Abstract
Mål
For å evaluere den forutsi verdien av MUC1 uttrykk i lymfeknute og fjernmetastaser fra kolorektal kreft (CRC).
Metoder
Pubmed /Medline og EMBASE ble søkt å identifisere kvalifiserte studier ble korrelasjon mellom MUC1 og CRC. En meta-analyse ble utført for å evaluere effekten av MUC1 uttrykk på CRC metastaser.
Resultater
I alt 18 studier (n = 3271) møtte inklusjonskriteriene, og den gjennomsnittlige Newcastle-Ottawa Scale (NOS) score på 6,3 med et utvalg fra 4 til 8. samlet OR i meta-analyse av 15 studier indikerte at positive MUC1 uttrykk korrelert med mer CRC metastaser (OR = 2,32, 95% CI = 1,63 til 3,29). Dataene syntese av 6 studier antydet at MUC1 uttrykk spådd mer mulighet for CRC fjernmetastaser (OR = 2,22, 95% CI = 1,23 til 4,00). I tillegg er den kombinerte eller av 7 studier viste at MUC1 ekspresjon indikert høyere Dukes fase (OR = 3,02, 95% CI = 2,11 til 4,33). Ingen publikasjonsskjevhet ble funnet i mate-analyse av Begg test eller Egger test med unntak av meta-analyse av MUC1 med CRC metastaser (Begg test p = 0,729, Egger test p = 0,000).
konklusjoner
til tross for noen beskjedne bias, den samlede bevis antydet at MUC1 uttrykk var signifikant korrelert med CRC metastaser
Citation. Zeng Y, Zhang Q, Zhang Y, Lu M, Liu Y, Zheng T, et al. (2015) MUC1 Spår Colorectal Cancer Metastase: en systematisk oversikt og meta-analyse av case kontrollerte studier. PLoS ONE 10 (9): e0138049. doi: 10,1371 /journal.pone.0138049
Redaktør: Pankaj K. Singh, University of Nebraska Medical Center, UNITED STATES
mottatt: 20 mars 2015; Godkjent: 24 august 2015; Publisert: 14. september 2015
Copyright: © 2015 Zeng et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
mucin 1 (MUC1) er en strukturell trans protein med et tungt glykosylert ekstracellulært domene, som også er kjent som episialin, CA5-3, DF3, PAS-O, PEM, H23Ag, EMA og MCA [1,2]. MUC1 er normalt uttrykt på de apikale grensene til forskjellige kjertler og luminale epitel-celler i melkekjertlene, spiserøret, magen, tolvfingertarm, bukspyttkjertel, uterus, prostata og lunger, og gir beskyttelse for de underliggende epitel og spiller en rolle i cellesignalisering [3- 5]. Imidlertid, både distribusjon og biokjemiske funksjoner i MUC1 i cancercellene er forskjellig fra de i normale celler. MCU1 er funnet i uttrykt i de fleste humane cancere og fordeles over celleoverflaten, og inne i cytoplasma på grunn av tap av celle polaritet [6]. Den funksjonelle rollen til MUC1 i ondartethet har blitt mye studert og flere linjer av bevis tyder på at MUC1 er potensielt korrelert med utviklingen, invasivitet og metastase av cancer [7-14]. I mellomtiden ble motsatte virkninger av MUC1 i kreftceller rapportert i flere uavhengige studier [15,16]. Rollen MUC1 i kreft synes å være kontroversiell og har ikke vært tydelig avklart så langt.
Tykktarmskreft (CRC) er en av de mest diagnostisert kreft og det er anslått å være den fjerde vanligste årsaken til kreftdød [17]. Hvert år blir mer enn 1,2 millioner pasienter diagnostisert med tykktarmskreft og mer enn 600 000 dør av sykdommen [18]. Metastase av kreft er korrelert tett med dårlig prognose og betyr vanligvis et sent stadium av kreft. De fem års overlevelse av CRC pasienter med positive regionale lymfeknuter eller fjernmetastaser var betydelig lavere enn for pasienter uten metastaser [19]. Den over uttrykk for MUC1 i CRC ble beskrevet i mange studier, så vel som potensialet forholdet mellom MUC1 og metastasering. Noen studier indikerte MUC1 uttrykk var positivt korrelert med CRC metastaser, mens andre ikke gjorde [20-30]. Så langt er det ikke klart om sammenhengen mellom MUC1 uttrykk og CRC metastaser er av statistikk betydning, og den prediktive verdien av MUC1 uttrykk i CRC metastaser er ikke evaluert systemisk.
