Abstract
Bakgrunn
Tumor hypoksi spiller en fundamental rolle i motstand mot terapi og sykdomsprogresjon. En rekke studier har vurdert prognostisk rolle HIFs uttrykk i hode- og halskreft (HNC), men ingen konsistente resultater rapporteres.
Metodikk
En systematisk søk ble utført for å søke relevante litteratur i PubMed, Web of Science og ISI Web of Knowledge databaser. Pasientenes kliniske egenskaper og overlevelse utfallet ble hentet. Korrelasjonen mellom HIFs uttrykk og prognose ble analysert.
hovedfunnene
Totalt 28 studier vurdert sammenhengen mellom HIFs og HNC overlevelse, viste resultatet at uttrykt HIFs var signifikant assosiert med økning av dødsrisiko (HR = 2,12, 95% KI: 1,52 til 2,94, jeg
2 74%). Undergruppeanalyse på ulike HIF isoformer med OS indikerte at både HIF-1α og HIF-2α var assosiert med dårligere prognose. De sammenslåtte HRS var 1,72 (95% KI 1,34 til 2,20, jeg
2 70,7%) og 1,79 (95% KI: 1,42 til 2,27, jeg
2 0%). Videre undergruppeanalyse ble utført av ulike geografiske steder, sykdom subtype, scene, typer varians analyse og cut-off verdi. Resultatene viste at uttrykt HIF-1α var signifikant assosiert med dårlig prognose i asiatiske pasienter (HR = 2,34, 95% KI: 1,76 til 3,1, jeg
2 48,9%), men ikke i europeiske pasienter (HR = 1,13; 95 % KI: 0,77 til 1,66, jeg
2 78,3%). Videre HIF-1α overekspresjon var signifikant assosiert med dårligere OS i munnhulekarsinomer (HR = 2,1; 95% KI: 1,11 til 3,97, jeg
2 81,7%), nasofaryngeal karsinom (HR = 2,07, 95% KI: 1,23 3.49, jeg
2 22,5%) og oropharynx karsinom (HR = 1,76, 95% KI: 1,05 til 2,97, jeg
2 61%), men ikke i strupekreft (HR = 1,38, 95% KI: 0,87 -2,19; I
2 62,5%). Vi fant også at den prognostiske verdien av HIF-1α overekspresjon eksisterte kun ved bruk av farging og prosentandel som positiv definisjon (HR = 1,82, 95% KI 1,42 til 2,33, jeg
2 9,9%).
Konklusjoner
Denne studien viste at overuttrykte HIFs var signifikant assosiert med økt dødelighet risiko. Subgruppeanalyse viste at uttrykt HIF-1α ble signifikant assosiert med dårligere prognose av HNC i asiatiske land. I tillegg HIF-1α hadde ulike prognostisk verdi i ulike HNC sykdoms subtyper
Citation. Gong L, Zhang W, Zhou J, Lu J, Xiong H, Shi X, et al. (2013) prognostisk verdi av HIFs Expression i hode- og halskreft: en systematisk oversikt. PLoS ONE 8 (9): e75094. doi: 10,1371 /journal.pone.0075094
Redaktør: Yu-Kang Tu, National Taiwan University, Taiwan
mottatt: 14 juni 2013; Godkjent: 08.08.2013; Publisert: 13.09.2013
Copyright: © 2013 Gong et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Nature Science foundation i Zhejiang-provinsen (Grant No. LY12H13002), prosjekt i Zhejiang tradisjonell kinesisk medisin Administration (Grant No.2012ZZ012), prosjekt i Zhejiang medisinsk helsefaglig plan (Grant No.2011KYA145), prosjekt i Zhejiang tradisjonell kinesisk medisin forskning (Grant No. 2013ZB115) og Natur Science foundation of Ningbo (Grant Ingen 2012A610205, 2012A610206). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
hode- og halskreft (HNC) er den sjette vanligste malignance hele verden [1]. Over 70% av hode- og nakkekreftpasienter stede med avansert stadium III og IV sykdom ved diagnosetidspunktet. Til tross for fremskritt i behandlingsregimer inkludert kirurgi, strålebehandling, kjemoterapi og cetuximab, 5-års overlevelse av disse pasientene er fortsatt bare 50% [2]. Det tyder på at nåværende behandlinger ikke er effektive i alle pasienter. Samtidig ville behandlingene få mange bivirkninger (f.eks svelgeproblemer, hørselstap, mukositt, sent toksisitet). Derfor er det haster å identifisere pålitelige utfallet predictors i denne innstillingen.
