Abstract
Bakgrunn
En felles genetisk variant, telomerase revers transkriptase (
TERT
) rs2736098, ble nylig rapportert å være assosiert med kreftrisiko lunge i kaukasiere. I tillegg har mange studier undersøkt rollen til denne polymorfisme i etiologien av kreft i ulike organer. Likevel, resultatene av relaterte case-kontrollstudier forbli inkonsekvent.
Metoder
Vi antok at den genetiske risikoen variant identifisert i kaukasiere potensielt kan påvirke mottakelighet for lungekreft i den kinesiske befolkningen. For å teste denne hypotesen, ble en case-control studie blant 539 ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) tilfeller og 627 kreftfrie kontroller utført. Videre, for å undersøke sammenhengen mellom rs2736098 og kreftrisiko, en meta-analyse basert på tidligere publiserte studier og vårt case-control studie ble også utført.
Resultater
Multivariat logistisk regresjon viste at enkeltpersoner bærer A-allelet eller AA genotype viste en signifikant forhøyet risiko for NSCLC sammenlignet med dem som bærer G allelet eller GG genotype (A vs G: OR = 1,21, 95% CI = 1,02 til 1,43,
P
= 0,028; AA vs GG: OR = 1,48, 95% CI = 1.5 til 2.9,
P
= 0,025). I tillegg denne foreningen var sterkere blant adenokarsinom tilfeller (AA vs GG: OR = 1,67, 95% CI = 1,12 til 2,50,
P
= 0,013; A vs G: OR = 1,28, 95% KI = 1,05 til 1,57,
P
= 0,016). I meta-analyse ble det observert en border signifikant sammenheng mellom rs2736098 polymorfisme og samlet kreftrisiko (AA vs GG: OR = 1,25, 95% CI = 1,07 til 1,46; AA vs AG + GG: OR = 1,22, 95 % CI = 1,06 til 1,41; additiv modell. OR = 1,10, 95% CI = 01.02 til 01.18), og ytterligere lagdelinger viste en moderat økt risiko for lungekreft og blærekreft, asiatisk etnisitet og sykehusbaserte studier
Konklusjoner
Våre resultater tyder på at rs2736098 polymorfisme kan bidra til risikoen for lungekreft, adenokarsinom spesielt, i den kinesiske befolkningen. I tillegg viser den aktuelle meta-analyse som denne genetiske varianten er bare svakt forbundet med total kreftrisiko. Imidlertid kan rs2736098 polymorfisme påvirker den individuelle responsen på lunge og blærekreft. Videre studier er nødvendig for å validere våre funn
Citation. Wu H, Qiao N, Wang Y, Jiang M, Wang S, Wang C, et al. (2013) Association mellom Telomerase revers transkriptase (
TERT
) rs2736098 Polymorphism og kreftrisiko: Bevis fra en case-control studie av ikke-småcellet lungekreft og en meta-analyse. PLoS ONE 8 (11): e76372. doi: 10,1371 /journal.pone.0076372
Redaktør: Neil A. Bhowmick, Cedars Sinai Medical Center, USA
mottatt: 28 juni 2013; Godkjent: 26 august 2013; Publisert: 19.11.2013
Copyright: © 2013 Wu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Science Foundation i Shandong-provinsen Natural [ZR2012HM083]. https://www.sdstc.gov.cn/. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
på verdensbasis er lungekreft var den ledende årsak til kreft dødsfall hos menn og den nest største årsaken til kreft dødsfall hos kvinner i 2008. de geografiske og tidsmessige mønstre av kreftforekomst lunge er i stor grad bestemt av tobakk. Lungekreft prisene øker i land som Kina og flere andre land i Asia og Afrika, hvor røykeprevalens fortsetter å øke eller viser tegn til stabilitet [1]. Omtrent 80% av de 1,3 milliarder nåværende røykere i verden lever i lav- og mellominntektsland, med over 300 millioner i Kina alene [2]. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), som omfatter to hoved histologiske typer, plateepitelkarsinom (SQC) og adenokarsinom (ADC), står for nesten 85% av alle lungekrefttilfeller. Til tross for betydelig terapeutisk fremgang, fortsatt prognosen for NSCLC dårlig [3].
