i hver linje av kjemoterapi (det første-, andre eller tredje-line), deres foreninger med KRAS mutasjonsstatus viste lignende trends.While svarprosenten til EGFR-TKI var 56% i KRAS vill typen gruppe, respons i KRAS mutasjon gruppen ble kun observert i to (14%) pasienter (p = 0,002), som begge hadde samtidige EGFR mutasjoner samt KRAS-mutasjoner. De to pasienter (en med et G12V /delesjon i exon 19 og den andre med et G12D /L858R mutasjonen) vist delvis respons til erlotinib og gefitinib med PFS 17,7 og 7,1 måneder, respektivt. PFS for EGFR TKI var 1,6 og 7,0 måneder i KRAS mutasjon og vill type grupper, henholdsvis (P = 0,003). Når prediktiv rolle KRAS-mutasjoner ble analysert blant pasienter med EGFR villtype svulster, utvalget av forskjeller i responsrate (0% vs. 18%, p = 0,12) og PFS (1,4 vs. 1,8 måneder, p = 0,09) mellom KRAS mutasjon og vill type grupper redusert til ubetydelige nivåer
de kliniske resultater etter EGFR-TKI var påfallende forskjellig avhengig av EGFR mutasjonsstatus:. responsrate (83% vs. 16%, P 0,001 ) og PFS (11,8 vs. 1,8 måneder, P 0,001) i EGFR mutasjon versus vill type grupper. Men når det ble analysert etter EGFR mutasjoner blir delt inn i typisk (sletting i ekson 19 og L858R) og atypiske mutasjoner, bare to (G719A, G796S) av 18 pasienter med atypiske mutasjoner oppnådd objektiv respons på EGFR-TKI.
Kliniske utfall mot KRAS mutasjon typer
Mens 62% (8/13) av pasientene med G12D typen var aldri-røykere, bare 27% av pasienter med andre KRAS mutasjon typer var aldri røykere (p = 0,04) . Når OS ble analysert etter gruppere pasientene i henhold til fire typer KRAS mutasjoner (G12D, G12V, G12C, og den andre), median OS var ikke annerledes blant fire grupper med verdiene 8,1, 9,6, 7,7 og 5,5 måneder henholdsvis (P = 0,12), (fig. 3). I tillegg var det ingen forskjell i PFS for EGFR-TKI behandling i henhold til de KRAS genotyper (P = 0,73). Når det gjelder respons for pemetrexed-basert kjemoterapi, var det en respons (11%, henholdsvis) i hver av ni G12V og G12D mutasjoner, null i syv av G12C, og to responser i de andre typene.
Det var ti G12V, 13 G12D, ni G12C, og syv andre, inkludert tre G12A, en G12S, en G12K, en G13D, og en Q61H.
Diskusjoner
Denne studien viser at KRAS mutasjoner er en uavhengig prediktor for dårlig prognose hos pasienter med avansert NSCLC. Imidlertid har KRAS mutasjonsstatus ingen rolle i å forutsi kliniske resultater etter cytotoksisk kjemoterapi og er høyst en svak prediktor om EGFR-TKI terapi når EGFR mutasjonsstatus er også vurdert.
Siden KRAS mutasjon først ble funnet i human lunge kreft i 1984 [23], har mye arbeid blitt brukt til å evaluere klinisk implikasjon. En meta-analyse identifisert KRAS-mutasjoner som en negativ prognostisk faktor [13]. I tillegg ble det vist at OS i KRAS mutasjonen gruppen var signifikant dårligere enn de i EGFR mutasjon eller i begge vill grupper med helt resekterte lunge adenokarsinom [14]. Men en lisse-bio studien, som omfattet 1543 pasienter som hadde blitt meldt inn i fire randomiserte studier av adjuvant kjemoterapi for helt resected NSCLC, nylig foreslått at KRAS-mutasjoner har ingen prognostisk rolle hos pasienter med helt resected NSCLC [17]. Blant mange studier med motstridende resultater, har denne studien fordelene med et godt identifisert homogen studiepopulasjonen, analyse kontrollerende for EGFR mutasjonsstatus, den relativt tilstrekkelig utvalgsstørrelse, og omfattende analyse på prognostiske og prediktive verdier.
Mens det er ingen klar sammenheng mellom KRAS mutasjonsstatus og EGFR monoklonalt antistoff (cetuximab) i avansert NSCLC [10], om KRAS-mutasjoner kan forutsi EGFR-TKI responsen har vært omstridt. Selv om mange studier bemerket dårligere kliniske resultater etter EGFR-TKI behandling i KRAS mutasjon gruppen sammenlignet i KRAS villtype gruppe [7], [9], [18], [20], som ble tilbakevist av funn som KRAS mutasjonsstatus har ingen effekt på kliniske resultater i EGFR-TKI behandling i analyse av pasienter med EGFR vill typer [21]. I vår studie, selv om KRAS mutasjon syntes å forutsi EGFR-TKI respons (KRAS mutasjon vs. KRAS villtype: 14% vs. 56%, p = 0,002) i hele studiepopulasjonen, inkludert pasienter med eller uten EGFR mutasjon, den forutser makt KRAS-mutasjoner redusert når EGFR mutasjonsstatus ble også vurdert. En interessant observasjon er at det var 20 svar (18%) i 113 pasienter med både KRAS og EGFR villtype svulster, mens det var ingen respons hos 12 pasienter med KRAS-mutasjon og EGFR villtype svulster. Den merkbare reaksjoner på EGFR-TKI i EGFR vill gruppen kan delvis forklares med forholdsvis lav følsomhet av direkte sekvensering EGFR mutasjons test som nevnt i en tidligere studie [24]. Det tyder på at de KRAS-mutasjoner har en rolle som negativ seleksjon biomarkør for EGFR-TKI terapi når følsomheten av EGFR mutasjon test den er relativt lav.
