Abstract
Bakgrunn
Nye biomarkører er av spesiell interesse for å forutsi kreft prognose. Denne studien hadde som mål å utforske assosiasjoner mellom Enhancer av Zeste homolog 2 (EZH2) og pasient overlevelse i ulike kreftformer.
Metoder
Relevant litteratur ble hentet fra PubMed og Web of Science databaser. Samlede hazard ratio (HRS), odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (CIS) ble beregnet.
Resultater
Førti-ni studier (8,050 pasienter) ble inkludert. Høy EZH2 uttrykk var signifikant assosiert med kortere samlet (hazard ratio [HR] 1,74, 95% KI: 1,46 til 2,07), sykdomsfri (HR 1,59, 95% KI: 1,27 til 1,99), metastase-fri (HR 2,19, 95 % KI: 1,38 til 3,47), progresjonsfri (HR 2,53, 95% KI: 1,52 til 4,21), kreft-spesifikke (HR 3,13, 95% KI: 1,70 til 5,74), og sykdomsspesifikke (HR 2,29, 95% KI: 1,56 til 3,35) overlevelse, men ikke gjentakelse overlevelse (HR 1,38, 95% KI: 0,93 til 2,06). Videre EZH2 uttrykk signifikant korrelert med fjernmetastaser (OR 3,25, 95% KI: 1,07 til 9,87) i esophageal carcinoma; differensiering (OR 3,00, 95% KI: 1,37 til 6,55) i ikke-småcellet lungekreft; TNM stadium (OR 3,18, 95% KI: 2,49 til 4,08) i nyrecellekreft; og histologisk grad (OR 4,50, 95% KI: 3,33 til 6,09), østrogen reseptor status (OR 0,15, 95% KI: 0,11 til 0,20) og progesteron reseptor status (OR 0,30, 95% KI: 0,23 til 0,39) i brystkreft .
Konklusjoner
Våre resultater antydet at EZH2 kan være en uavhengig prognostisk faktor for flere tiltak for å overleve i ulike kreftformer
Citation. Chen S, Huang L, Sun K, Wu D, Li M, Li M, et al. (2015) Enhancer av Zeste homolog 2 som en uavhengig prognostisk markør for kreft: en meta-analyse. PLoS ONE 10 (5): e0125480. doi: 10,1371 /journal.pone.0125480
Academic Redaktør: Rossella Rota, Ospedale Pediatrico Bambino Gesu «, ITALIA
mottatt: 10 august 2014; Godkjent: 24 mars 2015; Publisert: 14. mai 2015
Copyright: © 2015 Chen et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Natural vitenskapelige grunnlag i Guangdong-provinsen (S2012040007685), Doctoral Program Foundation institusjoner for høyere utdanning i Kina (20120171120090), National Natural Foundation Science of China (81301769) og Outstanding Youth talent Støtte Hotel i First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen-universitetet for SZ. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Kreft er blitt en viktig årsak til sykelighet og dødelighet over hele verden, både i utviklede land og utviklingsområder [1]. Den varige kampen mot denne sykdommen har ennå ikke lykkes tilby sine pasienter en gunstig langsiktig prognose. Tidlig oppdagelse og behandling er fortsatt den beste strategien for å bedre pasientenes livskvalitet og prognose. Selv om mange studier har forsøkt å utvikle verktøy og identifisere biomarkører for tidlig diagnose eller prognostisk prediksjon av ulike kreft hos mennesker, har sine suksesser vært begrenset. Derfor nye effektive biomarkører forbli et tema av spesiell interesse for feltet.
Enhancer av Zeste homolog 2 (EZH2), en kjerne protein av polycomb-undertrykkende kompleks 2 (PRC2), spiller en viktig rolle i epigenetisk vedlikehold av histon H3 lysin 27 (H3K27) undertrykkende kromatin mark. Emerging data har vist at EZH2 er abnormt uttrykt i ulike typer kreft hos mennesker, inkludert bryst, hjerne, tykktarm, mage, lever og lunge kreft.
In vitro
overekspresjon av EZH2 i kreftcellelinjer har vist seg å aktivere sine spredning, migrasjon og invasjon evner.
