Abstract
Bakgrunn og mål
Forekomst av Esophageal plateepitelkarsinom (ESCC) er utbredt i asiatiske populasjoner, spesielt i de fra «Asiatiske kreftfaren belte» langs Silkeveien og de fra Øst-Asia (inkludert Japan). Silk Road og Øst-Asia populasjonsgenetikk er relevante for den gamle befolkningen migrasjon fra det sentrale Kina.
Arg47His plakater (rs1229984) polymorfisme av
ADH1B
er den høyeste i Østasiater, og gamle vandringer langs Silkeveien ble antatt å være medvirkende til en hyppig
ADH1B * 47His
allel i Central asiater. Denne polymorfisme ble identifisert som ansvarlig for mottakelighet i den første storskala genom-wide forening studie av ESCC og som er forklart av sin modulering av alkohol oksidering evne. For å undersøke sammenhengen av
ADH1B Arg47His
med ESCC i asiatiske populasjoner under et felles opphav scenario av mottakelighet loci, vi kombinert alle tilgjengelige studier i en meta-analyse.
Metoder
Et datasett består av 4,220 saker og 8,946 kontroller fra tolv studier av asiatiske populasjoner ble analysert for
ADH1B Arg47His
tilknytning ESCC og dets interaksjon med alkohol drikking og
ALDH2 Glu504Lys
. Heterogenitet blant studier og deres publikasjonsskjevhet ble også testet.
Resultater
ADH1B * 47Arg
allel ble funnet å være knyttet til økt risiko for ESCC, med odds ratio (OR) er 1,62 (95% KI: 1,49 til 1,76) og 3,86 (2,96 til 5,03) for
Hans /Arg Hotell og
Arg /Arg
genotyper, henholdsvis. Sammenlignet med Hans /Hans genotype av ikke-drikkere,
Arg /Arg
genotype kan samhandle med alkohol drikking og øke risikoen for ESCC (OR = 20,69, 95% KI: 5,09 til 84,13). Statistiske tester viste også gen-gen samspill av
ADH1B Arg +
med
ALDH2 Lys +
kan bringe mer risiko for å ESCC (OR = 13,46, 95% KI: 2,32 til 78,07).
Konklusjon
avslørt av denne meta-analysen,
ADH1B * 47Arg
som en felles forfedrenes allel kan i betydelig grad øke risikoen for ESCC i asiater, spesielt når kombinert med alkohol drikking eller
ALDH2 * 504Lys
allelet
Citation. Zhang G, Mai R, Huang B (2010) ADH1B Arg47His Polymorphism er assosiert med Esophageal Cancer Risk i High-Forekomst asiatiske befolkningen: Bevis fra en meta-analyse . PLoS ONE 5 (10): e13679. doi: 10,1371 /journal.pone.0013679
Redaktør: Janine Santos, medisinske og odontologiske av New Jersey, USA
mottatt: 5 juli 2010; Godkjent: 03.10.2010; Publisert: 27 oktober 2010
Copyright: © 2010 Zhang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne forskningen ble finansiert av stipend No.30901726 fra Natural Science Foundation of China. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
esophageal carcinoma (EF) er rangert som den åttende vanligste kreftformen og den syvende største årsaken til kreftdød på verdensbasis, og blant EC esophageal plateepitelkarsinom (ESCC) er en dominerende histologisk type. Epidemiologien ESCC er preget av bemerkelsesverdig differensiering i forekomsten mot geografisk fordeling og etnisk bakgrunn. Det er kjent at asiatiske land, særlig Kina, Iran og Japan, har de høyeste tallene for ESCC over hele verden. Slike høyeste forekomst er kjent som den berømte «Asiatiske spiserørskreft belte» som spenner fra de kaukasiske fjellene, over det nordlige Iran, og hele veien til det nordlige Kina [1]. Denne «Asian spiserørskreft belte» strekker seg langs den gamle Silkeveien, som ble etablert av Han-dynastiet i Kina for kontakt med Sentral-Asia ca 2000 år siden. Studier har vist at det finnes omfattende genetisk innblanding i populasjoner langs Silkeveien regionen [2]. En annen høy forekomst område for ESCC er Japan og Korea i Øst-Asia, hvor bestander har blitt undersøkt for å være genetisk nærheten av de gamle befolkninger i nord-sentrale Kina [3]. I Kina har Taihangfjellene regionen nord-sentrale Kina den høyeste forekomsten av ESCC. Forfedrene til Chaoshan Han-kinesere flyttet fra regionen til deres nåværende habitat ca 2000 år siden [4], og nå Chaoshan er vist å være en annen høy forekomst område for ESCC. Historiske rekorder ca 2000 år siden har notert flere unike epidemiologiske funksjoner i EF, og det ble beskrevet i teksten i Yi Guan som «ofte sett i eldre og sjelden utvikler seg i unge» og referert til som «Ye Ge», som betyr dysfagi og raping.
