Abstract
Bakgrunn
Generelt har legemiddelmetabolisme å bli vurdert for å unngå negative effekter og ineffektiv terapi. Spesielt kjemoterapeutiske legemidler cocktails belastning narkotika enzymer spesielt cytokrom P450 familien (CYP). Videre er en rekke viktige kjemoterapeutiske medikamenter slik som cyklofosfamid, ifosfamid, tamoxifen eller prokarbazin administrert som prodrugs, og har til å bli aktivert av CYP. Derfor bør den genetiske variasjonen av disse enzymene tas hensyn til å utforme nødvendige terapeutiske regimer for å unngå utilstrekkelig legemiddeladministrasjon, toksisitet og ineffektivitet.
Mål
Formålet med dette arbeidet var å finne narkotika interaksjoner og for å unngå bivirkninger eller ineffektiv behandling i kjemoterapi.
data~~POS=TRUNC kilder~~POS=HEADCOMP og metoder
Informasjon om Drug Administration i behandling av leukemi og deres legemiddelmetabolisme ble samlet inn fra vitenskapelig litteratur og ulike nettressurser . Vi gjennomførte en automatisert textmining tilnærming. Sammendrag av PubMed ble filtrert for relevante artikler som bruker spesifikke søkeord. Abstracts ble automatisk screenet for antineoplastiske medikamenter og deres synonymer i kombinasjon med et sett av menneskelige CYPs i tittel eller sammendrag.
Resultater
Vi presenterer en omfattende analyse av over 100 vanligste kreft behandlingsregimer om narkotika -drug interaksjoner og presentere alternativer unngå CYP overbelastning. Typisk samtidig medisinering, f.eks antiemetika eller antibiotika er en foretrukket gjenstand for forbedringer. En webtool som gjør at narkotika cocktail optimalisering ble utviklet og er offentlig tilgjengelig på https://bioinformatics.charite.de/chemotherapy
Citation. Preissner S, Dunkel M, Hoffmann MF, Preissner SC, Genov N, Rong WW, et al. (2012) Drug Cocktail optimalisering i Kjemoterapi of Cancer. PLoS ONE 7 (12): e51020. doi: 10,1371 /journal.pone.0051020
Redaktør: Daotai Nie, Southern Illinois University School of Medicine, USA
mottatt: 6 august 2012; Godkjent: 29 oktober 2012; Publisert: 07.12.2012
Copyright: © 2012 Preissner et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Berliner Krebsgeselleschaft, DFG Graduate School 1776, BMBF MedSys, EU SynSys. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
legemiddelmetabolisme og legemiddelinteraksjoner
Drug stoffskifte er en kompleks biokjemisk nettverk, som består av mange forskjellige reaksjoner og stier i den menneskelige organisme. Noen stoffer utskilles uendret i urin og feces uten metabolsk nedbrytning i leveren, men de fleste medikamenter gjennomgå en flertrinns-metabolisme, som hovedsakelig oppnås ved enzymene av cytokrom P450-familie (CYP). CYP katalysere en stor mengde av enzymatiske reaksjoner, som alkohol oksydasjoner, isomeriseringer og dehydrogenering. Det er en vanskelig oppgave av medisinsk vitenskap og daglig klinisk praksis å etablere effektive kombinasjoner av legemidler som ikke påvirker hverandres stoffskifte.