Utviklingen av lungekreft ser ut til å være et resultat av et komplekst samspill mellom miljøeksponeringer og genetiske faktorer. Nylig, uavhengige genom-wide assosiasjonsstudier (GWAS) [4] – [9] har vist at enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i tre separate kromosomale regioner (5p15, 6p21, og 15q25), som inneholder gener som regulerer nikotin acetylkolin reseptor ( nAChR) og telomerase produksjon, er signifikant assosiert med risikoen for lungekreft. 5p15.33, en avgjørende genomisk region for telomere biologi, inneholder to kjente gener: telomerase revers transkriptase (
TERT
) og leppe- og ganespalte trans-membran 1-lignende (
CLPTM1L
). TERT-protein er den telomerase katalytisk subenhet som forlenges telomerer og tjener som en sentral regulator av telomerase-aktivitet. Telomerer, som består av TTAGGG repetisjoner som gjennomgår forkorting med hver cellereplikasjonssyklus, har lenge vært kjent for å være vesentlig for bevaring av kromosomale integritet [10]. Som telomerase og kontroll av telomerlengde er intimt knyttet til utvikling av mange tumortyper, har vitenskapelig oppmerksomheten fokusert på muligheten for målretting telomerase og telomere-bindende proteiner i terapeutiske strategier mot kreft [11], [12]. Nylig har det blitt rapportert at genetiske varianter ved 5p15.33 locus, som inneholder
TERT
-genet (som koder for den katalytiske subenhet av telomerase), er involvert i mottageligheten av mange tumortyper [13], [ ,,,0],14].
en felles genetisk variant,
TERT
rs2736098, som ligger på kromosom 5p15.33, ble nylig identifisert som en mottakelighet locus for lungekreft i en kombinert analyse av islandsk og europeisk prøvesett [15]. Flere nylig, en koreansk populasjonsstudie av 720 lungekreftpasienter og 720 friske kontroller avslørte at
TERT, En variant genotype er forbundet med en betydelig økt risiko for lungekreft [16]. Gitt relevansen av denne genomisk region (5p15.33) til tumorbiologi og behovet for å kontrollere disse foreningene i forskjellige befolkningsgrupper med ulike ancestries, vi en hypotese om at risikoen genetisk variant (rs2736098) identifisert ved tidligere studier av kaukasisk og koreanske populasjoner kan potensielt påvirke mottakelighet for lungekreft i det kinesiske Han befolkningen. For å teste denne hypotesen, genotypet vi SNP rs2736098 og analysert sin tilknytning til risikoen for lungekreft i en case-control studie av 539 NSCLC tilfeller og 627 kreftfrie kontroller matchet etter alder og kjønn i en kinesisk Han befolkning.
Videre er mange studier har undersøkt rollen til denne polymorfisme i etiologien av cancer av forskjellige organer, inkludert blære, lever, bryst og [17] – [27]. Men resultatene av beslektede publiserte kasus-kontrollstudier fortsatt motstridende snarere enn absolutte. Derfor, for ytterligere å utforske sammenhengen mellom
TERT
rs2736098 polymorfisme og kreftrisiko, en meta-analyse basert på tidligere publiserte studier og vår case-control studie ble også utført.
Materialer og Metoder
Case-kontrollstudie
Study befolkningen.