metabolismen av alkohol har to trinn og innebærer alkohol dehydrogenase-1B (
ADH1B
) og aldehyd dehydrogenase-2 (
ALDH2
), to gener enzymatisk oksidasjon. Ved inntak av alkoholholdig drikke, er etanol første katalytisk oksidert til acetaldehyd, hovedsakelig gjennom
ADH1B
. Acetaldehyd senere metaboliseres til ufarlig acetate, hovedsakelig av
ALDH2
. En polymorfisme ved kodon 47 i ekson 3 av
ADH1B
genet, noe som resulterer i en aminosyre overgang fra arginin (
Arg
) til histidin (
Hans
), bringer super -aktiv metabolisering av etanol. Om en 40-ganger maksimal hastighet har blitt identifisert for rask
Hans /Hans
genotype av
ADH1B
i forhold til de mindre aktive
Arg /Arg
form [5], [6]. Global fordeling av frekvens for
ADH1B * 47His
allelet viser en klar øst-til-vest nedgang, hvor spesielt er det dominerende i Øst /Vest-Asia, moderat i sørøst Asia og sjelden i andre verdensdeler [7], [8], [9], [10]. En slik fordeling mønster ble ansett å være relatert til valg av
Arg47His
polymorfisme av
ADH1B
, som var sammen fremveksten og utvidelse av ris domestisering i Øst-Asia [11].
som for
ALDH2
, en polymorfisme som følge av substitusjon av glutamat (
Glu
) av lysin (
Lys
) i rest 504 (også kjent som
Glu487Lys
) gjør den nye sekvensen kode et katalytisk inaktive underenhet, hvis respektive
ALDH2 Glu /Lys
genotype har bare 6,25% effektivitet av den normale
ALDH2 Glu
protein [12] .
ALDH2 * 504Lys
allel er egentlig fraværende hele verden bortsett fra i Øst-Asia, og har sitt høyeste frekvens i Kina [13]. Det er derfor alkohol spyling respons kalles asiatiske Glow, der
ALDH2 * 504Lys
allelet fungerer som en biomarkør [14] Eksistensen av dette mutant allel i Øst-Asia ble betraktet resultatet av Han-kinesere «befolkning og migrasjon i regionen [13].
Ulike studier fokusert på
ADH1B
polymorfisme og dens forhold til risikoen for ESCC i asiatiske høy forekomst populasjoner [15], [16], [17 ], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]. En betydelig økt risiko ble funnet for
ADH1B * 47Arg
når kombinert med moderat eller stort alkoholforbruk. For eksempel
ADH1B Arg /Arg
ble funnet i forbindelse med 1,2 og 74 ganger økt risiko i ikke-drikkere og drikker, henholdsvis, sammenlignet med ikke-drikkere med
ADH1B Hans /Hans
genotype [19]. En meta-analyse av 7 studier på asiater (kinesisk, japansk og Thailand) avslørte
ALDH2 * 504Lys
allel kan bringe mer risiko for å ESCC mottakelighet [27]. Noen av disse studiene vurderes også effekten av genet-genet interaksjon mellom
ADH1B Arg47His Hotell og
ALDH2 Glu504Lys
polymorfismer på ESCC risiko [22].