2 I motsetning til knockdown av EZH2 hjelp siRNA eller shRNA resulterer i hemming av cellevekst og undertrykkelse av onkogene kapasitet [2]. Mekanismene bak EZH2 regulering i kreft er uklare. EZH2 er tenkt å fungere sammen med andre PRC2 komponenter og deretter kata H3K27 eller samhandle med DNA metyltransferaser. Det har blitt rapportert å være involvert i mange cellulære prosesser, inkludert cellesyklusen, differensiering, begynnende alderdom, og kreft [2-4]. Mange rapporter har antydet at EZH2 uttrykk kan spille meningsfulle prognostiske roller i visse kreftformer. Imidlertid er de fleste studier som undersøker den implikasjon av EZH2 uttrykk begrenset av sine små utvalgsstørrelser. Derfor gjennomførte vi en systematisk og kvantitativ meta-analyse for å avklare den prognostiske verdien av EZH2 uttrykk i humane kreftformer.
Materialer og metoder
Study strategi
Denne studien ble utført i henhold til de siste retningslinjer for metaanalyser og systematiske gjennomganger av svulst markør prognostiske studier [5,6]. For å få egnede materialer for denne anmeldelsen, to forfattere (SL Chen og SH Zhang) uavhengig søkte PubMed og ISI Web of Science databaser for å identifisere alle relevante artikler om EZH2 som en prognostisk faktor for kreft pasient overlevelse. Litteratursøket ble avsluttet 8. mai 2014. Både Medical Subject Headings og fritekst vilkår, for eksempel «enhancer av Zeste homolog 2», «EZH2», «polycomb undertrykkende kompleks 2», «PRC2», «kreft», » carcinoma «,» svulst «,» prognose «,» prognostisk, «og» survival «, ble brukt til å øke søke følsomhet.
Study utvalg
To etterforskere (SL Chen og SH Zhang ) uavhengig evaluert alle kvalifiserte studier og hentet sine data. Studiene ble ansett som kvalifisert hvis de oppfylte følgende kriterier: human kreft ble studert, med unntak av blod karsinom; EZH2 ble bestemt i menneskelig vev ved hjelp av immunhistokjemi (IHC); forholdet mellom EZH2 ekspresjon og overlevelse ble undersøkt; tilstrekkelige data ble gitt for å estimere hazard ratio (HRS) for overlevelse og deres 95% konfidensintervall (CIS). Hvis data undergrupper ble publisert i mer enn én artikkel, var bare den siste artikkelen inkludert. Siteringer var begrenset til det som er publisert på engelsk. Dyrestudier og enslige kasuistikker ble ekskludert. Dersom data ikke kunne bli trukket ut eller beregnet fra den opprinnelige artikkelen, ble studien også utelukket. Uenighet ble løst gjennom diskusjon med en tredje etterforsker (LX Huang).
Data utvinning
De to etterforskerne (SL Chen og LX Huang) hentet ut data uavhengig og nådd en enighet på alle varer. Data om følgende egenskaper ble tatt fra hver forskningsartikkel: forfatter, tittel, utgivelsesår, landet av befolkningen registrert, antall pasienter, forhøyet EZH2 uttrykk, EZH2 deteksjonsmetoder, cut-off verdier, total overlevelse (OS), sykdomsfri overlevelse (DFS), metastase overlevelse (MFS), tilbakefall overlevelse (RFS), kreftspesifikk overlevelse (CSS), sykdomsspesifikk overlevelse (DSS), progresjonsfri overlevelse (PFS), og fiasko -Gratis overlevelse (FFS).
kvalitetsvurdering av primærstudiene
Kvalitet ble uavhengig vurdert av tre etterforskere (SH Zhang, SL Chen, og MH Chen). Alle kvalifiserte studier ble scoret som tidligere rapportert [7,8]. Fire hovedmetoder ble evaluert: vitenskapelig design, laboratoriemetodikk, generalizability, og analyse av resultater. Det var fire til sju elementer for hver metode. Hvert element ble scoret som følger: hvis det var klart og presist definert, to poeng; hvis det var uklart eller ufullstendig, ett punkt; og hvis det ikke er definert eller utilstrekkelig, null poeng. De endelige poengsummer ble uttrykt i prosent, med en høyere andel som betegner bedre metodisk kvalitet ( 80%).
