Abstract
Observasjonsstudier har vist at metformin bruk hos pasienter med diabetes er assosiert med redusert kreftforekomst og dødelighet. Her ønsket vi å finne ut om metformin bruk var assosiert med økt overlevelse hos pasienter med resected kreft i bukspyttkjertelen. Alle pasienter med diabetes som gjennomgikk reseksjon for bukspyttkjertelen adenokarsinom mellom 12/1/1986 og 4/30/2013 på vår institusjon ble kategorisert av metformin bruk. Survival analyse ble gjort ved hjelp av Kaplan-Meier-metoden, med log-rank test og Cox multivariable regresjonsmodeller. For analyser av våre data og den eneste andre publiserte studien brukte vi Meta-Analysis versjon 2.2. Vi identifiserte 44 bukspyttkjertelkreft pasienter med diabetes som gjennomgikk reseksjon av primærtumor (19 med pågående metforminbruk, 25 aldri brukt metformin). Det var ingen signifikante forskjeller i store kliniske og demografiske karakteristika mellom metformin og ikke-metformin brukere. Metformin brukere hadde en bedre median overlevelse enn nonusers, men forskjellen var ikke statistisk signifikant (35,3 versus 20,2 måneder;
P
= 0,3875). De estimerte 2-, 3- og 5-års overlevelse for ikke-metforminbrukere var 42%, 28% og 14%, henholdsvis. Metformin brukere gikk bedre med tilsvarende priser på 68%, 34% og 34%, henholdsvis. I vår litteraturgjennomgang, som omfattet 111 pasienter fra de to studiene (46 metformin brukere og 65 ikke-brukere), samlet hazard ratio var 0,668 (95% KI 0,397 til 1,125), med
P
= 0,129. Metformin bruk var assosiert med bedre overlevelse utfall hos pasienter med resected kreft i bukspyttkjertelen, men forskjellen var ikke statistisk signifikant. Den potensielle gevinsten av metformin bør utredes tilstrekkelig drevet prospektive studier
Citation. Ambe CM, Mahipal A, Fulp J, Chen L, Malafa MP (2016) Effekt av Metformin bruk på overlevelse i resektable bukspyttkjertelkreft: A Single-institusjon Erfaring og gjennomgang av litteraturen. PLoS ONE 11 (3): e0151632. doi: 10,1371 /journal.pone.0151632
Redaktør: Jose G. Trevino, University of Florida, USA
mottatt: 14. august 2015. Godkjent: 02.03.2016; Publisert: 11 mars 2016
Copyright: © 2016 Ambe et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. All relevant data er innenfor papir
finansiering:.. forfatterne fikk ingen spesifikke midler til dette arbeidet
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
kreft i bukspyttkjertelen er det 10. vanligste kreft i USA, med en estimert forekomst for 2014 av 46420 [1]. Dessverre er bukspyttkjertelkreft assosiert med dårlig prognose og er den fjerde vanligste årsaken til kreftdød i USA, med anslagsvis 39,590 pasienter som forventes å dø av sykdommen i 2014 [1]. Selv hos pasienter som presenterer med tidlig sykdom og gjennomgår margin-negative reseksjon, er 5-års overlevelse bare 24%. For pasienter som har inoperabel sykdom, er det 5-års overlevelse verre på 2% [2]. Disse dystre overlevelsesdata aktualiserer behovet for bedre behandlingsstrategier for forvaltning av kreft i bukspyttkjertelen. Kirurgisk behandling av bukspyttkjertelkreft har økt dramatisk de siste 20 årene; imidlertid ytterligere forbedringer i kirurgiske teknikker er usannsynlig at store overlevelsesfordeler.
De fleste pasienter som utvikler residiv etter en R1 reseksjon har fjernmetastaser i motsetning til lokalt tilbakefall. Dette er vanligvis et resultat av motstanden av kreftceller til kjemoterapi. Fremskritt i behandlingen av resectable bukspyttkjertelkreft vil mest sannsynlig føre til utvikling av medikamenter som kan hindre tilbakefall, enten det er lokalt eller fjernt. En annen metode er å bruke nye medisiner som er rettet mot ulike veier som metabolisme, sammenlignet med tradisjonelle kjemoterapi medisiner. Disse stoffene kan være i stand til å eliminere kjemoterapi-resistente celler og /eller bidra til å forebygge tilbakefall. Ett stoff som ser ut til å være lovende for den sistnevnte løsning er metformin.