The Human Genome Project avdekket 57 ulike CYP-varianter [1]. Varianten biologiske aktiviteter og spesifisitet blant hver enkelt CYP er en viktig sak for forskere så vel som leger. Kunnskapen om nivå og katalytiske aktiviteten til den bestemte CYP og effekten på legemiddelmetabolisme kan og bør lede til personlig narkotika doser for å optimalisere den terapeutiske effekten og minimalisere skadelige bivirkninger. Videre er induksjon av en CYP av et medikament, som også er aktiv i et annet legemiddel stoffskifte, krever økning av doseringen av det første stoffet for å oppnå den samme terapeutiske effekt. Ved inhibering, bør doseringen reduseres, noe som resulterer i forminskede bivirkninger. I tillegg medikamentet utskillelse vei gjennom nyrene har også en viktig innflytelse på individuell medikamentrespons. Dessverre, medikamenter som hovedsakelig fjernes ved denne reaksjonsvei fra kroppen, vil samle seg om en nedsatt nyrefunksjon eksisterer. Derfor er ekstrarenal fraksjonen (Q
0) verdi i stand til å forutsi om et legemiddel utskilles hovedsakelig uendret via nyrene eller metabolisert og /eller fjernes gjennom en annen vei. Derved er (1- Q
0) fraksjonen som fjernes uforandret gjennom nyrene. Høy Q
0 verdiene står for hovedsakelig metaboliseres narkotika og /eller nyre uavhengig utskillelse. For å unngå uønskede bivirkninger og toksiske legemiddelnivå i sykt nyrepasienter Q
0 verdien skal tas hensyn til for å endre medikament eller justere dosen.
På grunn av multi-drug administrasjonen i polychemotherapeutic regimer, er skadelige bivirkninger omtalt intenst i farmasøytisk forskning [2]. Tre hyppigst forekommende problemer bør vurderes:
Alvorlige bivirkninger på grunn av begrenset kapasitet på enzymer, etter
Funksjonsfeil in vivo aktivering av forløpere grunn til hemmet eller muterte CYPs, etter
Uventede legemiddelnivåer på grunn av enzyminduksjon eller hemming.
CYPs i kjemoterapi
i dette manuskriptet, fokuserer vi på leukemi, mens andre typer kreft (Bløtvevskreft, osteosarkom, nefroblastom, neuroblastom, hjernesvulster, Hodgkin-lymfom, non-Hodgkin lymfom, lavgradig glyoma, og bakterie celle svulster) regnes på nettsiden.
de fleste subtyper av leukemi er primært behandles med risiko tilpasset polychemotherapy protokoller, som består av induksjon, konsolidering, re-induksjon og opprettholdelse regimer. For risiko tilpasning visse prognostiske faktorer er brukt, for eksempel leukocytt celletall, alder, kjønn, cytogenetiske funn og respons på induksjonsbehandling [3]. Pasienter får opptil 13 ulike antineoplastiske medikamenter. I leukemi, kan sykdomsutviklingen påvirkes av genetiske varianter koding proteaser, angiogene faktorer, blodkreft cytokiner, benmargs stroma faktorer eller strukturelle proteiner i epitel. På grunn av vitenskapelige fremskritt individualisert medisin blir stadig utviklet seg de siste årene og CYP-stoff, samt legemiddelinteraksjoner blir vurdert [4], [5]. Individualisert medisin også avtaler med enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) av CYPs å forutsi pasientens reaksjoner [6], [7].
Hos barn med akutt lymfatisk leukemi (ALL) en økt risiko for vinkristin polyneurotoxicity forbundet med lav CYP 3A5 uttrykket har blitt rapportert [8].
Mange antineoplastiske midler er prodrugs, f.eks cyklofosfamid, ifosfamid, dacarbazine, prokarbazin og tamoxifen, krever in vivo aktivering av CYPs [9]. En hemming av CYPs grunnet multidrug administrasjon potensielt kan påvirke negativt terapeutisk effekt. Den kliniske relevansen av slike hensyn ble vist i flere kliniske studier, hvor CYPs og SNPs spiller en rolle i potensielt hindre behandlingsrelaterte dødsfall [9], [10], [11], [12], [13]. En retrospektiv studie viste en tre ganger høyere risiko for død hos pasienter med en polymorfisme av CYP3A4 som mottok cyklofosfamid-basert adjuvant kjemoterapi [14].