for å utelukke mulige effekter av etnisitet, alle fag i denne studien var genetisk urelaterte etniske Han-kinesere. Sakene inkludert 539 nydiagnostiserte NSCLC pasienter som var innlagt ved Qilu Hospital of Shandong University (Jinan, Kina) mellom 2010 og 2012. Av disse NSCLC, 293 pasienter hadde adenokarsinomer (ADC) og 246 hadde plateepitelkarsinom (SQC). I mellomtiden ble 627 kreftfrie kontroller valgt fra samme sykehus og ble frekvens-matchet til saker etter alder og kjønn. Personer som var slektninger eller hadde historier av kreft og andre alvorlige sykdommer ble ekskludert fra denne studien. I tillegg ble et strukturert spørreskjema gjennomført for hvert enkelt tilfelle og kontroll av en utdannet intervjueren å samle inn demografiske data og annen relevant informasjon, inkludert alder, kjønn og røykestatus. De personer som røykte en sigarett per dag og for 1 år ble definert som ikke-røykere, Ellers ble pasienten ansett røykere. Alle deltakerne fikk en forklaring av studien, og skriftlig informert samtykke ble innhentet fra hver deltaker. Denne studien ble gjennomført under godkjenning av etiske komiteer av Qilu Hospital tilsluttet Shandong University.
DNA-ekstraksjon og SNP genotyping.
Blodprøver ble samlet inn fra alle deltakere på den tiden av rekruttering. Genomisk DNA ble ekstrahert fra perifert blod hentet fra hver deltaker bruke DNA Extraction Kit (Tiangen Biotech (Beijing) Co., Ltd.) i henhold til produsentens protokoll.
TERT
SNP rs2736098 ble genotypet med TaqMan metodologi i 96-brønners plater og lese med Sequence Detection programvare (SDS, versjon 1.4) på en Applied Biosystems (ABI) 7500 Real-Time PCR System.
Statistisk analyse.
Pearson χ
2 test ble benyttet for å vurdere forskjellene i fordelingen av utvalgte egenskaper mellom sakene og kontroller. Den godhet-of-fit χ
2 test ble vedtatt å vurdere Hardy-Weinberg likevekt (HWE) i kontrollene. Multivariat logistisk regresjonsanalyse ble brukt for å estimere odds ratio (ORS) og deres 95% konfidensintervall (CIS) for effekten av rs2736098 polymorfisme på NSCLC risiko. I tillegg ble det stratifiserte analyser av histologiske typer videre utført for å vurdere rollen til rs2736098 i NSCLC risiko. Alle statistiske tester var tosidig, og statistisk signifikans ble akseptert som
P
. . 0,05
Meta-analyse
Identifisering og valgbarhet av relevante studier
For ytterligere å undersøke sammenhengen mellom
TERT
rs2736098 polymorfisme og kreftrisiko, en meta-analyse basert på tidligere publiserte studier og vår case-control studie ble utført. Vi søkte på PubMed og ISI Web of Science databaser for alle artikler om sammenhengen mellom
TERT
rs2736098 polymorfisme og kreftrisiko (siste søk oppdatering 05.06.2013). Følgende søkeord ble brukt i isolasjon og i kombinasjon med hverandre: «telomerase revers transkriptase eller
TERT
eller 5p15.33″, «polymorfisme eller variant eller variasjon», og «kreft eller carcinoma eller svulst». Søket ble begrenset til engelskspråklige artikler og studier på mennesker. I tillegg, vist vi referanselistene for alle inkluderte studiene, anmeldelser og meta-analyser. Når flere publikasjoner rapportert på samme eller overlappende data, valgte vi den nyeste utgivelse med de fleste fag. Studier som er inkludert i vår meta-analyse måtte oppfylle følgende inklusjonskriterier: (1) evaluering av
TERT
rs2736098 polymorfisme og kreftrisiko; (2) en case-control design; (3) tilstrekkelig genotype data for beregning av odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (CIS); og (4) er skrevet på engelsk. De viktigste årsakene til utelukkelse av studier inkludert (1) mangelen på en kontrollgruppe; (2) duplikater av tidligere publikasjoner; (3) anmeldelser, kommentarer eller ledere; og (4) en mangel på brukbare data om genotypefrekvensene.
Data utvinning.
To etterforskere (Wu H og Wang Y) hentet informasjon fra alle kvalifiserte publikasjoner uavhengig i henhold til inklusjonskriteriene oppført over. Uenighet ble løst ved diskusjon før enighet ble oppnådd på hvert element. I denne studien ble følgende egenskaper samlet: den første forfatterens etternavn, utgivelsesår, landet, etnisitet, krefttype, kilden til kontrollgruppene (population- eller sykehusbaserte kontroller), den genotyping metode, og frekvensene av genotyper i saker og kontroller. For studier som inkluderte fag av ulike etniske grupper, genotypefrekvensene og annen informasjon ble hentet separat for hver etnisk gruppe når det er mulig [21].