Metformin, et anti-diabetisk legemiddel, har vært assosiert med chemoprevention, med en redusert forekomst er vist i flere typer kreft, inkludert bryst, prostata, bukspyttkjertel og leverkreft [3-8]. Metformin har også vist seg å ha kjemoterapeutisk potensial, med pasienter som bruker metformin som utvikler kreft som har forbedret overlevelse sammenlignet med ikke-brukere av metformin [3-6,8-13]. Nærmere bestemt, i bukspyttkjertelkreft, anvendelsen av metformin har vært forbundet med en redusert forekomst av sykdom, tyder på en Kjemopreventivt effekt av metformin [12,14]. I tillegg er en fersk enkelt institusjon studie rapporterte at metformin bruk var forbundet med bedre overlevelse hos pasienter diagnostisert med kreft i bukspyttkjertelen [15]. Metformin er antatt å utøve sin anti-neoplastisk aktivitet ved aktivering av leveren kinase B1, noe som fører til aktivering av AMP-aktivert proteinkinase. AMP-aktivert protein kinase i sin tur styrer mammalian target of rapamycin (mTOR) vekst regulatorisk vei [16]. Syntesen av cellevekstfaktorer som er involvert i regulering av cellevekst og angiogenese er påvirket av mTOR-reaksjonsveien [17]. Etter en margin-negativ kirurgisk reseksjon, kan metformin eventuelt ha en rolle ved forebyggelse av veksten av mikroskopiske områder med metastaser.
I denne studien evaluerte vi virkningen av metformin bruk på overlevelsen hos pasienter med kreft i bukspyttkjertelen resectable . Vi fokuserte på pasienter med resektabel kreft i bukspyttkjertelen som har best overlevelse og vil trolig henter en høyere fordel med metformin bruk som chemopreventive agent. Vi har også gjennomført en litteraturgjennomgang ved hjelp av data fra vår studie og en tidligere studie som så på det samme spørsmålet gitt den relativt lite utvalg størrelsen på hver undersøkelse.
Pasienter og metoder
Vi spurte et prospektivt opprettholdt database for alle pasienter som hadde gjennomgått i bukspyttkjertelen reseksjon mellom 12/1/1986 og 4/30/2013, med totalt 939 pasienter funnet. Pasienter i denne databasen hadde gitt skriftlig informert samtykke til å ha sin medisinsk informasjon inkludert. Fra denne listen, identifiserte vi pasienter som hadde gjennomgått reseksjon for adenokarsinom. Kun pasienter med en preoperativ diagnose av diabetes mellitus og trinn I og II sykdom som gjennomgikk kirurgisk reseksjon ble inkludert. Et diagram anmeldelsen ble deretter gjennomført for å samle inn informasjon, inkludert alder, rase, kjønn, diagnosedato, dato for operasjonen, tumor beliggenhet, type kirurgi, margin status, metformin bruk, body mass index (BMI), CA 19-9 nivå , antall lymfeknuter resected og antall positive, patologisk TNM klassifisering, dato for gjentakelse, dødsdato der det er aktuelt, og siste dato for oppfølging. Døden ble bekreftet av enten medisinske posten eller gjennomgang av trygde død indeksen. Pasienter som var i live ble sensurert i siste oppfølging dato. Tilbakefall ble bestemt enten radiologisk eller basert på patologisk gjennomgang av biopsi vev. Vår studie fått godkjenning fra University of South Florida Institutional Review Board.
En uttømmende søk i PubMed ble utført ved hjelp av søkeord i bukspyttkjertelen adenokarsinom, metformin, og diabetes mellitus i ulike kombinasjoner. Vi begrenset søket til studier med mennesker i det engelske språket. Sammendragene av søkeresultatene ble anmeldt. Referansene til relevante artikler ble anmeldt for videre artikler. Vi var i stand til å finne bare en studie som rapporterte en single-institusjon opplevelse. Denne studien evaluert assosiasjonen mellom metformin bruk og overlevelse hos pasienter med alle stadier av kreft i bukspyttkjertelen. For litteraturgjennomgang, vi inkludert denne andre studien, utnytte data om pasienter med resektabel sykdom bare.