Disse funnene tyder på at enkelte SNPs i CYPs og legemiddelinteraksjoner i polychemotherapy er viktige saker og behandlingsregimer bør revurderes om slike interaksjoner.
Materialer og Metoder
behandlingsregimer
Informasjon om narkotika administrasjon av chemotherapeuticals i onkologi og deres legemiddelmetabolisme ble samlet inn fra vitenskapelig litteratur og ulike nettressurser. Rundt 100 vanligste behandlingsregimer ble hentet fra den blå boken [15]
CYP-interaksjoner
De stoffene fra behandlingsregimer ble delt inn i to grupper om deres formål.
Antineoplastiske midler
Støttende behandling, f.eks antiemetika, antimykotika, antibiotika
Informasjon om CYP metabolisme ble også hentet fra Nelsons hjemmeside [16], Flockharts Interaksjon Table [17], University of Marylands Drug Checker, pubchem [18], PDB [19] . Noe informasjon ble samlet inn fra FDA-filer.
Textmining
flom av informasjon om narkotika i World Wide Web (WWW) er overveldende [20]. The World Wide Web Cosortium tar sikte på å konvertere eksisterende nettet i en semantisk web eller «web of data» [21]. Derfor gjennomførte vi en ny textmining tilnærming ved hjelp av semantisk web-standarder. For utviklingen av CYP-spesialisert textmining rørledning vi brukt litteratur og informasjon gjenfinnings pakker Lucene og LingPipe. Derfor er komplett Medline /PubMed data ble lastet ned fra NCBI FTP-område i xml-format og indeksert. Den indekserte data er dynamisk spørres av en søkemotor skrevet i Java som resulterer i en sql-fil som inneholder textmining treff. Søkemotoren består av flere lister over synonymer for å identifisere enheter som kjemiske forbindelser, biologiske mål, gener, celletyper, polymorfismer samt interaksjonsrelaterte virksomheter. Abstracts ble automatisk screenet for antineoplastiske medikamenter og deres synonymer i kombinasjon med et sett av menneskelige CYPs i tittel eller abstrakt. Videre ble forholdet mellom narkotika og CYP klassifisert i henhold til samhandlings uttrykk som «hemme», «overtale», «forbrenne» osv Spørsmålet var: (DrugSynonym [ti] OG CypSynonym [ti]) ELLER (DrugSynonym [Abstract] OG InteractionTerm OG CypSynonym [Abstract]). Det var et behov for å begrense posisjonell avstand mellom forekomster av begrepene, f.eks hvis vilkårene er langt fra hverandre i et papir. De 2060 poster funnet ble scoret regelbasert til å identifisere relasjoner mellom enheter. Reglene ansette orden, redundans og avstand mellom enheter, emne segmentering og setnings bryte for grenser. Duplikater ble fjernet og et team av forskere behandlet 723 avisene som finnes i PubMed manuelt. Hver stoffet ble tilskrevet de CYPs som er involvert i legemiddelmetabolisme som substrat, hemmer eller induser.
ATC Classification System
Mange problemer, slik som enzymet overbelastning, enzym induksjon eller hemming forekomme i kombinasjon terapi av leukemi. Noen av disse legemiddelinteraksjoner kan unngås ved å velge en alternativ medikament. Basert på WHOs klassifikasjonssystem, som klassifiserer narkotika inn i forskjellige grupper i henhold til
En
natomic stedet for handling,
T
herapeutical effekt og
C
hemical struktur (ATC), alternative medikamenter kan bli administrert. I tillegg er forslag til alternative legemidler ble manuelt kuratert av onkologer og sjekket for mental helse.
Database
For å overvinne disse problemene, genererte vi et web-grensesnitt for klinikere å sjekke legemiddelinteraksjoner. Databasen gir informasjon om legemiddelmetabolismen inkludert PubMed referanser. Databasen er utformet som en relasjonsdatabase på en MySQL server. For kjemisk funksjonalitet, er MyChem pakken inkludert, som har som mål å gi et komplett sett av funksjoner for håndtering av kjemiske data i MySQL. Nettstedet er bygd med PHP og javascript, er web-tilgang aktivert via Apache Webserver 2.2.
