Abstract
Bakgrunn
Få studier har formelt vurdert om behandlingsresultatene har bedret seg betydelig i løpet av årene for pasienter med utbredt sykdom småcellet lungekreft (ED-SCLC) deltok i fase III-studier. Målet med den aktuelle undersøkelsen var å bestemme tidstrender i utfall for pasientene i disse studiene.
Metoder og funn
Vi søkte etter studier som ble rapportert mellom januar 1981 og august 2008. fase III randomiserte kontrollerte studier var kvalifisert hvis de sammenlignet førstelinje systemisk kjemoterapi for ED-SCLC. Data ble evaluert ved hjelp av en lineær regresjonsanalyse. Resultater: Totalt ble 52 studier identifisert som hadde blitt satt i gang mellom 1980 og 2006; disse studiene involverte 10,262 pasienter med 110 kjemoterapiarmene. Antallet randomiserte pasienter og andelen av pasienter med god allmenntilstand (PS) økt over tid. Cisplatin-baserte regimer, særlig cisplatin og etoposid (PE) diett, har i økende grad blitt studert, mens cyklofosfamid, doxorubicin, og vinkristin-baserte regimer har blitt mindre undersøkt. Multippel regresjonsanalyse viste ingen signifikant forbedring i overlevelsen i løpet av årene. I tillegg gjorde bruk av en PE diett ikke påvirke overlevelse, mens andelen av pasienter med god PS og rettssaken design av tildeling profylaktisk kranial bestråling var signifikant assosiert med positivt resultat.
Konklusjoner og Betydning
overlevelse av pasienter med ED-SCLC registrert i fase III-studier ble ikke bedre betydelig gjennom årene, noe som tyder på behovet for videre utvikling av nye mål, nyere agenter, og helhetlig pasientbehandling
Citation. Oze jeg, Hotta K, Kiura K, Ochi N, Takigawa N, Fujiwara Y, et al. (2009) Twenty-syv års fase III-studier for pasienter med utbredt sykdom småcellet lungekreft: skuffende resultater. PLoS ONE 4 (11): e7835. doi: 10,1371 /journal.pone.0007835
Redaktør: Joseph Najbauer, City of Hope National Medical Center, USA
mottatt: 24 juni 2009; Godkjent: 05.10.2009; Publisert: 13.11.2009
Copyright: © 2009 Oze et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er en ledende årsak til kreft-relaterte dødelighet i mange industrialiserte land. Små-celle lungekreft (SCLC), som står for ca 15% av alle lungekreft tilfellene, er kategorisert i to kliniske faser: begrenset sykdom (LD) og omfattende sykdom (ED). For pasienter med ED-SCLC, er kombinasjonskjemoterapi bærebjelken i behandlingen.
I 1980, den mest brukte kombinasjon av legemidler for innledende behandling av ED-SCLC var cyklofosfamid, doxorubicin, og vinkristin (CAV) som produserte en median overlevelsestid på 9 til 11 måneder [1]. På slutten av 1980-tallet, ble et kombinasjonsregime av cisplatin og etoposid (PE) innført, og en vekslende diett av PE og CAV har vært mye undersøkt i randomiserte kontrollerte studier [2].
I 1999 var resultatet av en systemisk gjennomgang viste en beskjeden forbedring i løpet av årene i overlevelse av pasienter med ED-SCLC behandlet med kjemoterapi mellom 1972 og 1994 [3]. Forbedringen var potensielt skyldes (i) innføring av PE regimet i slutten av 1980 og (ii) forbedringer i støttende omsorg og ledelse av pasientene. Men dette inkluderte bare nordamerikanske studier, og vil gi noen begrunnelse for å se på den verdensomspennende resultat.
Et tiår har gått siden den systemiske gjennomgang, og senere kliniske studier har undersøkt nyere antineoplastiske midler som irinotecan og topotekan. Derfor utførte vi et litteratursøk for å avgjøre om pasientens utfall har bedret seg i behandling av ED-SCLC.