Statistisk analyse
HRS ble hentet ved hjelp av tre tidligere publiserte metoder [9,10] . Det første alternativet, som tilbød den høyeste nøyaktighet, var å skaffe slike estimater direkte fra den opprinnelige studien eller å beregne timer fra O-E statistikk og varians (hvis tilgjengelig). Hvis en slik metode ikke var gjennomførbart, relevante data, for eksempel antall pasienter med risiko i hver gruppe, antall hendelser, og log-rang statistikk eller p-verdier, ble brukt til å beregne timer. Men i noen studier HRS ble kun representert som Kaplan-Meier overlevelseskurver. Vi måtte derfor tilnærmet HRS ved å trekke overlevelse ved gitte tidspunkter fra de angitte overlevelseskurver, forutsatt at frekvensen av sensurerte pasienter under oppfølging var konstant. Engauge Digitizer versjon 2.11 ble brukt for å få de nødvendige poeng på kurvene, for å få færrest mulig skjevhet av visuell tilnærming.
Resultatene ble rapportert som sammenslåtte HRS eller oddsratioet (ORS) og deres tilsvarende 95% CI. De ble først beregnet ved hjelp av tilfeldig effekt modell for å identifisere heterogenitet. Dersom heterogenitet var ikke signifikant, estimert ved hjelp av fast-effekt modell (Mantel-Haenszel) ble utført ved [11]. Resultatene er rapportert i den følgende teksten er de verdiene som ble beregnet ut fra de tilsvarende egnede analysemodeller
Heterogenitet ble vurdert ved hjelp av chi-kvadrat-baserte Q test, som en p-verdi på. 0,05 var ansett statistisk signifikant. Det jeg
2 statistikken måler graden av inkonsekvens mellom studiene, med større verdier av I
2 indikerer økt heterogenitet. I
2 verdier på 25%, 50% og 75% gjenspeile lav, middels og høy grad av heterogenitet, respektivt. En undergruppe analyse ble utført i henhold til følgende faktorer når det passer: region, utvalgets størrelse, type karsinom, behandling, og kvalitetspoeng. Univariate meta-regresjon ble utført for å undersøke mulighetene heterogenitet i analysen av sammenhengen mellom EZH2 og overlevelse når antall inkluderte studiene nådde ti. Videre faktorer identifisert som vesentlige av univariat analyse ble videre analysert med multivariabel meta-regresjon om nødvendig. Vi utførte også en sensitivitetsanalyse for å teste bidrag noen studier til den samlede effekten og robusthet av de sammenslåtte ORS /timer. Følsomhet ble vurdert ved serie utelatelse av hver studie. Videre ble kumulative meta-analyser gjennomført for å avdekke den dynamiske utviklingen av timer for OS, DFS, og RFS over tid.
publiseringsskjevheter ble kvalitativt undersøkt ved hjelp av grafiske trakt tomter, mens Begg rang korrelasjon test og Egger er regresjon asymmetri test ble ansatt som kvantitative indikatorer på tilstedeværelsen av publikasjonsskjevhet [12,13]. Siden Begg test ikke gir robuste resultater i små metaanalyser, vi bare spilte Egger test for analyser som inkluderte mindre enn 15 studier. Videre trakk vi våre konklusjoner om publikasjonsskjevhet fra de kombinerte resultatene av Egger test og den grafiske presentasjonen av trakten tomten. Vi valgte denne tilnærmingen til å vurdere publikasjonsskjevhet fordi Begg test har begrenset følsomhet for å vurdere asymmetri av trakten tomten når antall inkluderte studiene er mindre enn 75. Den statistiske analysen ble utført ved hjelp av Stata programvareversjon 12,0 (Stata, College Station, TX) .
Resultater
Vi identifiserte 3,463 artikler ved hjelp av litteratursøk strategien vist i figur 1. Irrelevant eller kopiere rapporter ble ekskludert ved å gjennomgå titler og sammendrag. De resterende artikler ble gjennomgått i sin helhet og ekskludert hvis EZH2 uttrykket ikke ble evaluert gjennom IHC eller hvis det var ikke nok data til å beregne eller omtrentlige timer. Endelig 49 artikler ble inkludert i studien.
De detaljerte egenskapene til alle inkluderte studiene er oppsummert i S1 Table [14-62]. De fleste av studiene ble publisert i løpet av de siste ti år (fra 2005 til 2014) mens periodiseringsperiodene var mellom 1979 og 2012. Vi evaluerte studier fra 12 forskjellige land, inkludert 14 studier fra Kina, 11 fra Japan, ni fra Storbritannia stater, fire fra Korea, tre fra Norge, og de resterende ni fra sju andre land. Disse kvalifiserte studiene rekrutterte 8,050 deltakere totalt, med minimum og maksimum utvalgsstørrelser av 21 og 696, henholdsvis (mener, 164.3 pasienter).