Tumor hypoksi tjene som en prognostisk faktor assosiert med dårligere utfall i de fleste solide tumorer, inkludert HNC. Hypoksi har også blitt anerkjent som en viktig årsak til svikt i strålebehandling og kjemoterapi med radiomime legemidler (dvs. bleomycin) i HNC pasienter [3], [4]. Av denne grunn er det særlig viktig å måle tumoroksygennivåer for å identifisere pasienter som ville svare best å bestråling eller overfor bleomycin-regimer. Den nåværende «gullstandard» for å måle svulst oksygennivået er ved hjelp av direkte polarographic målinger, men det er invasiv og ikke egnet for alle situasjoner. I økende grad er evaluering av hypoksi i klinikken skifte til overvåking av endogene markører. De hypoxiainducible faktorer (HIFs) er de beste karakteriserte markører som medierer cellulære responser til hypoksisk stress. Av de tre HIF familiemedlemmer, HIF-1 og HIF-2 er den mest godt karakterisert.
Selv om en rekke studier har vist høy tumor uttrykk for HIF-1 og HIF-2 som negative prognostiske funksjoner i HNC [5] – [7], det har ikke vært en universell funn [8], [9]. Derfor er det nødvendig å analysere data fra HIFs systematisk i HNC å trekke en fornuftig konklusjon om sin prognostisk betydning.
Materialer og metoder
Identifisering og Kvalifikasjon av relevante studier
litteratursøking ble gjennomført fra PubMed, Web of Science og ISI Web of Knowledge databaser med begrepene: «HIF», «svulster», «kreft», «svulst», «hode og nakke», «oral», «svelget» «orofaryngeal», «hypopharyngea», «maxillofacial», «strupehodet», «paranasalsinus», «prognose» med alle mulige kombinasjoner. Vi utførte også et manuelt søk av referansene av alle identifiserte artikler for flere kvalifiserte studier
inklusjonskriteriene for berettigelse av en studie i meta-analysen var som følger:. (1) evaluere HIFs uttrykk i menneske HNC vev; (2) å undersøke forholdet mellom HIFs med prognose; (3) gi tilstrekkelig data til å anslå hazard ratio (HR) på total overlevelse (OS) eller sykdomsfri overlevelse (DFS). I tillegg, brev, anmeldelser, konferanse abstracts, case rapporter eller forsøket på dyremodeller var ikke i omfanget av vår analyse. Overlappende artikler ble også ekskludert fra denne meta-analysen, bare det siste eller den mest komplette studien var involvert i analysen.
Data Extraction and Management
To etterforskere (LG og WZ) anmeldt hver kvalifiserte studie selvstendig og hentet ut data fra alle publikasjonene som oppfyller inklusjonskriteriene. Kontroversielle problemer ble løst ved diskusjon blant team av patologer. Informasjon ble nøye hentet fra hver studie, ved hjelp av en standardisert datainnsamling form, inkludert følgende elementer: den første forfatterens navn, årstall, opprinnelsesland, antall, kjønn og alder på pasienter, sykdoms subtype, scene, oppfølging, overlevelsesdata, HIF isoformer, behandling og cut-off verdi.
metodisk Assessment
den metodiske kvaliteten på de inkluderte studiene ble vurdert ved hjelp av Newcastle-Ottawa kvalitetsvurdering skala (NOS) [10] . Totalt 0 og 9-stjerne ble henholdsvis betegnet som laveste og høyeste kvalitet, og studier med 6-stjerne eller flere ble gradert som den høye kvaliteten de i skalaen. Poengene som tilbys av to forskere ble sammenlignet og en konsensus verdi for hvert element ble oppnådd.