Statistisk analyse.
Vi først vurdert Hardy-Weinberg likevekt (HWE) for kontrollene i hver studie. Styrken i foreningen mellom
TERT
rs2736098 polymorfisme og kreftrisiko ble evaluert av odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (CIS). De sammenslåtte Ors ble beregnet for homozygot sammenligning (AA vs GG), heterozygot sammenligning (AG vs. GG), den dominerende genetiske modellen (AA + AG vs. GG), den recessive genetiske modellen (AA vs AG + GG), og den additive genetiske modellen (2 * A + AG vs. 2 * GG + AG). Stratifisert analysene ble utført ved krefttype (hvis en krefttype inneholdt mindre enn to individuelle studier, ble det slått sammen til de «andre kreftgruppen), etnisitet og kilde til kontrollene. Evalueringen av meta-analyseresultater inngår en undersøkelse av heterogenitet, en analyse av følsomhet, og en undersøkelse for publikasjonsskjevhet. Heterogenitet ble kontrollert ved chi-square-baserte Q-test [28]. Dersom resultatet av dette heterogenitet testen var
P
0,05, da de samlede ORS ble beregnet ved bruk av tilfeldig effekt-modell (den DerSimonian og Laird metode) [29]. Ellers, hvis resultatet av dette heterogenitet testen var
P
0,05, den faste-effekter modellen ble valgt (Mantel-Haenszel metode) [30]. Vi har også brukt
I
2
statistikk å effektivt teste for heterogenitet, med
I
2
25%, 25-75% og 75% som representerer lav , moderat og høy grad av inkonsekvens, henholdsvis [31], [32]. I tillegg ble sensitivitetsanalyser utført ved å unnlate hver studie for å reflektere påvirkning av de individuelle data på sammendrags ORS. Til slutt, litteratur publikasjonsskjevhet ble estimert ved hjelp av Begg trakten tomten og Egger test (
P
0,05 ble ansett som en betydelig publikasjonsskjevhet) [33], [34]. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av Stata (versjon 12.0, Stata Corporation, College Station, TX).
Resultater
Resultater av case-control studie
Populasjons egenskaper .
det som kjennetegner sakene og kontrollene er presentert i tabell 1. i alt 539 NSCLC tilfeller og 627 kreftfrie kontroller ble inkludert i studien. Det var ingen signifikante forskjeller i fordelingen av kjønn (
P
= 0,403) og alder (
P
= 0,688) mellom case og kontrollgrupper. Hanner representerte 79,7% av kontrollgruppen og 77,7% av saken gruppen. Av de 539 NSCLC tilfeller, 293 (54,4%) var adenokarsinomer, og 246 (45,6%) var plateepitelkarsinom. Omtrent 51,8% av tilfellene var røykere, sammenlignet med 43,1% i kontrollgruppen (
P
= 0,003).
Association mellom
TERT
rs2736098 polymorfisme og NSCLC risiko .
data for genotypefrekvensene og foreningen mellom
TERT
rs2736098 polymorfisme og NSCLC risiko er vist i Tabell 2. fordeling av genotyper blant kontrollpersonene var i samsvar med Hardy-Weinberg likevekt (
P
= 0,361). Den multivariate logistisk regresjonsmodell viste at personer som bærer A-allelet eller AA genotype viste en signifikant forhøyet risiko for NSCLC sammenlignet med dem som bærer G allelet eller GG genotype, etter justering for alder, kjønn og røykestatus (A vs G: OR = 1,21, 95% CI = 1,02 til 1,43,
P
= 0,028; AA vs GG. OR = 1,48, 95% CI = 1.5 til 2.9,
P
= 0,025)
foreningen mellom
TERT
rs2736098 polymorfisme og NSCLC risikoen ble videre undersøkt av stratifisering fagene ifølge tumorhistologi. Når analysert i henhold til histologisk type effekten av
TERT
rs2736098 polymorfisme på NSCLC risikoen ble betydelig for adenokarsinomer (A vs G: OR = 1,28, 95% CI = 1,05 til 1,57,
P
= 0,016; AA vs GG: OR = 1,67, 95% CI = 1,12 til 2,50,
P
= 0,013), men ikke for plateepitelkarsinom (A vs G: OR = 1,11 , 95% CI = 0,89 til 1,38,
P
= 0,363; AA vs GG: OR = 1,23, 95% CI = 0,78 til 1,94,
P
= 0,375; AA + AG vs . GG:. OR = 1,12, 95% CI = 0,82 til 1,52,
P
= 0,487) (tabell 2)
Resultater fra meta-analyse
Studie egenskaper .