Sample size problemer er alltid vanskelig å fullstendig overvinne på grunn av årsaker som budsjetter og prøvetaking sjanser, noe som ofte gjør konklusjonene i enkelte studier ikke kopierbare i de andre. På jakt etter en bedre presisjon under et bredere scenario, vi her utført en meta-analyse basert på undersøkelsen kvalifisert studier for å undersøke sammenhengen mellom
ADH1B Arg47His
polymorfisme og ESCC risiko i høy forekomst asiatiske populasjoner.
Materialer og metoder
Valg av kvalifiserte studier
Kandidat studier ble identifisert ved å søke på PubMed og MEDLINE for relevante artikler på engelsk. De siste søk ble utført på 21 juni, ble 2010. Følgende uttrykk i fellesskap brukes til å søke: «spiserørskreft» eller «kreftfaren» og «
ADH2
» eller «aldehyd dehydrogenase» eller «
ADH1B
«eller» polymorfi «. Søkeresultater ble filtrert for å inkludere kun studier med emner av asiatiske populasjoner. Den kvalifiserer for vår meta-analyse var da alle befolkningsbasert case-control studier rapporterer sammenheng mellom
ADH1B Arg47His
varianter og ESCC. Artikler, case-only artikler, esophageal adenokarsinom case-control og gjentatte litteratur ble ekskludert. Et søk på siterte referanse hentede artikler ble også utført for å redusere mulig skjevhet av dekning på grunn av søking bare de to databaser. I alt 12 studier som undersøker sammenhengen av
ADH1B Arg47His
polymorfisme ble funnet, hvorav 3 artikler analysert samspillet mellom
ADH1B Hotell og
ALDH2
gener.
data~~POS=TRUNC utvinning
følgende informasjon ble hentet fra hver kvalifiserte studie. forfatter, utgivelsesår, opprinnelsesland, karakteristikker av krefttilfellene og kontroller, og genotypisk informasjon
Meta -analysemetoder
En χ2 test ble utført for å undersøke Hardy-Weinberg likevekt når genotypiske data var tilgjengelige. Risikoen ved ESCC lagt til av
ADH1B Arg47His
variant ble estimert for hver undersøkelse og metadata samt via odds ratio (OR) med omfattende meta-analyse programvare versjon 2.0. Nærmere bestemt risikoen for variant genotyper (
Arg /Arg Arg + /His
) ble først evaluert i motsetning til den av hans /His genotype. Deretter ORS av
Arg /Arg
versus
Hans /Hans
ble beregnet. Mellom-studie heterogenitet ble beregnet ved hjelp av Cochran Q, en χ2-type statistikk. Heterogenitet ble vurdert som statistisk signifikant når P 0,05. Punktestimater og 95% konfidensintervall (KI) ble beregnet etter både tilfeldig effekt og fast effekt modeller. Hvis heterogenitet eksisterte, var punktestimatene og 95% CI’er estimert ved hjelp av tilfeldig effekt modellen, ellers fast effekt modellen ble ansatt. Sensitivitetsanalyse ble utført ved å utelate et selvstudium hver gang for å finne potensielle utliggere, og variasjonen OR. For analyse av gen-gen samspillet mellom
ADH1B Arg47His Hotell og
ALDH2 * 504Lys
,
Hans /Hans Hotell og
Glu /Glu
ble ansett referansen genotype. For gen-miljø interaksjoner, ble individer av
Hans /Hans
genotype med ikke-drikker etikett satt som referansepersoner. For hver kategori av alkohol drikking, det er ingen felles standard for klassifisering, så vi bare valgt den tunge alkohol drikking som analysen kategori. Publikasjonsskjevhet ble vurdert ved hjelp av trakt plott og Eggers test.
Resultater
Kvalifiserte studier og meta-analyse databaser
Tabell 1 ordnet karakteristikk av alle studiene som inngår i denne meta -analyse. Tolv studier publisert i 1997 gjennom til 2010 var om forholdet mellom
ADH1B Arg47His
polymorfi og ESCC risiko. Fra disse studiene ble et datasett med 4,220 tilfeller og 8,946 kontroller (tabell 1) etablert. Seks studier (1,332 tilfeller /2384 kontroller) ble utført i Kina. Ytterligere fem (2145 saker /5,191 kontroller) ble utført i Japan. Den siste undersøkelsen om ESCC var fra Iran, som har 743 tilfeller og 1.371 kontroller. Genotypen distribusjon i kontrollgruppen i hver studie vek ikke fra HWE med P . 0.05 (data ikke vist)
Heterogenitet resultere
For å bestemme mengden av heterogenitet som eksisterte blant de 12 studiene, vi gjorde en Cochran Q test. Ingen heterogenitet ble funnet (p = 0,46; Q = 10,81 på 11 df) i analysen for
Arg /Arg
+
Arg /Hans
vs.