statistiske metoder
For den samlede analysen av virkningen av HIFs uttrykk på overlevelse utfallet, timer og dens 95 % CI ble anvendt. Men disse statistiske variabler ble ikke beskrevet eksplisitt i de fleste studier. Derfor, beregnet vi nødvendig statistikk fra ledige numeriske data i artiklene i henhold til fremgangsmåtene beskrevet av Parmar, hvis studiene som tilbys de data som log-rank-test p-verdiene, totalt antall hendelser, antall avvikende HIFs ekspresjon og antall av bevarte HIFs uttrykk. Hvis ikke tilgjengelig, hentet vi tid-til-event data fra Kaplan-Meier kurver for HR og dens 95% KI beregning. Kaplan-Meier-kurver ble lest av Engauge Digitaliserer version4.1 (https://digitizer.sourceforge.net/). Virkningen av overexpressed /lav HIF uttrykk på overlevelse ble ansett for å være statistisk signifikant dersom 95% CI ikke overlapper med 1. Effekten av mellom-studie heterogenitet i denne meta-analyser ble vurdert av kine- torget basert Q statistisk test [ ,,,0],12]. Og I
2 statistikk ble anvendt for å kvantifisere den andel av den totale variasjonen [13]. Når en betydelig heterogenitet eksisterte på tvers av de inkluderte studiene (I
2 50%), den tilfeldige effekter modellen (DerSimonian og Laird metode) ble anvendt for meta-analyse [14]. Ellers, vi valgte faste effekt-modell når studiene ble funnet å være homogen (I
2 50%) [15]. Muligheten for publikasjonsskjevhet ble vurdert ved visuell vurdering av symmetri Begg er trakt plott og deretter ble ytterligere kvantitativt utført Egger test [16]. Publikasjonsskjevhet ble indikert når p verdien av Egger test 0,05. Meta-analyse ble utført ved hjelp av Stata versjon 12.0 programvare (Stata Corporation, Collage Station, Texas, USA). En to-sidig P-verdi på mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Sensitivitetsanalyser ble utført ved å utelukke hver studie individuelt for å vurdere stabiliteten av resultatene.
Resultater
Kjennetegn på studier
Som vist i figur 1, første søket hentet 351 publiserte studier . Etter eksklusjon av studiene som ikke oppfyller inklusjonskriteriene, ble totalt 28 kvalifiserte studier inkludert i den endelige meta-analyse [5] – [9], [17] – [38]. Av disse 28 publikasjoner, 26 studier vurdert forholdet mellom HIF-1α uttrykk med HNC prognose [5] – [9], [17] – [22], [24] – [38], mens 7 studier evaluert foreningen av HIF -2α ekspresjon og prognose [7], [8], [21] – [23], [38]. De kliniske funksjoner av disse 28 inkluderte studiene ble oppsummert i tabell S1. Totalt 2293 HNC pasienter ble inkludert i denne meta-analysen og de inkluderte studiene ble publisert fra 2002 til 2013. Utvalgsstørrelsene varierte fra 21 til 233 pasienter (gjennomsnitts 81). Median alder for pasientene varierte fra 48 til 66 år gammel. 21 av disse studiene rekrutterte mindre enn 100 pasienter og 7 studier inkluderte mer enn 100 pasienter. 17 av disse studiene evaluerte pasienter fra Asia, 11 evaluert pasienter fra Europa eller Australia.
Effekt av HIFs Expression på total overlevelse av hode og nakke kreft
En skog tomt på individuelle HR estimater og resultater fra meta-analysen er presentert i Figur 2. Totalt ble overuttrykt HIFs signifikant assosiert med økt dødelighet risiko. Den sammenslåtte HR var 2,12 (95% KI 1,52 til 2,94, jeg
2 74%) i tilfeldig effekt-modell. Vi har også utført subgruppeanalyse om sammenslutning av ulike HIF isoformer med OS, viste resultatene at både HIF-1α og HIF-2α var assosiert med dårligere prognose. De sammenslåtte HRS var 1,72 (95% KI 1,34 til 2,20, jeg
2 70,7%) og 1,79 (95% KI: 1,42 til 2,27, jeg
2 0%).