Figur S1 presenterer litteratur~~POS=TRUNC og studere utvelgelsesprosedyrer. Elleve artikler [16] – [26] på 12 case-control studier pluss denne studien, som omfatter totalt 10,044 krefttilfeller og 12,480 kontroller, til slutt ble inkludert i denne meta-analysen. Disse 13 studiene inkluderte 3 lungekreftstudier, 2 blære kreft studier, 2 leverkreft (HCC) studier, og 6 andre kreftstudier (inkludert brystkreft og livmorhalskreft, blant annet). Det var 5 populasjonsbaserte studier og 8 sykehusbaserte studier. Fire studier ble utført i europeiske etterkommere, og 9 studier ble gjennomført i asiatiske etterkommere. Genotypen distribusjoner i kontrollene av alle studier var i samsvar med HWE, med unntak av 2 studier (
P
0,05) [21], [24], som ble ytterligere testet i sensitivitetsanalyser. Tabell 3 viser egenskapene til de inkluderte studiene.
Hoved meta-analyse resultater.
Totalt, som vist i tabell 4, ble det observert en border signifikant sammenheng mellom
TERT
rs2736098 polymorfisme og samlet kreftrisiko i homozygot sammenligning (AA vs GG: OR = 1,25, 95% CI = 1,07 til 1,46), recessive genetiske modell (AA vs AG + GG: OR = 1,22, 95% CI = 1,06 til 1,41) og additiv genetisk modell (2 * AA + AG vs. 2 * GG + AG: OR = 1,10, 95% CI = 01.02 til 01.18) (figur 1 og figur 2), men ingen statistisk signifikant sammenheng var funnet i heterozygote sammenligning (AG vs. GG: OR = 1,02, 95% CI = 0,97 til 1,08) eller den dominerende genetiske modell. (AA + AG vs. GG: OR = 1,08, 95% CI = 0,99 til 1,18)
de torg og horisontale linjer tilsvarer studiespesifikke OR og 95% CI. Arealet av kvadratene reflekterer studien-spesifikk vekt (inverse av variansen). Diamantene representerer sammendraget OR og 95% CI. Den rs2736098 polymorfisme ble svakt assosiert med økt risiko for kreft i additiv modell.
rs2736098 polymorfisme var forbundet med en økt risiko for kreft i homozygot sammenligning (AA vs GG).