Hans /Hans
genotype, så vi valgte fast-effekt modellen over tilfeldig effekt modell. Men testresultatene viste at analyser for
Arg /Arg
vs.
Hans /Hans
genotype i ulike studiene var heterogene (p 0,05; Q = 34,62 på 11 df). Derfor, for denne delen av sammenligning tilfeldig effekt modellen ble valgt.
publiseringsskjevheter
Trakt tomt og Egger test ble utført for å vurdere publikasjonsskjevhet. Formen av trakten tomten (figur S1) indikerte ingen åpenbare bevis på asymmetri. I tillegg ble ingen signifikant publikasjonsskjevhet funnet i resultatene av Egger test: p er 0,09 for
Arg /Arg
+
Arg /Hans
vs.
Hans /Hans
og 0,52 for
Arg /Arg
vs.
Hans /Hans
hhv.
Meta-analyseresultater
vist i figurene S2 og S3 er kjernen resultatene av denne meta-analyse. Når homozygote (
Arg /Arg
) og alle Arg bærere (
Arg /Arg
+
Arg /Hans
) ble sammenlignet med homozygote Hans /Hans, betydelig forskjeller ble funnet mellom gruppene av saker og kontroller. De sammenslåtte ORS for alle de 12 studiene var 1,62 for henholdsvis den tilfeldige modell, (95% CI:: 1,49 til 1,76, p 0,001) for den faste modell og 3,86 (0,001 2,96 til 5,03, p 95% KI: 2,32 til 78,07, p 0,001). Ble notert hos personer med
ADH1B Arg + Hotell og
ALDH2 Lys +
Diskusjoner
En vanlig ancestralness og homogenitet ESCC mottakelighet locus i asiatiske befolkningen
Noen alleler som øker risikoen for komplekse sykdommer som kreft, er nedarvet [28]. Både historiske registreringer av migrasjon og genetiske fingeravtrykk av Østasiater og gamle befolkningen i det sentrale Kina foreslo det var noen vanlige ancestries i populasjoner langs «Asiatiske spiserørskreft belte».
ADH1B * 47His
allel er svært utbredt i asiatiske populasjoner, spesielt i nordøst asiater (dvs., kinesisk, japansk, og koreanere). Det ble foreslått at
ADH1B * 47His
allel kan tjene bedre som en anen markør for å forstå utvidelser og vandringer av gamle Central China populasjoner, og er relatert til sykdom mottakelighet og naturlig utvalg så vel [29]. Bortsett fra i Øst-Asia, en høy frekvens av
ADH1B * 47His
allel er også funnet i Vest-asiatiske land som Iran og Tyrkia, hvor høy forekomst regioner i ESCC eksisterer, for [9]. En slik verdensomspennende dobbel-topp mønster av frekvensfordeling av
ADH1B * 47His
allel ble hevdet å være et resultat av uavhengige økning av avledet allel i både vestlige og østlige Asia etter mennesker hadde spredt seg over hele Eurasia [9] . Basert på disse fakta og funn, foreslår vi at
ADH1B * 47Arg
er en risikofaktor for ESCC i asiatiske populasjoner som stammer fra siste felles ancestralness av dem.
Over meta-analyse ble gjennomført under et slikt scenario, og resultatene ga ganske solide konklusjoner over sammenslutning av
ADH1B * 47Arg
med økt ESCC risiko. De sammenslåtte ORS for responsen var 1,62 (95% KI: 1,49 til 1,76, P 0,001) og 3,86 (95% KI: 2,96 til 5,03, p 0,001) for
Arg /Arg
homozygote og Arg bærere hhv. Analyser viste heller ingen heterogenitet ble funnet blant alle de tolv studier (Q = 9,59 på 10 df; p = 0,48), noe som tyder på det kan være flere collabrations i studier av høy forekomst asiater på vei til å finne andre vanlige doms loci som er ansvarlig for etiologien av ESCC.