Statistisk analyse
Vi sammenlignet kliniske og patologiske faktorer til metformin behandling. Vi testet forhold med chi-kvadrat test for kategoriske kliniske og patologiske faktorer og Wilcoxon rank sum test for kontinuerlige kliniske og patologiske faktorer, både med den nøyaktige metoden ved hjelp av Monte Carlo estimering. Kaplan-Meier-kurver ble opprettet for både total overlevelse og progresjonsfri overlevelse og log-rank tester ble brukt for å sammenligne behandling for total overlevelse analyse. Multivariable samlede levetidsmodeller var passe å bruke Cox proporsjonal fare modeller. Vi fant vår endelige modeller ved hjelp bakover utvalg, med en fjerning alfa på 0,05. Alle
P
verdier er tosidig, med mindre annet er oppgitt, og regnes som statistisk signifikant på 0,05 nivå. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av SAS (versjon 9.3, SAS Institute, Cary, NC).
Vi har fått hazard ratio (HR) og dens varians for pasienter med resektabel kreft i bukspyttkjertelen fra den tilsvarende forfatteren av tidligere utgitt studere. Vi har også beregnet HR for vår studie. HRS oppsummert tid til hendelse (total overlevelse) for hver undersøkelse. Omfattende Meta-Analysis Versjon 2.2 ble brukt til analysene. På grunn av det lave antallet studier vi kan vurdere, vi klarte ikke å ta publikasjonsskjevhet eller heterogenitet.
Resultater
Førti-fire pasienter ble identifisert som møtte alle inklusjonskriteriene. Femti-sju prosent (25/44) ikke ta metformin, mens 43% (19/44) gjorde. Det var 14 kvinner (31,8%) og (68,2%) 30 mannlige pasienter. Pasientene var hovedsakelig hvite (93,2%). Gjennomsnittsalderen ved diagnose var 68 år, med et utvalg av 40-88 år. Gjennomsnittlig maksimal tumormåling var 3,5 cm (område, 1-9 cm). Vekt informasjon var ikke tilgjengelig for 5 pasienter. Gjennomsnittlig BMI var 29,1 (område, 22,4 til 60,7), med 13:39 pasienter overvekt (BMI 30). Gjennomsnittlig CA 19-9 ved diagnose var 5,897.84, med en rekke 1.5-172,000. Gjennomsnittlig antall regionale noder undersøkt var 15.16 (rekkevidde, 2-49). Gjennomsnittlig antall lymfeknuter var 1,64 (range 0-12). I tillegg er den midlere albumin nivået var 3,94 (område: 2.2 til 5.1). Åttifire prosent (37/44) av tumorene ble plassert i hodet, 4/44 (9%) ble plassert i halen, og 3/44 (7%) ble plassert i legemet i bukspyttkjertelen. Atten prosent av pasientene (8/36) hadde stadium I sykdom og 36/44 (81,8%) hadde stadium II sykdom. Margin status var tilgjengelig for 42 pasienter, med 37 som har negative marginer (88,1%) og 5 har positive marginer (11,9%). Det var ingen signifikante forskjeller mellom de to gruppene med hensyn til alder, kjønn, rase, BMI, svulst klasse, margin status, scene, kirurgi type, antall lymfeknuter høstet, antall positive lymfeknuter, ECOG status, serum albumin, og diabetes varighet. Ytterligere detaljer om pasientens kliniske karakteristika er vist i tabellene 1 og 2. Det var ingen perioperative dødsfall i hver gruppe. Alle pasienter fortsatte med å motta adjuvant kjemoterapi og strålebehandling, som er standard vare på vår institusjon.
median oppfølging for studien var 19 måneder (range, 2-129 ). For de ikke-metformingruppen, median overlevelse var 19,3 måneder (95% KI, 14.4-58.2), mens for metformingruppen det var lenger på 29,8 måneder (95% KI 10,0, ikke estimable) (fig 1). Det var ingen signifikante forskjeller i overlevelse mellom de to gruppene med HR på 0,54 (95% KI, 0,16 til 1,86). Den estimerte 2-års overlevelse ble forbedret i metformingruppen sammenliknet med ikke-metformingruppen, på 0,61 (95% KI, 0,34 til 0,79) og 0,42 (95% KI, 0,21 til 0,62), henholdsvis. Denne trenden holdt på 3 år med estimert overlevelse på 0,35 (95% KI, 0,12 til 0,59) og 0,28 (95% KI, 0,07 til 0,55) i metformin og ikke-metformin grupper, henholdsvis. Femårs estimert total overlevelse var igjen bedre i metformin brukere på 34% (95% CI, 12-59%) sammenlignet med 14% (95% KI, 1-44%) i ikke-metformin brukere. På univariat analyse, ingen av variablene undersøkt, herunder margin status, regionale noder undersøkt, rekke regionale noder positiv, alder ved diagnose, BMI, type kirurgi, diabetes varighet, CA 19-9 klasse, og scenen, var assosiert med økt overlevelse. Det var ingen forskjeller i resultatene på multivariabel analyse.