Materialer og Metoder
Søke
Vi søkte etter studier som var rapportert mellom januar 1981 og august 2008. for å unngå publikasjonsskjevhet, identifiserte vi både publiserte og upubliserte studier gjennom et databasert søk i PubMed-databasen og sammendrag fra tidligere konferanser i American Society of Clinical Oncology (1998-2008). Vi brukte følgende søkeord:
lunge svulst
,
carcinoma
,
småcellet
,
kjemoterapi
, og
randomisert kontrollert studie
. Søket ble guidet av en grundig undersøkelse av referanselister fra originalartikler, oversiktsartikler, relevante bøker, og Physician data Query register av kliniske studier.
Utvalg
Fase III randomiserte kontrollerte studier var kvalifisert for inkludering i denne studien dersom de sammenlignet førstelinje systemisk kjemoterapi for ED-SCLC som inneholdt cytotoksiske midler, gir det året prøvestart. Trials ble ekskludert hvis de bare undersøkt immunterapi regimer, eller om de deltok bare respondere til den opprinnelige kjemoterapi. Trials i utgangspunktet konstruert for å vurdere kombinert-modalitet behandling, inkludert stråleterapi og kirurgi samtidig gjennomgått med den første kjemoterapi, var også kvalifisert, men de som eventuelt er utformet for å gjennomføre disse terapi eller profylaktisk kranial bestråling (PCI) sekvensielt etter induksjon kjemoterapi ble tillatt. Noen fase III-studier innlemmet pasienter med både LD-SCLC og ED-SCLC. Disse ble ansett som kvalifisert bare hvis overlevelsesdata for pasienter med ED-SCLC kan utelukkende oppnådd. Vi erkjenner at definisjonene for LD-SCLC og ED-SCLC varierer noe i de ulike gruppene i forhold, og vi kunne ikke strengt omfordele hver pasient fordi vi ikke var i stand til å få tilgang til de enkelte pasientdatabaser. I stedet søkte vi definisjonen beskrevet i hvert opprinnelige rapporten til denne studien. Hvis ingen relevante beskrivelser ble dokumentert, regnet vi med at definisjonen på at rettssaken ville ha vært basert på retningslinjene i eksistens ved at prøvestart [4], [5]. Kontrollgruppene i hver av fase III-studier ble identifisert på grunnlag av uttalelser i hvert forsøk.
Gyldighet Assessment
For å unngå skjevhet i data abstraksjon prosessen, fire medisinske onkologer (IO, NO, YF, og KH), en av dem (KH) innehar et styre sertifikat for medisinsk onkologi, uavhengig abstrahert dataene fra forsøkene og deretter sammenlignet resultatene. Alle data ble sjekket for indre konsistens, og uenigheter ble løst ved diskusjon blant etterforskerne
Data Abstraction
Følgende informasjon er hentet fra hver rapport. År med prøving start (dvs. året da den første pasienten ble påløpt); antall pasienter inkludert og randomisert; Median alder for pasientene; Andelen av pasienter med god allmenntilstand (PS); Andelen av pasienter som var mannlig og som hadde hjernemetastaser; kjemoterapi; definisjon av ED; beskrivelse av forvaltningen av sekvensiell thorax bestråling, kirurgi, eller PCI som en av de prøve design; og median overlevelsestid (per behandlingsgruppe).
Studie Kjennetegn
Alle studiene inkluderte var fase III randomiserte kontrollerte studier av førstelinje systemisk kjemoterapi for ED-SCLC. Studien utfall var median overlevelse. Variasjon i studie egenskaper og klinisk heterogenitet mellom studiene ble justert statistisk (se nedenfor).
kvantitative data Synthesis
data fra fase III-studier ble evaluert ved hjelp av flere, trinnvis regresjonsanalyse (med følgende stepping metodekriterier: sannsynligheten for F å gå inn i modellen, 0,05, for å fjerne fra modellen, 0,10). Dataanalysen inkluderte år med prøving oppstart, bruk av PE diett, maksimal alder av pasienter, andel pasienter med god PS, andelen mannlige pasienter, og definisjon av PCI-innstillinger. Disse data ble brukt for å bestemme om hver faktor hadde en uavhengig effekt på overlevelse av pasienter med ED-SCLC som ble behandlet i fase III-studier over tid. Alle
P
verdier samsvarer med to-sidige tester, og signifikans ble satt til
P
. 0,05
Resultater
Trial Flow /Flow av inkludert Studies
Figur 1 viser et flytskjema for denne studien. I alt ble 52 studier for ED-SCLC identifisert som et resultat av databaserte og manuelle søk for relevante artikler, sammendrag og referanser (Se Fil S1). Totalt 10,262 pasienter hadde blitt tildelt tilfeldig til 110 kjemoterapiarmene.