Diskusjon
De 2060 poster
Resultater og ble funnet gjennom automatiserte textmining tilnærming. En annen 50 poster ble manuelt identifisert. 864 duplikater ble automatisk fjernet og en annen 92 poster ble ekskludert. Et team av forskere behandlet 723 avisene som finnes i PubMed manuelt. Det finnes en rekke uønskede legemiddelinteraksjoner via CYPs. Særlig antallet og effekten av anti-neoplastiske medikamenter ofte forårsake alvorlige problemer, muligens ender opp med døden. Den omfattende søk avdekket tre CYPs, som hovedsakelig er involvert i metabolismen av antineoplastiske midler.
Figur 1 viser disse CYPs, nemlig CYP 3A4, 2D6 og 2C9, som er involvert i metabolismen av de fleste av narkotika. Interessant, CYPs 2D6 og 2C9 er svært polymorfe, noe som gjør det enda mer viktig å disencumber de CYPs fra enkelte legemidler og i andre trinn, prøver å bruke forskjellige metabolske veier.
Tallene i sirklene representerer narkotika, som metaboliseres av CYPs. Skjæringsområder viser legemidler som metaboliseres av to eller tre av de CYPs.
Vi har analysert antineoplastiske medikamenter fra over 100 behandlingsregimer om deres legemiddelmetabolisme. Resultatene er oppsummert i tabell S1 av saksdokumenter.
For å optimalisere terapeutiske regimer, effekten av støttende medikamenter som antibiotika, antimykotika, antiemetika etc. i den metabolske prosessen må tas hensyn til, som er vist i Tabell S2 av saksdokumenter.
Disse analysene foreslå flere legemiddelinteraksjoner, men også vise noen alternativer for å unngå enzym overbelastning eller induksjon. I tillegg analysen av ATC koder for narkotika klassifisering og de adresserte mål å gi tips for mulig alternativ medisin. Går gjennom listen over cellegifter og støttende medisinering, har vi samlet en omfattende liste over kombinasjonsterapier, som er optimalisert om deres metabolisme. Denne listen er strukturert i henhold til en algoritme fra de ulike krefttyper, ulike terapi sykluser, tilbakefall etc. (figur 2).
Ved å klikke på en av de sykdommer, ulike behandlingsalternativer åpne opp. Etter å ha valgt en behandlingsregime metabolismen av at narkotika-cocktail er illustrert.
Videre Q
0 og halveringstid (EHL) verdier vises til å sammenligne de farmakologiske egenskapene til legemidler og deres alternativer. På den ene siden, lengre EHL betyr potensielt CYP overbelastning og bør unngås, på den annen side den effektive nærvær av medikamentene må være lengre enn cellesyklus av kreftceller (gjentatt dosering kan være nødvendig for kortere EHLs). Hensynet til individuelle farmakokinetiske parametere som Km og Vmax for narkotika og CYPs [22] ville være ønskelig, men krever raffinerte modeller for hvert enkelt legemiddelinteraksjon (reversibel, konkurransedyktig, ikke-konkurrerende, ikke-konkurrerende, irreversible etc.), som fortsatt er en tidig mål. Ved siden av rolle i pasienter med nefropatier, kan Q
0 også bidra til å anslå omfanget av CYP-interaksjoner. Legemidler med lav Q
0-verdier ( 0,3) utskilles uendret i stor grad, og opptar CYP-systemet mindre. I konklusjonen, er deres innvirkning på interaksjoner lavere enn for narkotika med høyere Q
0 verdier. Derfor, hensyn til Q
0-verdier i å finne alternative medikamenter er nyttig for å redusere vekselvirkningen potensial, hvis funksjon av nyrene er tilstrekkelig. Men begrensningene er et lite antall kvalifiserte legemidler med lav Q
0 verdiene, og at høye verdier betyr ikke nødvendigvis flere CYP reaksjoner. Men det gir en nyttig støtte for å velge alternative legemidler.