Studiet av Sadeghi et al rapporterte data på 67 pasienter med resektabel kreft i bukspyttkjertelen og evaluert kliniske utfall av metformin bruk. Det var 27 pasienter i metformin brukere gruppen og 47 pasienter i den ikke-metformin brukere gruppe. HR for overlevelse for metformingruppen sammenliknet med ikke-metformin gruppen i resektable pasienter var 0,65 (95% KI, 0,33 til 1,27;
P
= 0,209). Vi har utført en analyse av de to studiene. Den totale utvalgsstørrelsen for denne analysen var 111 pasienter, med 46 pasienter i metformin og 65 pasienter til ikke-metformingruppen. I analysen HR for metformingruppen sammenliknet med ikke-metformingruppen var 0,67. (95% KI 0,40 til 1,12;
P
= 0,129) (fig 2)
diskusjon
forholdet mellom diabetes mellitus og kreft i bukspyttkjertelen er kompleks. Type 2 diabetes mellitus har vist seg å være en risikofaktor for kreft i bukspyttkjertelen [7]. I tillegg er nær 8% av pasienter med kreft i bukspyttkjertelen funnet å ha nye tilfeller av type 2 diabetes mellitus eller svekket glukosetoleranse på tidspunktet for diagnose eller kort tid etterpå [18,19]. De patofysiologiske derangements som er ansvarlig for utvikling av diabetes mellitus har også vært forbundet med en økt risiko for kreftutvikling [20]. Studier ved hjelp av dyremodeller har også vist at den økte nivåer av insulin som følge av insulinresistens forsterket av eksogene insulin administrasjonen fører til en økt grad av sårbarhet for kjemisk indusert kreftutvikling [21,22]. Metformin kan ha forbedret resultat ved å forbedre insulinresistens, noe som fører til lavere nivåer av sirkulerende insulin. I tillegg til å redusere blodkonsentrasjonen av insulin, er metformin blitt vist å ha direkte antitumor-aktivitet. Studier ved hjelp av kreftcellelinjer har vist at metformin hemmer veksten av kreftceller [23-27]. Noen av disse studiene har også undersøkt humane tumorer xenopodet på nakne mus, som viste at metformin beholder sin antitumoraktivitet in vivo [26,28]. Både insulin og insulin-lignende vekstfaktor 1 har proliferative og anti-apoptotiske virkninger via den mitogen-aktivert protein kinase. Reduksjon av sirkulerende nivåer av insulin er en postulerte anti-tumor virkningsmekanismen for metformin. Et annet anti-tumor virkningsmekanismen av metformin er via mitogen-aktivert protein kinase-aktivering i nærvær av leveren kinase B1 [27]. Dette fører til hemming av mTOR, som er involvert i kontrollen av syntesen av cellevekstfaktorer som er involvert i regulering av cellevekst og angiogenese, og er påvirket av mTOR-reaksjonsveien [17,27]. I tillegg er metformin blitt vist å utøve sin anti-neoplastisk effekt ved forbedring av apoptose-induksjon [24] og endelig cellesyklus-stans [23]. I den senere tid Nair et al viste at behandling av en human bukspyttkjertelkreft cellelinje med metformin resulterte i nedregulering av den insulin-lignende vekstfaktor 1-reseptoren, som i sin tur inhibert mTOR. Den andre effekten var å redusere epidermal vekstfaktor-reseptor, noe som resulterte i inhibering av Ras-onkogenet [29]. Videre, en fersk studie av diett-indusert overvektige mus viste at tillegg av metformin ikke bare normalisert insulinnivået, men også forbedret anti-tumor immunitet [30].