i subgruppeanalyse i henhold til krefttype, ble betydelig økt risiko observert i lungekreft (AA vs GG: OR = 1,65, 95% CI = 1,34 til 2,04; dominerende modellen: OR = 1,20, 95% CI = 1,05 til 1,37; recessive modell: OR = 1,58, 95% CI = 1,30 til 1,92; additiv modell: OR = 1,24, 95% CI = 1,12 til 1,36) og blærekreft (AA vs GG: OR = 1,55, 95% CI = 01.11 til 02.15, recessive modell: OR = 1,50, 95% CI = 01.01 til 02.22, additiv modell: OR = 1,19, 95% CI = 1,04 til 1,35). Det ble imidlertid ikke bevis for foreningen observert i noen genetisk modell mellom
TERT
rs2736098 polymorfisme og risikoen for HCC eller andre kreftformer. Når stratifisert etter etnisitet, var signifikant økt risiko observert i den asiatiske befolkningen (AA vs.GG: OR = 1,39, 95% CI = 1,23 til 1,57; dominerende modellen: OR = 1,14, 95% CI = 01.05 til 01.24, recessive modell: OR = 1,34, 95% CI = 1,19 til 1,52; additiv modell: OR = 1,15, 95% CI = 01/09 til 01/21) i alle genetiske modeller testet, med unntak av heterozygote sammenligning (AG vs. GG: OR = 1,07, 95% CI = 0,99 til 1,15). Likevel ble ingen signifikant sammenheng observert i den europeiske populasjon. I subgruppeanalyse kilden til kontroller, ble betydelig økt risiko observert i sykehusbaserte studier (AA vs GG: OR = 1,31, 95% CI = 1,12 til 1,54; dominerende modellen: OR = 1,13, 95% CI = 1,00 -1,26; recessiv modell: OR = 1,26, 95% CI = 1,09 til 1,45; additiv modell: OR = 1,13, 95% CI = 01.04 til 01.22), men ble ikke observert i populasjonsbaserte studier. De viktigste resultatene av denne meta-analyse og heterogenitet testen er vist i Tabell 4.
Test av heterogenitet.
For den generelle sammenligninger, ble betydelig heterogenitet observert i fire genetiske modeller (AA vs . GG:
P
het
= 0,001,
jeg
2 = 63,0%; AA + AG vs. GG:.
P
het
= 0,010,
jeg
2 = 54,3%; AA vs AG + GG:..
P
het
= 0,002,
jeg
2 = 61,3%; 2 * AA + AG vs. 2 * GG + AG:.
P
het
= 0,001,
I
2 = 64,8%). Men redusert heterogenitet markert etter lagdeling, spesielt i undergrupper av lungekreft (AA vs.GG.
P
het
= 0,829,
I
2 = 0,0%, AG vs.GG:
P
het
= 0,969,
jeg
2 = 0,0%, dominerende modellen.
P ..
het
= 0,976,
jeg
2 = 0,0%, recessive modell:
P
het
= 0,841,
jeg
2 = 0,0%, additiv modell.
P
het
= 0,936,
jeg
2 = 0,0%) og blære kreft (AA vs.GG:
P
het
= 0,275,
jeg
2 = 16,1%; AG vs.GG.
P
het .
= 0,448,
jeg
2 = 0,0%, dominerende modellen:
P
het
= 0,831,
jeg.
2 = 0,0%, recessive modell:
P
het
= 0,169,
jeg
2 = 47,1%; additiv modell.:
P
het.
= 0,598,
jeg
2 = 0,0%). Når stratifisert etter etnisitet, ble heterogenitet ikke observert i undergrupper av asiatiske og europeiske populasjoner (
P
het
. 0,05 i alle genetiske sammenligninger). (Tabell 4)
Følsomhet analyse.
i sensitivitetsanalyser, påvirkning av hver studie på den sammenslåtte OR ble kontrollert individuelt ved å gjenta meta-analyse mens utelate hver studie. Selv om genotypen distribusjoner av kontrollgruppene i studiene av Gago-Dominguez et al. [21] og Zhang et al. [24] ikke følge Hardy-Weinberg likevekt, tilsvarende samlet OR og mellom-studie heterogenitet var ikke signifikant endret med eller uten disse to studiene. Sensitivitetsanalyser indikerte at de to uavhengige studier av Savage et al. [17] og Liu et al. [18] er hoved opprinnelsen til heterogenitet i den totale sammenligninger (figur 3). Den heterogenitet ble effektivt redusert eller fjernet etter utelukkelse av disse to studiene (AA vs GG: OR = 1,35, 95% CI = 1,22 til 1,50,
P
het
= 0,158,
jeg
2 = 30,3%; dominerende modellen: OR = 1,12, 95% CI = 1,05-1,20,
P
het
= 0,119,
jeg
2 = 35,0%; additiv modell. OR = 1,14, 95% CI = 01.09 til 01.19,
P
het
= 0,142,
I
2 = 32,1%). Videre er ingen av de sammenslåtte ORS ble signifikant påvirket av en enkelt undersøkelse, noe som antyder at resultatene av denne meta-analyse var forholdsvis stabil.