Tjueto ulike typer karsinom ble analysert, hvorav de fleste var karsinomer fordøyelsessystemet (fire hver av tykktarms, esophageal, og magekreft, en leverkreft, en kolangiokarsinom, og en galleblæren adenokarsinom). Andre krefttyper ble også undersøkt, inkludert syv studier på brystkreft, seks på nyrecellekreft, fire på ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), tre på prostatakreft, tre på muntlig tungen plateepitel karsinom, og de resterende 14 studier på 11 forskjellige typer kreft.
Behandling informasjonen var ikke tilgjengelig i tre studier, og av de resterende 46, bare 43 inkluderte pasienter ble operert. Utfallsmål ble klart definert i 18 studier, og multivariate analyser ble utført i 26 studier (53,1%). OS, DFS, RFS, MFS, PFS, CSS, DSS, og FFS var hoved utfallsmål i de inkluderte studiene. Vi bestemte oss for å fokusere på OS, DFS, og RFS. Mer enn halvparten av de inkluderte studiene (30/49, 61,2%) oppnådde en kvalitet score på ≥80%
En totalt 68 HRS ble hentet fra 49 studier, hvorav 40 for OS.; ti for DFS; seks for RFS; tre hver for MFS, CSS /CRS, og DSS; to for PFS og en for FFS. Av disse ble 40 timer direkte innhentet og ni ble rundet av det totale antall hendelser og log-rang statistikk eller p-verdier. De resterende 19 ble estimert fra rekonstruere overlevelseskurver. Høy eller positiv EZH2 uttrykk ble identifisert som en indikator på dårlig OS (29/40, 72,5%), DFS (7/10, 70,0%), RFS (3/7, 42,9%), MFS (2/3, 66,7% ), DSS (3/3, 100%), PFS (2/2, 100%) og CSS (3/3, 100%).
Den prognostiske betydningen av høy EZH2 uttrykk i OS i flere kreft
Sammenhengen mellom EZH2 uttrykk og OS ble rapportert i 40 studier melde 5,737 pasienter med ulike krefttyper [14-18,22-26,31-33,35-37,40,43-51,53 -62]. En kombinert analyse viste at høy EZH2 uttrykk spådd dårlig OS i kreft (HR 1,74, 95% KI: 1,46 til 2,07;
p
0,00001) med betydelig heterogenitet (I
2 = 83,9%) ( tabell 1 og figur 2). Den kumulative meta-analyse viste at, med unntak av studier av Collett et al. (2006) [14] HRS tendens til å være ganske stabil over tid, og den samlede HR (1,63, 95% CI: 01.27 til 02.08;
p
0,00001) var lik den som finnes i det ordinære meta-analyse (figur 3A). Multivariat analyse ble utført på 17 studier, og den samlede HR var 1,99 (95% KI: 1,51 til 2,62;
p
0,00001) med uttalt heterogenitet (I
2 = 64,4%) (figur A i S1 File). Slike resultater indikerte at høy EZH2 uttrykk var en faktor av betydning for dårlig OS i flere kreftformer.
De segmentene representerer de 95% konfidensintervall (CIS) av hver studie. Diamanten representerer den samlede effekten størrelse og diamant bredde representerer den generelle 95% KI
Følgende kreft overlevelse tiltak ble analysert. OS (A), DFS (B), og RFS (C ). Segmentene representerer 95% konfidensintervall (CIS) av hver studie. Diamanten representerer den samlede effekten størrelse og diamant bredde representerer den generelle 95% CI.
Subgruppeanalyser avdekket høy EZH2 uttrykk var signifikant assosiert med dårlig OS i NSCLC (HR 1,65, 95 % KI: 1,16 til 2,35;
p
= 0,006), kvinnelige reproduktive system karsinom (HR 1,77, 95% KI: 1,29 til 2,41;
p
= 0,060), og muntlig tungen kreft ( HR 3,59, 95% KI: 1,29 til 9,97;
p
= 0,014) (tabell 1). Dessverre kunne vi ikke kombinere data fra de andre ti krefttyper siden bare én studie ble inkludert i hver undergruppe. Den sammenslåtte HR var høyere i studier av asiatiske pasienter enn i studier av vestlige pasienter (HR 1,96, 95% KI: 1,50 til 2,56;
p
0,00001). Videre sammenslåtte HRS var signifikant større for studier med at utvalgsstørrelsen ( 150 g ≥150: HR 2,39, 95% KI: 1,77 til 3,24;
p
0,00001) og de av pasienter som gjennomgår kirurgi uten preoperativ behandling (ingen preoperative vs. preoperativ behandling: HR 2,31, 95% KI: 1,63 til 3,30;
p
0,00001). Resultatene fra studier med dårlig kvalitet var lik de av bedre kvalitet. (HR 1,65, 95% CI: 01.25 til 02.19;
p
0,00001) (tabell 1)
Meta regresjonsanalyse viste at utvalgsstørrelsen kan være en betydelig bidragsyter til heterogenitet (
p
= 0,009), mens årstall, region, type kreft, behandling og kvalitet poengsum var ikke (
p
= 0,073 til 0,925) (tabell 1).