Denne systemisk gjennomgang og meta-analyse er designet for å avklare hvilken rolle MUC1 i CRC metastaser og vurdere sammenhengen av MUC1 uttrykk med metastaser, fjernmetastaser og hertugens stadium av CRC.
Metoder
Identifisering og utvelgelse av studier
Ifølge en forhåndsdefinert skrevet protokoll, ble litteraturen forskning for å identifisere tilgjengelige studier ble korrelasjon mellom MUC1 uttrykk og CRC metastaser. Spesielt CRC metastase inkludert metastaser og fjernmetastaser. I tillegg ble Dukes fase valgt for å estimere metastase status fordi det var mye brukt i diagnostisering av CRC og kan lett deles i to kategorier i henhold til metastase eller ikke. Dukes fase C /D indikert node og /eller fjernmetastaser mens trinn A /B viste ingen metastaser. Derfor ble flere inklusjonskriterier brukes til å velge kvalifiserte studier: (1) Pasienter med patologisk diagnostikk av tykktarmskreft, uavhengig av patologisk klassifisering; (2) MUC1 ekspresjon i tumorvevet evaluert ved immunhistokjemi (IHC) metode med monoklonalt antistoff mot MUC1; (3) tilstrekkelig data til å beregne den odde forholdet (OR) og tilsvarende 95% konfidensintervall (CI) for korrelasjon av MUC1 uttrykk med lymfeknutemetastase, fjern metastase og /eller Dukes fase; (4) Case kontrollerte studier. De ekskluderte kriterier som følger med: (1) Pasienter diagnostisert med tilbakevendende CRC; (2) Full-tekst publisert i andre språk heller enn engelsk eller kinesisk grunn av ressurs begrensning.
Studier ble identifisert ved å søke i elektroniske databaser av Pubmed /MEDLINE (1 950 til 31. desember 2014) og EMBASE (1980 til 31. desember 2014). Nøkkelordene «MUC1», «slimstoff 1», «episialin», «CA5-3», «DF3», «PAS-O», «PEM», «H23Ag», «EMA», «MCA», «tykktarmskreft «,» colorectal carcinoma «,» tykktarmskreft «og» colon carcinoma «ble anvendt i forskjellige kombinasjoner. Publisert språket var begrenset til engelsk og kinesisk på grunn av tid og ressurser begrensninger. Referanselistene av identifiserte studier ble også søkt manuelt som et supplement datamaskinen søker.
To uavhengige lesere skjermet abstracts av primære identifiserte studier og relaterte referanser for valgbarhet. Fulltekstartikler ble lest for videre vurdering dersom berettigelse var uklart ved screening sammendragene. Avvik i inkluderingen ble løst ved diskusjon i granskningsteamet. For primær inkluderte studiene, ble navnene på alle forfattere og medisinske sentre involvert undersøkes nøye for å unngå repeterende data. Når studiene gjaldt overlappende pasienter, ble studier med større utvalg og mer omfattende data beholdes.
Data Extraction
To uavhengige lesere hentet detaljene inkluderte studiene med en standardisert form. Følgende informasjon ble registrert: første forfatter, utgivelsesår, opprinnelsesland, utvalgsstørrelse, antall mannlige inkludert, mener eller median alder, kreft egenskaper, antall pasienter med metastaser, antall pasienter med fjernmetastaser; antall pasienter med Dukes fase C /D; antistoff som brukes; cut-off verdi av positiv MUC1 uttrykk og konklusjoner. Konklusjonene fra hver studie ble betegnet som «positiv» når positiv MUC1 uttrykk forutsies mer metastaser, fjern metastase eller Dukes fase C /D, «negative» når positiv MUC1 uttrykk forutsagte mindre metastase eller Dukes fase A /B, og «ubestemte» når ingen signifikant sammenheng mellom MUC1 uttrykk og metastaser eller Duke etappe ble funnet. Eventuelle avvik ble løst gjennom diskusjon. Det viktigste resultatet var antall pasienter med metastaser, fjernmetastaser eller Dukes fase C /D i MUC1 positive og negative gruppen.