Resultatene ble beregnet ved å utelate hver studie (venstre kolonne) etter tur. Meta-analyse random-effektestimater ble brukt. Barer, 95% CI.
publiseringsskjevheter vurdering.
Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å vurdere publikasjonsskjevhet av litteratur. Som vist i Figur 4, Figur S2 og Figur S3, figurer av trakt tomter viste ingen tegn til en åpenbar asymmetri i enhver sammenligning modell. Videre Egger test videre gitt statistisk bevis på trakt tomten symmetri (
P
Egger er
= 0,795 for AA vs GG;
P
Egger er
= 0.220 for AG vs. GG ;
P
Egger er
= 0,123 for dominerende modellen;
P
Egger er
= 0,913 for recessive modell og
P
Egger er
= 0.290 for additiv modell) (tabell 4). Resultatene indikerte ikke noe bevis for publikasjonsskjevhet.
Hvert punkt representerer en egen studie for den angitte foreningen. Logg [eller], naturlig logaritme odds ratio. Horisontal linje, mener effektstørrelse.
Diskusjoner
I denne studien undersøkte vi foreningen av
TERT
rs2736098 polymorfisme med risiko for NSCLC i en kinesisk Han befolkningen. Videre, for å utlede en mer presis estimering av sammenhengen mellom denne polymorfisme og kreftrisiko, en meta-analyse basert på tidligere publiserte studier og vårt case-control studie ble også utført. Vår multivariate logistisk regresjonsmodell viste at personer som bærer A-allelet eller AA genotype viste en signifikant forhøyet risiko for NSCLC sammenlignet med dem som bærer G allelet eller GG genotyper etter justering for alder, kjønn og røykestatus. I subgruppeanalyse histologisk type ble økt kreftrisiko observert i adenokarsinomer, men ikke plateepitelkarsinom under homozygot sammenligning og additiv genetisk modell. I tillegg har
TERT
rs2736098 variant A-allelet viste et marginalt signifikant sammenheng med samlede kreftrisiko.
TERT
rs2736098 polymorfisme er koblet til en region av kromosom 5p15. 33. Kromosomet 5p15.33 locus inneholder to kjente gener, telomerase revers transkriptase (
TERT
) og leppe- og ganespalte trans-membran 1-lignende (
CLPTM1L
), som har vært innblandet i kreftutvikling. Telomerase uttrykkes i de fleste tumorer fra praktisk talt alle typer kreft, inkludert de av lungen. Telomerase er et relativt spesifikt cancer mål, som normale kroppsceller uttrykker lite eller ingen telomerase for mesteparten av sitt livsløp [11]. Telomerer dysfunksjon i startfasen står for mange aspekter av kromosom ustabilitet i kreft hos mennesker [35]. Kreftceller er blitt vist å være avhengig av to telomere vedlikeholds mekanismer for å oppnå ubegrenset proliferasjon kapasitet. Vanligvis er telomeraseaktivitet den viktigste mekanisme for telomere vedlikehold. Imidlertid, 10% -20% av humane tumorer aktivere alternative mekanismer for telomer-forlengelse [36]. Gevinsten ved kromosomal region 5p15.33, som inneholder
TERT
, er en av de hyppigste genetiske hendelser i tidlige stadier av ikke-småcellet lungekreft [37]. Videre har det blitt rapportert at telomerlengde kan være forbundet med risikoen for lungekreft [38] – [40]. Lite er kjent om den underliggende biologiske mekanismen eller funksjonelle betydningen av denne polymorfisme. Selv om rs2736098 er et synonymt polymorfisme, dette
TERT
SNP er blitt vist å være assosiert med telomerlengde [15].