undergruppe analyser
videre ble ytterligere subgruppeanalyse utført for å undersøke den prognostiske effekten av HIF-1α og HIF-2α i HNC pasienter med annen sykdom subtype, geografiske steder, scene, typer varians analyse og cut-off verdi . Subgruppe analyse indikerte HIF-1α overekspresjon var signifikant assosiert med dårligere OS i munnhulekarsinomer (HR = 2,1; 95% KI: 1,11 til 3,97, jeg
2 81,7%), nasofaryngeal karsinom (HR = 2,07, 95% KI: 1,23 -3,49, jeg
2 22,5%) og oropharynx karsinom (HR = 1,76, 95% KI: 1,05 til 2,97, jeg
2 61%), men ikke i strupekreft (HR = 1,38, 95% KI: 0,87 til 2,19; I
2 62,5%). De sammenslåtte HRS var 2,1 (95% KI 1,11 til 3,97, jeg
2 81,7%), 2,07 (95% KI 1,23 til 3,49, jeg
2 22.5%), 1,76 (95% KI 1,05 til 2,97, jeg
2 61%) og 1,38 (95% KI 0,87 til 2,19, jeg
2 74%), henholdsvis (figur 3). Videre ble en signifikant sammenheng mellom HIF-1α overekspresjon og OS utstilt i asiatiske pasienter (HR = 2,34, 95% KI: 1,76 til 3,1, jeg
2 48,9%) (figur 4), i studier med II-IV pasienter (HR = 2,07, 95% KI 1,19 til 3,59, jeg
2 0%) og ved hjelp av flekker og prosentandel som positiv definisjon (HR = 1,82, 95% KI 1,42 til 2,33, jeg
2 9,9%). Andre faktorer som omfatter fremgangsmåten ifølge varians-analyse, og distribusjon av HIF-1α endret ikke signifikant OS av overuttrykt HIF-1α (tabell 1). På den annen side, ble overexpressed HIF-2α i kjernen og cytoplasma signifikant korrelert med en dårligere prognose (HR = 2,04, 95% KI: 1,51 til 2,75, jeg
2 0%)
Følsomhet analyser og publikasjonsskjevhet
Følsomhetsanalyse analyse~~POS=HEADCOMP indikerte at de samlede HRS var ikke signifikant i fl uenced ved å utelate noen enkelt studie (tabell S2). Egger test indikerte at det var ingen tegn på betydelig publikasjonsskjevhet etter vurdering trakten tomten for de studiene som inngår i vår meta-analyse (Figur S1-S2).
Diskusjoner
Hypoksi er en funksjon av de fleste svulster, og det oppstår ofte på grunn av rask celledeling og avvikende tumor angiogenese og blodstrøm. Vedvarende hypoksi fører til et utvalg av genotyper som favoriserer overlevelse og fremme tumor angiogenese, epitelial-til-mesenchymale overgang, invasivitet og metastase, såvel som undertrykkelse av immunreaktivitet [39]. På grunn av disse effektene på svulst utvikling, er hypoksi foreslått å være en prognostisk faktor assosiert med resistens mot behandling og sykdomsutvikling i ulike typer kreft, inkludert HNC.
En viktig molekylær formidler av de cellulære responser til hypoksi er den HIFs (HIF-1 /2α). Under aerobe betingelser blir HIF-1 /2α hydroksyleres av bestemte prolyl hydroksylasene (PHDS), noe som letter bindingen av von Hippel-Lindau protein (pVHL) til den HIF-1 /2α. pVHL danner underlaget anerkjennelse modul av en E3 ubiquitin ligase kompleks. Deretter tilsettes HIF-1 /2α protein hurtig og kontinuerlig nedbrutt av ubiquitinering og proteasomal degradering. Men under hypoksiske betingelser, prolylhydroxylases blitt inaktivert, og dermed er HIF-1 /2α stabilisert og aktivert. Deretter vil det aktivere uttrykk for nedstrøms målgener som regulerer flere biologiske prosesser, inkludert angiogenese, celleproliferasjon og overlevelse, glukose metabolisme, pH regulering og migrasjon. Det er en økende mengde bevis som peker på en grunnleggende rolle HIFs i tumorprogresjon. Men noen forandringer i hypoksiske celler kan også resultere i økt medikamentsensitivitet [40]; disse unntakene advarer mot at hypoksiske celler er alltid kjemoresistent. I tillegg er det ingen konsensus om sammenhengen mellom høyt uttrykk for HIFs og ugunstige prognostiske funksjoner HNC i dag. Dermed har vi gjennomført en kvantitativ meta-analyse for å fastslå sammenhengen mellom HIFs uttrykk og prognosen for HNC.