Quality Assessment
Ifølge Cochrane Collaboration, jo newcastle Ottawa Scale (NOS) ble brukt for å vurdere kvaliteten på de inkluderte studiene ved å bedømme på tre bord perspektiver:. valg av studiegrupper, sammenlignbarheten studiegrupper og måling av eksponering i studiegrupper [31, 32] Hotell
data~~POS=TRUNC Syntese
inkluderte studiene ble delt i tre grupper for analyse: de med data angående metastaser, de med data vedrørende fjernmetastaser og de med data vedrørende Dukes fase. Korrelasjonen av MUC1 med metastaser, fjernmetastaser og Duke etappe i hver studie ble anslått av OR og tilsvarende 95% CI. Heterogenitet chi-kvadrat (Χ
2) og I-squared (I
2) verdi ble beregnet til å vurdere heterogenitet av de inkluderte studiene i hver gruppe. Dersom betydelig heterogenitet ble funnet dvs. P = 0,10 og /eller jeg
2 50%, vil potensielle kilder til heterogenitet mellom studiene bli utforsket. Hvis heterogenitet ikke kan elimineres ved subgruppeanalyse ble ORS i hver gruppe kombinert henholdsvis i en tilfeldig effekt meta-analyse ved hjelp DerSimonian-Laird algoritme. Dersom heterogenitet var akseptabelt, ble Mantel-Haenszel algoritmen som brukes i en fast effekt modell. Meta-analyser ble utført med Stata versjon 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA). Den sammenslåtte OR en indikert mer metastase og Duke etappe C /D i MUC1 positiv gruppe i forhold til MUC1 negativ gruppe, som ville bli betraktet som signifikant dersom 95% CI ikke overlappe en, med p. 0,05
undergruppe og følsomhet analyser
Basert på forhåndsdefinerte protokollen for meta-analyse, ble undergruppen analyse utført i henhold til monoklonalt antistoff mot MUC1 og sensitivitetsanalyse ble utført ved å begrense cut-off verdi av positiv MUC1 uttrykk. Effekten av potensielle publikasjonsskjevhet på resultatene ble vurdert av Begg test og Egger test [33, 34].
Resultater
Studier Utvalg og Kjennetegn
Totalt 524 studier ble først identifisert etter duplikasjoner fjernet gjennom forhåndsdefinerte søk strategi, og 59 studier ble hentet for fulltekst følgende abstrakt screening. Det var 3 konferanse abstracts, 2 studier ikke på engelsk eller kinesisk og 1 studie uten fulltekst tilgjengelig på nettet til tross for noen forsøk, og derfor ble de ekskludert [35]. Full-tekster av 53 studier ble vurdert nøye, og 35 studier ble ekskludert av flere grunner, som vist i figur 1 [22, 36-39]. Til slutt, totalt 18 studier (n = 3271) møtte alle inklusjonskriteriene og ble inkludert i meta-analyse [20,21,23-30,40-47].
Det som kjennetegner de inkluderte studiene ble gitt i tabell 1. 18 inkluderte studiene ble publisert mellom 1988 og 2014, og de opprinnelige land ble fordelt på alle kontinenter unntatt Afrika. Medianutvalgsstørrelse på alle studiene var 91,5 pasienter (range = 31-1414) og gjennomsnittlig andel av mannlige pasienter var ca 55,0%. Median alder for pasientene i 15 studier var 64.12 år (range = 56,2 til 71). I alle studiene ble MUC1 uttrykk evalueres av IHC farging i formalinfiksert parafin-embedded vevsblokker bruke flere monoklonale antistoffer mot MUC1 inkludert Ma695, Ma552, KL-6, HMFG-1, HMFG-2, ICR2, 139H2 og MUSE11. Cut-off verdi av MUC1 positiv eller negativ ble hovedsakelig anslått av andelen eller område av positive farget celle i svulstvev som gikk fra 0 til 35%, mens 4 studier ikke rapportert den nøyaktige definisjonen av MUC1 positive. Den mest brukte cut-off-verdien var = 30% tumorcellene farget positiv (N = 5). Korrelasjonen av MUC1 uttrykk med metastaser var positiv i 11 studier og ubestemmelig i de andre 7 studier. Forholdet mellom MUC1 uttrykk og CRC metastaser kan anslås i 15 av de 19 inkluderte studiene, mens korrelasjonen av MUC1 uttrykk med CRC fjernmetastaser og Duke etappe kan bli estimert i 6 og 7 studier henholdsvis.