Studie Kjennetegn
Tabell 1 viser baseline karakteristika for forsøkene. Forsøkene ble initiert mellom 1980 og 2006. Antall randomiserte pasienter og andelen av pasienter med god PS økt over tid (13,9 pasient økning /år,
P
0,001, og 1,32% økning /år,
P
0,001, henholdsvis figurene 2A og 2B), mens andelen mannlige pasienter vært konsekvent (0,47% reduksjon /år,
P
= 0,114; figur 2C). I 19 studier som er tildelt PCI, var det planlagt at pasienter som oppnådde en komplett respons (CR) eller CR /delvis respons (PR) etter induksjonskjemoterapi vil motta PCI. Thirteen (25%) av de 52 fase III studiene viste en statistisk signifikant forskjell i overlevelse. Av disse åtte var i favør av pasienten kohort som mottok eksperimentell terapi sammenlignet med kontrollgruppen, mens de resterende fem var i favør av det i kontrollgruppen.
Disse kartene viser assosiasjoner mellom år prøvestart og antall randomiserte pasienter (A), andel av pasienter med god PS (B), og andelen av (C) i hvert forsøk mannlige pasienter. Størrelsen av fylte sirkler representerer data vektet på basis av antall randomiserte pasienter. Forkortelser:. PS, funksjonsnivå
Typer av kjemoterapi Arms
Det var 110 kjemoterapi behandlingsarmer i 52 fase III-studier (tabell 2). Cisplatin-baserte regimer ble hyppigst undersøkt. PE diett, som for tiden regnes som standardbehandling for pasienter med ED-SCLC, har i økende grad blitt studert (figur 1). Som forventet ble det CAV vekslende PE regime omfattende undersøkt i 1980, men dette ble redusert på 1990-tallet.
Trender i Pasient Survival
Data på pasientens overlevelse var tilgjengelig fra alle 52 prøvelser og 110 kjemoterapi armer og analysert ved behandling arm. En scattergram av de to parametre (år prøving initiering og median overlevelsestid) viste at helningen av den tilpassede linjen var 0,021, noe som indikerer en måned 0,021 (0.63 dag) økning i median overlevelsestid per år (
P
= 0,272; figur 3). Multippel regresjonsanalyse, korrigert for flere konfunderende prøve egenskaper, viste heller ingen signifikant sammenheng mellom de to parametrene (regresjonskoeffisienten for år med prøving initiering = 0,011, 95% konfidensintervall = -0.36-0.38,
P
= 0,950 ; Tabell 3). I denne innstillingen, var andelen pasienter med god PS signifikant assosiert med et positivt resultat. Den multiple regresjonsanalyse viste også en betydelig påvirkning av PCI-innstillingen på overlevelse forlengelse. Dette funnet er delvis støttet av en fersk rapport om overlevelse fordel av PCI i ED-SCLC pasienter som responderte på initial kjemoterapi [6].
Analyse ble vektet med antall randomiserte pasienter. Hvert forsøk er representert ved en sirkel; størrelsen på hver sirkel er proporsjonal med størrelsen på utvalget av randomiserte pasienter i den gitte rettssaken.
Diskusjoner
Våre resultater viser ingen signifikant forbedring i pasientens utfall gjennom årene i fase III studier med systemisk kjemoterapi for ED-SCLC, med en økning på 0.021 måneder (0,63 dager) per år (univariat analyse;
P
= 0,272; figur 3) bekreftet i den multivariate modellen (
P
= 0,950, Tabell 3). Men andelen av pasienter med god PS og rettssaken design tildele PCI for de med CR eller CR /PR betydelig påvirket overlevelse (tabell 3).