Mange studier har undersøkt rollen til denne polymorfisme i etiologien av kreft forskjellige organer, inkludert blære, lever, bryst og, blant andre. Men resultatene av beslektede publiserte kasus-kontrollstudier forbli inkonsekvent [16] – [27] .For eksempel Zhang et al. [24] fant at rs2736098 [A] allel bidratt betydelig til HCC risiko. Imidlertid Ding et al. [20] oppdaget noen sammenheng mellom
TERT
rs2736098 polymorfisme på 5p15.33 og risikoen for HCC. I to populasjonsbasert case-control studier utført separat blant ikke-spanske hvite (NHW) og asiatiske populasjoner,
TERT
rs2736098 polymorfisme viste en signifikant sammenheng med blærekreft risiko blant ikke-spanske hvite. Men en sammenslutning av samme størrelsesorden ble ikke observert i den asiatiske befolkningen [21]. I en polsk studie av 1,995 brystkrefttilfeller og 2,296 kontroller, Savage et al. [17] fant ingen bevis for at
TERT
rs2736098 polymorfisme på 5p15.33 var assosiert med risiko for brystkreft. Men i stratifisert analyse, denne varianten utstilt bevis for å bli assosiert med en redusert risiko for brystkreft blant personer med en familie historie av brystkreft. Selv om det er vanskelig å forklare de kontroversielle resultatene i disse studiene kan ulike genetiske bakgrunn, krefttyper og studiedesign bidra til avvik. Interessant, vår case-control studie viste at AA homozygot i
TERT
rs2736098 viste en betydelig økt risiko for utvikling av NSCLC (OR = 1,48, 95% CI = 1.5 til 2.9,
P
= 0,025), særlig adenokarsinom (OR = 1,67, 95% CI = 1,12 til 2,50,
P
= 0,013), sammenlignet med dem som bærer GG genotype. Homozygot AA alleler kan være korrelert med økt lunge adenokarsinom mottakelighet. Resultatene av våre case-control studie støtte 5p15.33 (
TERT-CLPTM1L
) som en mottakelighet region for lungekreft i den kinesiske befolkningen [41], [42]. Flere nylig, en kinesisk kvinnelige befolkningen studie av 501 krefttilfeller og 576 kreftfrie kontroller fant også at variant allelet av rs2736098 var signifikant assosiert med økt risiko for lungekreft, spesielt i lunge adenokarsinomer [25]. Selv om de underliggende biologiske mekanismene fortsatt i stor grad ukjent, differensial uttrykk for
TERT
har blitt observert mellom adenokarsinom og andre histologiske karsinom av lungekreft [43] -. [45]
I dagens meta analyse, ble det observert en border signifikant sammenheng mellom denne polymorfisme og kreftrisiko i den samlede analysen, med åpenbare mellom-studie heterogenitet. Men når stratifisert ved tumor områder, undergrupper av lungekreft og blærekreft ikke klarte å stille ut heterogenitet, noe som tyder på at ulike kreft nettsteder kan være en potensiell kilde til heterogenitet. Tilsvarende, etter stratifisering av etnisitet, heterogenitet ble i stor grad redusert i både asiatiske og europeiske befolkninger, noe som tyder på at etnisitet kan delvis forklare heterogenitet. Det kan derfor antas at heterogeniteten eksisterer hovedsakelig på grunn av forskjeller i etnisitet og tumortyper. Videre i subgruppeanalyse etnisitet, fant vi at personer som bærer en allel eller AA og AA /AG genotyper av
TERT
rs2736098 polymorfisme var mer sannsynlig vise en økt kreftrisiko blant asiater, men ikke blant europeere , muligens på grunn av forskjeller i genetiske bakgrunn mellom ulike populasjoner. En annen plausibel hypotese antyder at
TERT
rs2736098 polymorfisme, et synonymt enkeltnukleotidpolymorfi, er bare en markør SNP andre funksjonelle varianter i
TERT
eller andre nærliggende gener. Imidlertid gjenstår denne hypotesen som skal testes. I tillegg kan ulike studiedesign og utilstrekkelig justeringer for konfunderende faktorer forklarer til en viss grad, de inkonsekvente resultater i ulike krefttyper og ulike populasjoner.