kvalitetsvurdering av inkluderte studier
De kvaliteter inkluderte studiene vurdert med NOS ble gitt i Tabell 2. gjennomsnittlig total poengsum på 6,3 med et utvalg fra 4 til 8. valg av pasienter med patologisk bekreftede tilfeller var hensiktsmessig og representative i de fleste studier. Den sammenlignbarhet mellom sak gruppe og en kontrollgruppe ble begrenset siden konfunderende faktorer som alder, kjønn, sted og subtype av kreft ble ikke kontrollert tilstrekkelig. MUC1 uttrykket ble identifisert ved IHC med forskjellige antistoffer i alle studier mens ikke-svarprosent på hver gruppe ikke ble rapportert eller forhold.
MUC1 og CRC metastaser
Som vist i figur 2A, den samlede OR i tilfeldig effekt meta-analyse av 15 studier som evaluerer korrelasjon av MUC1 uttrykk med CRC metastaser var 2.32with tilsvarende 95% CI av 1,63 til 3,29 (χ
2 = 75,92, p = 0,000, jeg
2 = 81,6%). I undergruppen analyse i henhold til monoklonalt antistoff mot MUC1, ble en positiv sammenheng mellom MUC1 uttrykk og metastaser demonstrert av den kombinerte OR av de 3 studier med KL-6 (OR = 7,17, 95% CI = 3,64 til 14,11) , og at av de 3 studier med Ma695 (OR = 2,93, 95% CI = 1,81 til 4,72) og 2 studier med 139H2 (OR = 1,02, 95% CI = 1,00 til 1,05). I mellomtiden, de kombinerte ORS fra studiene ved hjelp HMFC-2 og ICR2 var ubestemmelige med 95% CI’er overlapp en, og det var bare én studie med MUSE11, Ma552 og ZM-0391 henholdsvis (figur 2B). Når begrense cut-off-verdien til = 30% tumorceller farget positivt, sensitivitetsanalyse av de 4 studier i fast effekt modellen indikerte at MUC1 uttrykk var signifikant korrelert med CRC metastaser med kombinert OR av 3,32 og 95% CI av 02.12 til 05.20 (χ
2 = 5.15, P = 0,161, jeg
2 = 41,7%, fig 2C).
Totalt meta-analyse (A), subgruppeanalyse i henhold til antistoffer som brukes (B) og sensitivitetsanalyse når begrense kutt av verdi til = 30% tumorceller farget positive (C).
MUC1 og CRC fjernmetastaser
For de 6 studiene estimering sammenhengen mellom MUC1 uttrykk og CRC fjernmetastaser, kombinasjonen av ORS i fast effekt meta-analyse antydet at fjernmetastaser fra CRC var mer sannsynlig til å skje når MUC1 uttrykk var positive (OR = 2,22, 95% CI = 1,23 til 4,00, χ
2 = 7.92, P = 0,160, jeg
2 = 36,9%), som ble vist i figur 3A. Undergruppen analyse av antistoff brukes påvist en positiv sammenheng mellom MUC1 uttrykk og CRC fjernmetastaser i de 2 studier med KL-6 (OR = 5,29, 95% CI = 1,64 til 17,01), mens sammenhengen var ubestemmelige i studier med HMFC -7, ICR2 og Ma695 (figur 3B). For de 2 studiene med cut-off verdi på = 30%, sensitivitetsanalyse i fast effekt modellen viste positiv MUC1 uttrykk indikerte mer CRC fjernmetastaser med den kombinerte OR av 8,05 og 95% CI av 2,51 til 25,81 (χ
2 = 0,47, P = 0,494, jeg
2 = 0,0%, fig 3C)
Totalt meta-analyse (A), subgruppeanalyse i henhold til antistoffer som brukes (B) og sensitivitetsanalyse når begrense cut-off-verdien til = 30% tumorceller farget positive (C).