I vår studie var det en ikke-signifikant trend mot økt overlevelse ved bruk av metformin hos pasienter med kreft i bukspyttkjertelen resectable som var diabetikere. Median total overlevelse 10,4 måneder var lenger i de som tok metformin enn hos dem som ikke gjorde det. Videre langsiktig overlevelse var høyere i metformingruppen enn i den ikke-metformingruppen, med 5-års overlevelse på henholdsvis 34% og 14%,. Disse resultatene er i overensstemmelse med resultatene fra en tidligere rapportert studie. I den studien var median overlevelse hos pasienter som fikk metformin var 31,0 måneder versus 21,4 måneder hos pasienter som ikke gjorde det [15].
En av begrensningene i vår studie inkluderer sin retrospektive design. I tillegg gjorde vi ikke vurdere pasienter med nedsatt glukosetoleranse som kan ha fått metformin. Til slutt, det antall pasienter var liten, noe som begrenser kraften i vårt studium. Alle pasienter fikk adjuvant kjemoterapi og strålebehandling. Vi har imidlertid ikke undersøke konkrete regimer og deres fordeling mellom gruppene. På samme måte kan vi ikke se på forskjellen i bruk av andre anti-diabetiker medisiner, inkludert bruk av insulin. På den annen side er denne studien hadde flere styrker. Først, alle pasientene hadde kirurgi ved en enkelt høy-volum senter med erfarne kirurger. Likeledes, patologi gjennomgang var på en enkelt institusjon ved den samme gruppen av kreft i bukspyttkjertelen patologer, og dermed sikre ensartethet i patologiske rapporter. Selv om det totale antall pasienter var lavt, er det svært nær til antall rapportert av andre studien, som ble gjort på en høy-volum institusjon som vår. Dette tyder på at det vil ta en multi-institusjonelle studie for å samle et stort volum av pasienter for å oppnå en betydelig høyere kraft. Det var heller ingen signifikante forskjeller mellom de to gruppene, unntatt anvendelse av metformin. Resultatene fra begge studiene var konsekvent, som var litteraturanalyse som viste en 43% reduksjon i dødelighet i metforminbrukere. Dette tyder på at foreningen av økt overlevelse med metformin bruk er sannsynlig reell.
To studier som brukte en metformin holdig diett for å behandle kreft i bukspyttkjertelen ble nylig presentert på 2014 ASCO møte [31]. Den første var en fase II-studie som så på bruken av en metformin-regime (metformin og paclitaxel) som andrelinjebehandling ved avansert kreft i bukspyttkjertelen. Studien møtes ikke det primære endepunktet sykdomskontroll. Den andre studien sett på bruk av gemcitabin og erlotinib med og uten metformin hos pasienter med lokalavansert eller metastatisk kreft i bukspyttkjertelen. Mens objektiv respons var den samme i begge gruppene, overlevelse etter 6 måneder, total overlevelse, og progresjonsfri overlevelse var høyere i placebogruppen enn i behandlingsgruppen. Det er sannsynlig at, på grunn av avansert stadium av sykdommen hos disse pasientene, er beskjeden fordel hvis noen av metformin ble overvunnet av sykdomsbyrden. Denne hypotesen er videre støttet av en fersk rapport om effekten av metformin i en fase II-studie av pasienter med avansert kreft i bukspyttkjertelen. I denne åpen, randomisert fase II-studie, fikk metformin i dosen som vanligvis brukes i diabetes ikke bedre resultater hos pasienter med metastatisk kreft i bukspyttkjertelen som ble behandlet med cisplatin, epirubicin, kapecitabin, og gemcitabin [32]. Mest sannsynlig, ville effekten av metformin hos pasienter med kreft i bukspyttkjertelen være best observert i adjuvant behandling etter kirurgisk reseksjon eller som en chemopreventive middel før utviklingen av kreft. Større studier, helst multi-institusjonelle ser på effekten av metformin bruk i resected kreft i bukspyttkjertelen, er indikert. Enda viktigere, ville prospektive studier med metformin i tillegg til standard kjemoterapi i denne pasientgruppen være nyttig i å bestemme hvilken rolle metformin i adjuvant behandling.
Takk
Vi vil gjerne takke Dr . Donghui Li for hennes hjelp i å gi upubliserte data fra hennes studie for bruk i studien analyse. Vi takker også Rasa Hamilton (Moffitt kreftsenter) for redaksjonell bistand.