Pasientene i studien utført av Laitinen et al. (2008) fikk strålebehandling i stedet for kirurgi [30]. Videre 16 studier inkluderte pasienter som gjennomgår kirurgi, men ikke gi en klar beskrivelse av andre enn kirurgi [14,18,22-24,31-33,38,43,45,47,49,50,55,61] behandlinger. Dermed ble utført en sensitivitetsanalyse der vi utelatt disse studiene, og HR økte noe til 2,13 (95% KI: 1,62 til 2,80;
p
0,00001). Betydelig heterogenitet ble også påvist (I
2 = 71,7%). En ytterligere sensitivitetsanalyse ble utført med studiet av Wang et al. utelukket, fordi dens HR var ganske høy i forhold til de andre studier [55]. HR falt litt til 1,72 (95% KI: 1,45 til 2,05;
p
0,00001) etter dette unntaket
Det var bevis for publikasjonsskjevhet i meta-analyse av foreningen. mellom EZH2 og OS, som indikert ved Egger test (
p
0,0001), og den forholdsvis asymmetriske utseende av trakten plottet, selv om Begg test var ikke signifikant (
p
= 0,159) (S2 Tabell og S3 fil). Videre ble betydelig bevis for publikasjonsskjevhet observert i følgende undergrupper: årstall 2010 (
p
= 0,00), vestlige land (
p
= 0,01), utvalgsstørrelse 150 (
p
= 0,00), kvalitetsscore 83,0 (
p
= 0,01), kvalitet score ≥ 83,0 (
p
= 0,02) og kirurgi uten preoperativ behandling (
p
= 0,04) (S2 tabell).
Den prognostiske betydningen av høy EZH2 uttrykk i DFS, RFS, MFS, PFS, CSS, og DSS av kreftpasienter
Sammenhenger mellom høy EZH2 uttrykk og DFS, RFS, MFS, PFS, CSS, og DSS er presentert i tabell 2 og 3 [18-20,21,24-28,30,33,34,36,39,41,43, 44,52,53,57,62]. Høy EZH2 uttrykk var signifikant korrelert med dårlig DFS (figur A i S2 File), MFS, PFS, CSS, og DSS, men ikke dårlig RFS (Figur B i S2 File). Betydelig heterogenitet ble observert for DFS og RFS (tabell 2), men ikke MFS, CSS, eller DSS (tabell 3). Akkumulert meta-analyse av DFS avslørte HRS i studiene ved Marina et al. (2012), eller Lee et al. (2012) avvek fra den relativt stabil utvikling av HRS over tid (figur 3B) [18,24]. Men for RFS, alle HRS var ganske stabil (figur 3C)
De sammenslåtte timer med DFS og RFS var 2,00 (95% CI:. 1,34 til 2,98;
p
0,00001) og 1,61 (95% KI: 0,79 til 3,27;
p
= 0,113) i den kombinerte analysen av fem og tre studier med multivariat analyse, henholdsvis (figur B og C i S1 File ). Betydelig heterogenitet ble observert med DFS (I
2 = 54,9%), men ikke RFS (jeg
2 = 53,1%). Videre, siden de ovennevnte resultater for MFS, CSS og DSS ble også oppnådd fra multivariat analyse, kan høy EZH2 ekspresjon være en uavhengig prognostisk faktor for DFS, MFS, CSS og DSS i forskjellige krefttyper.
den subgruppeanalyse i henhold til utvalgsstørrelsen ikke endret signifikant sammenheng mellom høy EZH2 uttrykk og DFS av kreftpasienter. Den prediktive verdien av EZH2 for DFS var betydelig for alle undergrupper unntatt studier av vestlige pasienter, studier av esophageal kreft, og studier av kvalitetspoeng ≥80.0 (tabell 2). På den annen side, sammenhengen mellom EZH2 og RFS var bare signifikant i undergruppen av nyere studier og studier med lav kvalitet (tabell 2). Vi gjorde ikke utføre subgruppeanalyse for MFS, PFS, CSS, eller DSS, på grunn av begrenset antall studier (to til tre) på disse utfallsmål.