MUC1 og CRC hertugens Stage
Som vist i figur 4A, den faste effekten meta-analyse av de 7 studiene indikerte en positiv forholdet mellom MUC1 uttrykk og CRC Duke etappe med den samlede OR av 3,02 og 95% CI av 2,11 til 4,33 (χ
2 = 9,18, P = 0,164, jeg
2 = 34,7%). I undergruppen analyse i henhold til antistoff mot MUC1, kombinert OR av de 4 studiene usingMa695 (OR = 2,39, 95% CI, 1.59-3.58) og OR av singelen studyusingKL-6 (OR = 10,80, 95% CI = 4,07 til 28,65) bekreftet korrelasjon av MUC1 uttrykk med Dukes fase C /D. Men ORS av enkelt studie usingICR2 og HMFC-en var ubestemmelige med 95% CI’er overlapp 1 (fig 4B). For de 3 studier med cut-off verdi på = 30%, sensitivitetsanalysen i tilfeldig effekt modellen demonstrert positive MUC1 uttrykk var signifikant korrelert med høyere Dukes stadium av CRC med den kombinerte OR av 3,79 og 95% CI av 1,51 til 9,53 (χ
2 = 6,95, P = 0,031 jeg
2 = 71,2%, fig 4C)
Totalt meta-analyse (A), subgruppeanalyse i henhold til antistoffer som brukes (B) og sensitivitetsanalyse når begrense cut-off-verdien til = 30% tumorceller farget positive (C).
Evaluering av publikasjonsskjevhet
Både Begg test og Egger test ble utført for å undersøke potensialet publikasjonsskjevhet i all meta-analyse og sensitivitetsanalyse. Ingen tegn på publikasjonsskjevhet ble funnet ved Begg test i den samlede meta-analyse av MUC1 uttrykk med CRC metastaser (p = 0,729), fjern metastase (p = 0,851) eller Dukes fase (p = 0,453), mens Egger test åpenbart mulig publikasjonsskjevhet i analysen av metastaser (p = 0,000), men ingen skjevhet i analysen av fjernmetastaser (p = 0,811) eller Dukes fase (p = 0,729). I tillegg er både Begg test og Egger test viste ingen publikasjonsskjevhet i sensitivitetsanalyse av metastaser (p = 1,000, p = 0,902), fjernmetastaser (p = 0,317, p = N /A) eller Duke etappe (p = 0,117 , p = 0,310). Trakten plott av Begg test og Egger test ble vist i figur 5 og 6.
Trakt tomt på meta-analyse av CRC metastaser (A), fjernmetastaser (B) og Duke etappe (C) i Begg test, og de av sensitivitetsanalyse av CRC metastaser (D), fjernmetastaser (E) og Duke etappe (F).
trakt tomt på meta-analyse av CRC metastaser ( A), fjernmetastaser (B) og Duke etappe (C) i Egger test, og de av sensitivitetsanalyse av CRC metastaser (D), fjernmetastaser (E) og Duke etappe (F).