Gene-miljø interaksjon med alkohol drikking
Mange studier har lagt merke til at den synergistiske samspillet mellom
ADH1B
polymorfisme og drikking av alkohol kan eksistere i økt risiko av ESCC [18], [21], [22]. I denne meta-analysen, er ESCC risiko for personer med
ADH1B Arg /Hans
genotype og drikking av alkohol har økt med 6 ganger. Dermed reduseres
ADH1B
enzymaktivitet og resulterte høyere konsentrasjon av alkohol kan være en svært viktig risikofaktor for ESCC. Avholdenhet fra alkohol kan være den mest effektive løsningen for
ADH1B * 47Arg
bærere for å redusere risikoen for å utvikle seg til ESCC.
Gene-genet interaksjon av ADH1B Arg47His med ALDH2 Glu504Lys
de to genene,
ADH1B Hotell og
ALDH2, etter tidligere har vært identifisert for mottakelighet i første genom-wide forening studie av ESCC [24]. Mange studier utforsket samspillet mellom
ADH1B Arg /Hans Hotell og
ALDH2 * 504Lys
polymorfismer [18], [19], [22]. I denne meta-analysen, høyere ESCC risikogrupper er
ADH1B Arg + Hotell og
ALDH2 Lys + plakater (OR = 13,46, 95% KI: 2,32 til 78,07), noe som indikerer en sterk interaksjon mellom dem. Derfor bærere ha både
ADH1B Arg + Hotell og
ALDH2 Lys +
bære mye høyere risiko for ESCC.
Begrensninger
Selv om vår primære resultat av denne meta-analyse er konstruktivt, noen begrensninger eksisterer fortsatt. Først manglet vi genotypen data fra populasjoner i sentral-Asia som Kazakhestan, Usbekistan og Turkamanistan og data fra Chaoshan kinesisk i Kina. For det andre kriteriene for å kategorisere drikking nivåene er forskjellig på tvers av studier. Og sist, OR verdien ble oppnådd uten korreksjon i løpet av alder, kjønn eller andre miljøfaktorer. Justeringer over disse kovariater kan hjelpe bedre disect sammenhengen mellom
ADH1B Arg47His Hotell og mottakelighet for ESCC.
Konklusjon
Vår studie viste signifikant sammenheng mellom
ADH1B * 47Arg
allel og økt risiko for ESCC i høy forekomst asiatiske populasjoner. Sammen med alkohol drikking, spesielt tunge alkohol drikking,
Arg /Arg
genotype kan øke ESCC risiko. Denne effekten kan bli ytterligere styrket av genet-genet interaksjon mellom
ADH1B Arg47His Kjøpe og
ALDH2 Glu504Lys
polymorfismer. En meta-analyse av foreningen under en felles ancestralness perspektiv gjorde gi verdifulle ledetråder i å avklare etiologi puslespill av ESCC.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Trakt tomt på publikasjonsskjevhet i alle studier ved Omfattende Meta-analyse programvare. Logg eller fra ESCC er plottet versus standardfeil for hver av de 12 studier på dette meta-analyse. Hvert punkt representerer en egen studie for den angitte forening av Arg /Arg + Arg /Hans over hans /Hans genotype
doi:. 10,1371 /journal.pone.0013679.s001 plakater (1,31 MB TIF)
Figur S2.
Forest plott av odds ratioer og konfidensintervall av foreningen av Arg /His + Arg /Arg over hans /Hans genotype
doi:. 10,1371 /journal.pone.0013679.s002 plakater (0,98 MB TIF )
Figur S3.
Forest plott av odds ratioer og konfidensintervall av foreningen av Arg /Arg over hans /Hans genotype
doi:. 10,1371 /journal.pone.0013679.s003 plakater (1,33 MB TIF)
Figur S4.
Forest plott av odds ratioer og konfidensintervall av samspillet mellom Arg /Arg genotype og tung drikking av alkohol
doi:. 10,1371 /journal.pone.0013679.s004 plakater (1,04 MB TIF)