irrelevans av KRAS-mutasjoner i EGFR-TKI responsen var direkte demonstrert fra to tilfeller med både KRAS og EGFR mutasjoner i vår studie. Disse to pasientene oppnådde varig objektiv respons med EGFR TKI. Vev for KRAS og EGFR mutasjonstester ble vevsprøve ved diagnosetidspunktet; derfor mutasjonene var de novo hos disse to pasienter. Selv om KRAS og EGFR-mutasjoner er kjent for å være gjensidig utelukkende, ble rapportert flere episodisk tilfeller med begge mutasjoner [7], [21], [25]. Men til vår beste kunnskap, har de kliniske resultatene til EGFR-TKI hos pasienter med svulster som bærer både mutasjoner vært ukjent, og vår studie presenterer den første rapporten fra disse funnene.
I tillegg til EGFR TKI, klinisk utfall til andre cytotoksiske kjemoterapeutiske regimer kan ikke forutsies av KRAS mutasjonsstatus. I motsetning til de prekliniske data som rapporterer at svulster med KRAS mutasjoner, i hvert fall den spesifikke genotypen som G12C, ville være mer følsomme for pemetrexed [22], [26], pasienter med KRAS-mutasjoner viste dårligere behandlingsresultater til pemetrexed-baserte regimet sammenlignet med de med KRAS villtyper, uavhengig av KRAS-genotyper. I tillegg KRAS mutasjoner tendens til å bli assosiert med dårlig behandlingsresultatene til gemcitabin-basert kjemoterapi. Den samlede dårlige behandlingsresultatene i KRAS mutasjon gruppen til kjemoterapeutiske regimer syntes å være forårsaket av den negative prognostiske verdien i stedet for av negativ prediktiv verdi av KRAS-mutasjoner for bestemte regimer.
Det er en hypotese at ulike KRAS-mutasjoner kan har ulike epidemiologiske data, følsomhet for kjemoterapi, og overlevelses utfall. I samsvar med en tidligere rapport [27], G12D genotype var vanlig hos kvinner som aldri røykere sammenlignet med andre genotyper i denne studien. Selv om pasienter med KRAS genotyper som G12V eller G12C ble rapportert å ha dårlig overlevelse utfallet med G12D i tidligere studier [28], [29], overlevelse resultatene var ikke forskjellig i henhold til KRAS genotyper i vår studie. Imidlertid er den kliniske implikasjonen av ulike genotyper vanskelig å bli bestemt i denne studien på grunn av den lille størrelsen på utvalget.
I denne studien har flere begrensninger. Først denne retrospektive studien inkluderte en kohort som hadde blitt testet for KRAS og EGFR mutasjoner i klinisk praksis som besto av flere kvinner og som aldri har røykt. Selv om dette valget skjevhet av studiepopulasjonen kunne forklare den relativt lave KRAS mutasjonsraten i våre data, kan forskjellen fra den sanne verdien være liten når de vurderer lav KRAS mutasjonsraten i asiatiske befolkningen [8]. Dernest, vi anmeldt kjemoterapeutiske regimer som ble administrert som første-, andre-, og tredjelinjebehandling. Som et resultat, var det mulig at behandlingsresultatene etter ulike regimer kan bli påvirket av linjene av cellegift. Men selv når det ble analysert i hver linje av kjemoterapi, forholdet mellom behandlingsresultatene og KRAS mutasjonsstatus ble ikke endret som vist i tabell 3. Derfor trenger vi ikke mistenker at heterogenitet av kjemoterapi linjer hatt noen effekt på analyse av prediktiv rollen KRAS-mutasjoner.
Denne studien identifisert KRAS-mutasjoner som selvstendig prognostisk markør, men som har en begrenset rolle i å forutsi behandlingsresultatene etter EGFR TKI eller cytostatika. Basert på våre observasjoner, kan pasienter med KRAS mutant NSCLC bli kategorisert som en bestemt gruppe karakterisert som å ha dårlig prognose uten bemerkelsesverdige resultater til noen kjemoterapeutiske regime. Selv om det ikke har blitt ennå bevist klinisk, har utviklingen av agenter for å hemme KRAS pathway blitt aktivt fulgt [30] – [32]. Ytterligere tiltak er sterkt behov for å forbedre de kliniske resultatene av pasienter med KRAS mutant NSCLC.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Total overlevelse av KRAS mutasjonsstatus hos pasienter med adenokarsinom (a) og plateepitelkarsinom (b). Forskjellen i overlevelse var signifikant blant pasienter med adenokarsinom, på den annen side, det var ikke signifikant hos pasienter med plateepitelkarsinom
doi:. 10,1371 /journal.pone.0064816.s001 plakater (TIF)