diskusjon
Tidligere studier funnet MUC1 var vanligvis over uttrykt i CRC vev og så ut til å spille en rolle i tumorutvikling og progresjon. Dette var den første meta-analyse for å systematisk vurdere sammenhengen mellom MUC1 uttrykk og CRC metastaser. Resultatene viste at positive MUC1 uttrykk i CRC vev ble sterkt korrelert med mer metastaser fra CRC, som var i tråd med konklusjonene fra de fleste inkluderte studiene. Present bevis fra meta-analyse indikerte at MUC1 kan være en lovende biomarkør for å forutsi status for CRC metastaser ved diagnosetidspunktet. Ekspresjonen av MUC1 i CRC vev kan bestemmes ved IHC-metoden med monoklonalt antistoff mot MUC1, noe som kan gjøres samtidig ved patologer gjennomføre patologisk diagnose med tumorvev oppnådd fra kirurgi eller biopsi. Det er forholdsvis lett å realisere og popularize i klinisk praksis, noe som er av stor betydning for å hjelpe kirurgen å bestemme behandlingsstrategi. Etableringen av forholdet mellom MUC1 uttrykk og CRC metastaser kan også bidra til å avklare metastase risiko for CRC pasienter ved diagnosetidspunktet, spesielt de uten symptomer eller tegn på metastasering. Hvis MUC1 er sterkt uttrykt i en CRC pasienten uten metastatisk manifestasjon, det er verdig til å gjøre nærmere undersøkelser i jakten på eksisterende små metastaser. Pasienter med over uttrykt MUC1 kan trenge mer radikal eller aggressiv behandling etter diagnose og strengere omsorg etter tumorreseksjon grunn av en relativt høy risiko for metastasering. Men denne studien bare beviste sammenhengen mellom MUC1 uttrykk og CRC metastaser. Den positive frekvensen av MUC1 uttrykk i CRC pasienter med metastaser skilte seg sterkt i tidligere retrospektive studier, og sensitivitet og spesifisitet MUC1 forutsi CRC metastaser er ikke validert i prospektive studier. Dessuten kan MUC1 uttrykk i CRC vev ikke veilede behandling før kirurgi eller biopsi. Til tross for disse begrensningene, MUC1 fortjener videre undersøkelser i CRC-pasienter.
Blant de inkluderte studiene i meta-analysen ble flere monoklonale antistoffer brukes til å oppdage uttrykk for MUC1. Selv om ekspresjonsnivået av MUC1 farget av forskjellige antistoffer ikke ble sammenlignet i en hvilken som helst av de inkluderte studiene var positive hastighet på MUC1 ekspresjon var forskjellig mellom studier med forskjellige antistoffer. I CRC pasienter med metastaser, gjennomsnittlig positiv rente var 44,6% (område fra 20,0% til 62,7%) i de 6 studier med Ma695, 63,5% (område fra 49,5% til 92,7%) i de 3 studier med KL-6 og 40,6 % (område fra 32,5% til 50,2%) i de 2 studier med HMFG-2. Forskjellen kan skyldes mange faktorer forstyrrelser, men de forskjellige antistoffer bør være opptatt først. Undergruppeanalyse ble deretter utført i henhold til det monoklonale antistoffet, og resultatene eller tendenser var i utgangspunktet konsistent blant forskjellige undergrupper, som var også i overensstemmelse med de av den generelle meta-analyse. Sammen med sensitivitetsanalyse, resultatene av subgruppeanalyse bekreftet at positiv MUC1 uttrykk ble korrelert med mer CRC metastaser til tross for begrenset antall inkluderte studiene.
Node metastaser, fjernmetastaser og Duke etappe ble brukt i meta -analysemetoder å anslå metastasestatus for CRC fordi de er mye brukt i klinisk praksis og nært korrelert med TNM stadium og prognose for CRC pasienter. På grunn av forskjellen i økonomi og medisinsk teknologi, kan noen små metastaser ikke bli detektert på tidspunktet for diagnose, noe som ville føre til forstyrrelser til resultatene av retrospektive case-kontrollerte studier. Men det i sin tur understreker at det er nødvendig å finne en pålitelig metode for å forutsi den metastase status av CRC på forhånd. Prospektive studier er nødvendig for å unngå dette støy og vurdere forholdet mellom MUC1 uttrykk og CRC metastaser, samt sensitivitet og spesifisitet av MUC1 forutsi CRC metastasestatus.