I denne meta-analysen, 28 studier vurdert sammenhengen mellom HIFs og HNC overlevelse, viste resultatene at overexpressed HIFs var signifikant assosiert med økt dødelighet risiko (HR = 2,12, 95% KI: 1,52 til 2,94, jeg
2 74%). Undergruppeanalyse på ulike HIF isoformer med OS indikerte at både HIF-1α og HIF-2α var assosiert med dårligere prognose. De sammenslåtte HRS var 1,72 (95% KI 1,34 til 2,20, jeg
2 70,7%) og 1,79 (95% KI: 1,42 til 2,27, jeg
2 0%). Videre undergruppeanalyse ble utført av ulike geografiske steder, sykdom subtype, scene, typer varians analyse og cut-off verdi. Resultatene viste at uttrykt HIF-1α ble bare signifikant assosiert med dårlig prognose i asiatiske land, mens den ikke er i europeiske land. Det foreslås at HIF-1α overekspresjon kan være rasistisk annerledes som en prognostisk faktor. Videre HIF-1α overekspresjon var signifikant assosiert med dårligere OS i munnhulekarsinomer, nasofaryngeal karsinom og oropharynx karsinom, men ikke i strupekreft (HR = 1,38, 95% KI: 0,87 til 2,19, jeg
2 74%). Dette resultatet antydet at HIF-1α hadde tydelig prognostisk betydning i ulike HNC sykdomstyper. I tillegg har vi funnet ut at og en positiv definisjon av HIF-1α også endret prognostisk betydning. Den prognostiske verdien av HIF-1α overekspresjon eksisterte kun ved bruk av farging og prosentandel (HR = 1,82, 95% KI 1,42 til 2,33, jeg
2 9,9%). Det foreslås at vi trengte å kombinere flekker og prosent metoder for å behandle uttrykket av HIF-1α i klinikk diagnose. Videre signifikante sammenhenger ble også observert da den metodiske kvaliteten på studiene var ≥6, forsvant den betydning når 6. I denne meta-analysen, hadde vi jobbet med svært signifikant heterogenitet blant de 26 studier som vurderer sammenhengen mellom HIF-1α og OS. Undergruppeanalyse antydet at heterogeniteten i disse studiene kan delvis forklares ved sykdom subtype, definisjon av positive og stadium av sykdommen. Når ble utført analysen av OS uten hensyn til disse andre faktorene, ble heterogenitet oppdaget (jeg
2 70,9% P = 0.000). Når analysen ble begrenset til studier av nasopharynx og oropharynx, ble heterogenitet ikke oppdaget. Heterogenitet ble heller ikke oppdaget da analysen ble begrenset til studier som definerte HIF-1α positive ved bruk av flekker og prosent metoder og studier av II-IV og III-IV pasienter. Sensitivitetsanalyser ble utført for å sikre at resultatene var pålitelig og gyldig.
Men det var flere begrensninger som skal vurderes i denne meta-analysen. Først ble prøvestørrelsen av alle pasientene som er begrenset og bare 7 inkluderte studiene var 100 i vår meta-analyse, den midlere prøvestørrelsen var liten i forhold til 89,7 (varierende 21-233). Den relative lille størrelsen av prøven kan uunngåelig øke risikoen for skjevhet i denne meta-analyse. For det andre, enkelte rapporter med negative eller kontroversielle resultater kan ikke bli rapportert, og derfor publisering biasis var uunngåelig.
I konklusjonen, funnene fra denne systema antydet at overuttrykte HIFs var signifikant assosiert med økt dødelighet risiko. Subgruppeanalyse viste at uttrykt HIF-1α ble signifikant assosiert med dårligere prognose av HNC i asiatiske land. I tillegg HIF-1α overekspresjon var signifikant assosiert med dårligere OS i oral karsinom, nasofaryngeal karsinom og orofarynks karsinom, men ikke i laryngeal karsinom. Men mer godt utformet og store prøven størrelse studier er nødvendig for å gi ytterligere bevis.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Egger publikasjon skjevhet tomt for studier om sammenslutning av HIF-1α uttrykk med total overlevelse: forholdet mellom effekt størrelsen på individuelle studier (HR, vertikal akse) og presisjonen av studien estimatet (standard feil, horisontal akse) .
doi: 10,1371 /journal.pone.0075094.s001 plakater (TIF)
Figur S2.
Egger publikasjon skjevhet tomt for studier om sammenslutning av HIF-2α uttrykk med total overlevelse
doi:. 10,1371 /journal.pone.0075094.s002 plakater (TIF)
Tabell S1.
Kjennetegn på studier som inngår i meta-analysen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0075094.s003 plakater (docx)
Tabell S2.
timer (95% KI) av sensitivitetsanalyse for meta-analyse
doi:. 10,1371 /journal.pone.0075094.s004 plakater (docx)
tabell S3.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0075094.s005 plakater (DOC)