For å eksemplifisere her, vi valgte en typisk behandlingsprotokoll for behandling av ALL, som består av antineoplastiske legemidler cyklofosfamid, cytarabin HDMTX, L-asparaginase og vinkristin, samt kortikosteroider prednison /deksametason.
CYPs involvert i metabolismen av de nevnte stoffene er oppført i tabell 1, bestilt av substrat, induser og hemmer. Det er tydelig at mange CYPs er involvert i metabolismen prosesser, og endte opp i elleve interaksjoner. Disse er illustrert med målene i figur 3.
rusmidler av medisinen er oppført sentralt i figuren. Flere grønne linjer på vei oppover illustrere ti CYPs, som er involvert i metabolismen. De grønne linjene på vei nedover viser målene, som metaboliseres av disse stoffene.
Basert på ATC koder, vi hentet en alternativ behandlingsregime for å unngå disse interaksjonene. Resultatene er illustrert i Tabell 2 og figur 4. Figur 4 viser at det er bare en interaksjon igjen, mens alle de andre interaksjonene kan utelates ved bruk av forskjellige metabolske veier med flere legemidler.
Ved å velge stoffer fra den samme ATC gruppe med ulike metabolismeveier, gjenstår bare en CYP interaksjon.
Database
Vi har laget et web-verktøy for klinikere til å analysere ulike legemiddelinteraksjoner på over 100 antineoplastiske behandlingsregimer. Figur 5 viser hovedtrekkene i nettstedet. For å visualisere behandlingsregimer, klikker du bare på «Kjemoterapi» i navigasjon. Hvis dine spesifikke narkotika-cocktail er ikke i listen, klikk på «Legemiddel samhandling» og skriv inn din medisinering manuelt. Når et behandlingsregime er valgt eller manuelt skrevet en narkotika-cocktail har database en mengde informasjon.
Ved å klikke på «Kjemoterapi» i navigasjons henviser til den behandling treet, slik at å bla gjennom ulike behandlingsregimer bestilt av sykdommer. Når et behandlingsregime som velges, er stoffet-cocktail vist på «Resultater» side. Enzymet overbelastning er anskueliggjort i forskjellige farger. PubMed referanser er angitt, så vel som 3D-strukturer av legemidler og ATC treet å definere formålet med narkotika. Basert på ATC gruppe, er det flere alternativer for hvert medikament gitt, og gir optimalisering av cocktail med mindre legemiddel-interaksjoner.
Hvis du vil vise narkotika strukturer eller legemiddelgrupper, klikker du bare på stoffet. CYPs som er involvert i den metabolske veien samme er presentert i forskjellige kolonner. «S» betyr substrat, «E» inducer og «I» inhibitor. Ved å klikke på disse forkortelsene fører til PubMed referanser. Fargede søylene illustrerer multi-bruk av spesifikke CYP veier. Basert på ATC-koder, medikamentelle alternativer med ulike metabolske veier for hvert medikament er gjengitt nedenfor, som gjør det mulig å optimalisere cocktail om sin metabolisme
Denne omfattende ressursen er fritt tilgjengelig på:. Http: //bioinformatikk .charite.de /kjemoterapi og gjelder også på smarttelefoner og nettbrett-PC-er.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
Antineoplastiske narkotika i polychemotherapy regimer. Involverte CYPs er bestilt av underlaget «S», indus «E» og hemmer «I»
doi:. 10,1371 /journal.pone.0051020.s001 plakater (docx)
Tabell S2.
Støttende behandling som brukes i kjemoterapi. Involverte CYPs er bestilt av underlaget «S», indus «E» og hemmer «I»
doi:. 10,1371 /journal.pone.0051020.s002 plakater (docx)