Den potensielle rolle MUC1 i malignitet har blitt mye undersøkt i de senere år. Flere linjer av bevis har vist at MUC1 ekspresjon er korrelert med tumor proliferasjon, metabolisme, invasjon, metastase, angiogenese og resistens mot apoptose [11, 16, 48-58]. MUC1 kan mediere produksjon av flere vekstfaktorer som bindevev vekstfaktor (CTGF), blodplateavledet vekstfaktor A (PDGF-A) og PDGF-B, som fremmer proliferasjon og overlevelse av tumorceller [11, 16,48- 50]. I metabolismen av kreftceller, MUC1 modulerer ekspresjonen av glykolysen enzymer ved å samhandle med HIF-1αand forbedrer ekspresjonen av gener knyttet til glukoseopptak og metabolisme [51]. MUC1 kan indusere epiteliale til mesenchymal overgang (EMT) ved oppregulering av ekspresjon av indusere snegle, Slug, vimentin, og Twist, samt ved å modulere ekspresjon av mirnas som styrer ekspresjonen av EMT-relaterte gener [52,53]. Mange studier har antydet MUC1 ekspresjon er korrelert med metastase og en av de mulige mekanismer er at MUC1 virker som en ligand for celleadhesjonsmolekyler og hjelpe MUC1-uttrykkende sirkulerende tumorceller (CTCs) holder seg til endotelceller og frø ved fjernt område for å etablere sekundær svulster [54]. Den metastatiske rolle MUC1 ble også knyttet til interaksjonen av MUC1 og blodplate-avledet vekstfaktor-reseptor β, samt transkripsjons forskrift av MUC1 på CTGF [11, 49]. Angiogenese er viktig i utviklingen av tumoren og multiple proangiogenic faktorer som vaskulær endotelial vekstfaktor-A (VEGF-A) og PDGF-B kan induseres ved MUC1 etter hypoksi, som fremmer syntese av nye blodkar i løpet av de tumormasser [ ,,,0],55]. Det har blitt rapportert at MUC1 kan forsterke ekspresjon av anti-apoptotiske protein, inaktivere den pro-apoptotiske protein, redusere de intracellulære reaktive oksygenarter (ROS) nivåer og oppregulere ekspresjonen av multimedikamentresistensgenet og protein, noe som resulterer i kreftcelle resistent overfor apoptose og cellegifter [56-58]. Basert på disse funnene, har MUC1 blitt brukt til klinisk praksis som en kreft biomarkør for diagnostisering, staging og overvåking tilbakefall etter behandling [59, 60]. MUC1 har også blitt ansett som et mål for å utvikle MUC1-basert immunterapi, noe som kan ha nytte av CRC pasienter med høy ekspresjon av MUC1 ved å redusere risikoen for metastasering og forlenge overlevelse [61-63].
Selv om et stort flertallet av studiene indikerte proliferative og metastatisk rolle MUC1, flere studier indikerte anti-proliferativ og anti-metastatisk effekt av MUC1. Nedregulering av MUC1 ekspresjon ble funnet å øke proliferasjon og apoptose i MKN45 gastrisk karsinom-cellelinje, men
in vivo
studien viste at mus injisert med MUC1 downregulated celler utviklet mindre svulster i forhold til dem injisert med kontrollcellene [15 ]. I en annen studie ble MUC1 siRNA i MDA-MB-468 brystkreftcellelinje rapportert å redusere proliferasjon og øke invasjon og stress-fremkalt apoptose, men MUC1 siRNA i BT-20 brystkreftcellelinje økt proliferasjon [16]. Videre i en studie med S2-013.MUC1F kreft i bukspyttkjertelen celler, MUC1 uttrykk tildeles på svulster en større tilbøyelighet til å spre når den er tilstede i lav hepatocytter vekstfaktor (HGF) vev miljøer, men omvendt downregulated HGF-stimulert aktivering av motilitet og invasjon under forhold av høye HGF konsentrasjoner [64]. Motsetningen kan delvis forklares ved forskjellen av individuelle cellelinjer eller cellulære mikromiljøer, men de kontekstavhengige funksjoner av MUC1 i malignitet synes å være mer allsidig enn tidligere forståelse. Vår meta-analyse avklart at positiv MUC1 uttrykk var sterkt korrelert med mer CRC metastaser, som foreslo at MUC1 utøves proliferativ og metastatisk effekt i CRC.