Innføring av flere legemiddelregimer har vært et stort fremskritt i behandling av ED-SCLC; ja, CAV regimet ga en overlevelse omtrent dobbelt så lang som for monoterapi ofte brukt i 1970 [1], [7]. Imidlertid har den økte overlevelse av kjemoterapi nådd noe av et platå, selv med innføringen av PE-diett i nyere kliniske studier, sammenlignet med den CAV diett eller CAV alternerende PE [2], [8], [9], [ ,,,0],10]. I tillegg er de fleste av nyere antitumormidler innført etter PE (f.eks irinotecan og topotekan) ikke klarte å vesentlig forlenge overlevelse i førstelinje innstillingen over standard PE diett [11], [12], [13], [14], [15]. Dermed er basert på disse funnene, våre viktigste resultatene viser ingen signifikant forbedring i overlevelse siden 1980. I motsetning til en 1999 studie viste en signifikant økning i total overlevelse tid [3]. Denne forskjellen i tid trend i total overlevelse skyldes hovedsakelig forskjeller i studieperioden (år med prøving initiering: 1972-1994 vs. 1980-2006 i tidligere og nåværende studien, henholdsvis [3])
i figur 3 studier mellom 2000 og 2005 syntes å vise omfattende gruppering med median overlevelse på rundt ti måneder. Det ville være tilskrives noen felles kjennetegn blant disse studiene, for eksempel relativt uniformerte kjemoterapeutiske regimer (cisplatin-baserte seg) og større antall registrerte pasienter. I kontrast, var det andre studiearmene som ga den lengste kontra korteste overlevelsestider (14-15 måneder versus 5-6 måneder). Disse inkluderte mindre antall av de inkluderte pasientene, noe som muligens førte til et bredt spekter distribusjon i figuren.
Vi har undersøkt et lignende problem tidligere [16], nemlig utviklingen i prognose i løpet av årene i chemo-naive pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) deltok i fase III-studier. Analysen tilsvar avdekket en svært liten økning i pasientens overlevelse (3,61 dager per år), men en som var statistisk signifikant i multiple regresjonsmodellen (
P
0,001;. ([16]) Det kan være flere potensielle faktorer bak slike forskjeller i statistiske resultatene i SCLC og NSCLC innstillinger. det viktigste er at nye aktive agenter som taxaner dukket opp i behandling av NSCLC [17], [18] og få nye midler, inkludert molekylær målrettede midler, gjorde i behandlingen av SCLC [11], [19], [20], [21] i disse studieperiodene. en annen hypotese er at avansert NSCLC kan være mer påvirket enn SCLC av ledetiden forspenningen gjennom tidlig deteksjon med forbedrede avbildningsteknikker, hovedsakelig fordi veksten av NSCLC er generelt mindre hurtig enn for SCLC gjennom sin naturlige historie [22]. Progress in støttende omsorg praksis ville føre til forbedringer i overlevelse blant pasienter med avansert NSCLC. de med avansert NSCLC har vanligvis mindre rask sykdomsutvikling og dermed vil trolig dra nytte av sin utvikling. Til slutt, statistisk forskjell mellom vår NSCLC og SCLC studier kunne ha oppstått fra forskjeller i utvalgsstørrelse (antall forsøk), noe som indikerer at denne studien kan ha manglet tilstrekkelig kraft til å nøyaktig vurdere sammenhengen mellom år med prøving initiering og pasient utfall.
den potensielle påvirkning av andre kjemoterapi bør også vurderes i å vurdere effekten av førstelinje kjemoterapi fordi det kan bidra til siste forbedringer i overlevelse [23]. Forsøkene som ble analysert her sjelden gitt informasjon om andrelinjebehandling, og vi kan ikke vurdere sin eksakte effekten i denne innstillingen. Det er få positive fase III studier med andre linjer behandlinger, og dermed er det lite sannsynlig at en slik behandling kan betydelig forvirre pasienten prognose etter initiering av førstelinje kjemoterapi [24].
I konklusjonen, resultatene av vår analyse antyder at, uavhengig av årsak, overlevelsen av pasienter med ED-SCLC som ble inkludert i fase III-studier ble ikke bedre betydelig gjennom årene. Dermed vil utviklingen av nye mål, nyere agenter og omfattende pasientbehandling være avgjørende i fremtiden kampen mot lungekreft.
Hjelpemiddel Informasjon
Fil S1.
doi: 10,1371 /journal.pone.0007835.s001 plakater (0,05 MB DOC)