Selv om systematisk oversikt og meta-analyse ble utført strengt i samsvar med Cochrane Collaboration, flere begrensninger og potensiell skjevhet bør tas i betraktning når resultatene ble tolket. Først av alt, er den vanligste patologiske klassifisering av CRC var adenokarsinom med ulike differensierings grader i de inkluderte studiene, korrelasjonen av MUC1 uttrykk med andre patologiske typer eller viss differensiering grad ble ikke evaluert tilstrekkelig. Da de biologiske egenskapene til forskjellige typer av CRC varierte fra hverandre, kan resultatet av denne meta-analyse ikke presentere den faktiske effekten av MUC1 uttrykk på bestemt undergruppe av CRC. Men en høy kvalifisert sak kontrollert studie med en stor utvalgsstørrelsen utforsket effekten av MUC1 uttrykk i CRC pasienter med forskjellig DNA mismatch-reparasjon (MMR) status [45]. Resultatet foreslo en positiv korrelasjon eller tendensen av MUC1 uttrykk med metastaser av MMR-dyktig CRC (OR = 1,06, 95% CI = 0,82 til 1,34), MLH1-negative CRC (OR = 1,02, 95% CI = 0,44 til 2,33) og antatt arvelig ikke-polypose tarmkreft (HNPCC) (OR = 0,81, 95% CI = 0,23 til 2,82), som var nesten i overensstemmelse med virkningen av MUC1 uttrykk på metastaser av generell CRC (OR = 1,00, 95% CI = 0,79 til 1,27) i studien. Videre studier er nødvendig for å evaluere de ulike betydningen av MUC1 i ulike undergrupper av barnekonvensjonen.
For det andre NOS score av de inkluderte studiene var 4-8 med en gjennomsnittlig score på 6,3, noe som tyder på de kvaliteter var bare akseptabelt men ikke tilfredsstillende. Basert på NOS score, ble de viktigste begrensningene fokusert på sammenlignbarhet mellom grupper og ikke-svarprosent. Forskjellen i forstyrrende faktorer, slik som alder, kjønn, plassering og undertype av kreft, ikke blitt rapportert eller sammen mellom sak gruppe og en kontrollgruppe, som kan svekke påliteligheten av resultatene. Gitt at MUC1-ekspresjon ble identifisert ved forskere med eksperimentelle metoder og var forskjellig fra andre eksponerings faktorer slik som nikotin og alkohol som er nødvendig for å spørre pasienten for å samle inn informasjon, ikke-responsrate kanskje ikke er nødvendig eller anvendelig for de eksperimentelle studier her.
for det tredje, tilfeldig effekt modellen ble brukt i meta-analyse av 15 studier med CRC metastaser og sensitivitetsanalyse av de 3 studier med Duke etappe på grunn av potensialet heterogenitet mellom studiene. Men resultatene var i samsvar med de andre analysene i fast effekt modellen, noe som tyder på at heterogenitet kan ikke gjøre store forskjeller i analysene. Videre ble publikasjonsskjevhet identifisert i meta-analyse av metastaser (p = 0,000) ved Egger test mens ingen skjevhet ble funnet ved Begg test, som kan bli i stor grad tilskrives den begrensede antallet inkluderte studier. Begrensningene i utvalgsstørrelsen, antistoffer brukt og publisering språk bør også vurderes når man tolker resultatene i klinisk praksis.
I konklusjonen, er det klart at MUC1 uttrykk er signifikant korrelert med mer CRC metastaser. Til tross for noen beskjedne bias, har resultatene av denne meta-analysen ga sterke bevis for at positive MUC1 uttrykk indikerer høyere Duke etappe og mer mulighet for node og fjernmetastaser i CRC pasienter. MUC1 kan brukes som en biomarkør for å identifisere metastatisk potensial for CRC og også som et lovende mål for fremtiden immunterapi for å redusere risikoen for metastasering og forlenge overlevelsen av CRC-pasienter.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 File . PRISMA Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0138049.s001 plakater (DOC)
S2 fil. Opprinnelige tallene i figurene 2-6 innhentet av STATA
Doi:. 10.1371 /journal.pone.0138049.s002
(RAR)
bekreftelser
Vi takker alle forfattere hvis studier ble inkludert i meta-analysen og de gitt nyttig informasjon og forslag til vurdering.