På samme måte meta-regresjonsanalyse ble bare utført for DFS (tabell 2), noe som viser at publikasjonsskjevhet, region, utvalgsstørrelse og kvalitet poengsum ikke bidra vesentlig til skjevhet mellom studiene.
i sensitivitetsanalyse av DFS, rapportene fra He et al. (2010) og Liu et al. (2011) ble ekskludert som pasienter i den tidligere studien ble behandlet med strålebehandling i stedet for kirurgi [34,52], og som sistnevnte studien hadde en betydelig mindre utvalgsstørrelse og en betydelig lavere kvalitet poengsum enn den generelle trenden. Men utelukkelse av disse to rapportene ikke signifikant påvirker resultatene (HR 1,54, 95% KI: 1,22 til 1,94;
p
0,00001 og HR 1,66, 95% CI: 01.27 til 02.16;
p
. 0,00001, henholdsvis)
Ingen bevis for publikasjonsskjevhet ble oppdaget i for enten DFS eller RFS (DFS,
p
= 0.44 via Egger test, RFS,
p
= 0.48 via Egger test) (S2 tabell).
Sammenhengen mellom høy EZH2 uttrykk og clinicopathological egenskaper
Nitten studier gitt tilstrekkelige data for meta-analyse av korrelasjon mellom EZH2 uttrykk og clinicopathological egenskaper (Tabell 4) [14-17,19,21,23,24,26,31,32,34-37,41-44]. Spiserørskreft, nyrekreft, brystkreft magekreft, og NSCLC ble undersøkt i detalj. For hver sykdom, ble høy EZH2 uttrykk signifikant assosiert med noen clinicopathological egenskaper som er et tegn på dårlig prognose og sykdoms aggressivitet. Det var imidlertid ikke umiddelbart åpenbare mønsteret til disse assosiasjonene
Når det gjelder prediktive faktorer for brystcancer Stor EZH2 ekspresjon var signifikant assosiert med fravær av østrogenreseptoren (positiv vs negativ:. OR 0,15, 95 % KI: 0,11 til 0,20) og progesteron reseptor (positiv vs negativ: OR 0,30, 95% KI:. 0,23 til 0,39) uttrykk
Diskusjoner
Denne studien hadde som mål å vurdere den prognostiske betydningen av EZH2 uttrykk i kreft overlevelse ved å utforske sammenhengen mellom EZH2, ulike tiltak for å overleve, og clinicopathological funksjoner i ulike krefttyper. Vi fant at EZH2 var signifikant assosiert med OS, DFS, MFS, PFS, CSS og DSS, men ikke RFS, noe som ble ytterligere bekreftet ved de samlede resultatene fra den multivariate analysen. Dette resultatet antydet at EZH2 kan være en uavhengig prognostisk faktor for overlevelse etter kreft. Vi fant at EZH2 var assosiert med fjernmetastaser i esophageal carcinoma. EZH2 var assosiert med PT scenen, N-status, Fuhrman klasse, og TNM stadium i nyrecellekarsinom. EZH2 var korrelert med histologisk grad, østrogen reseptor uttrykk, og progesteron reseptor uttrykk i brystkreft. Videre fant vi at EZH2 var assosiert med PN scenen og T status i magekreft, og med differensiering i NSCLC.
Betydelig heterogenitet ble observert i de fleste av våre analyser. Subgruppeanalyse viste at høy EZH2 uttrykk kan forutsi dårlig OS i NSCLC, livmorkreft, og muntlig tungen kreft, samt dårlige DFS i nyrecellekreft. Men disse positive resultatene ble bare basert på et begrenset antall studier (2-4), og for de andre typer kreft analysert her, enten bare én studie var inkludert eller ingen signifikant sammenheng ble funnet. I en tidligere meta-analyse som inkluderte fire asiatiske studier [63], ble det observert at operativsystemet til EZH2-negative pasienter var kortere enn for pasienter med positiv uttrykk for magekreft (HR = 0,54, 95% KI: 0,05 til 1,03 ), som var lik vår funn (HR = 0,88, 95% KI: 0,23 til 3,34). Videre i en annen artikkel om flere prognostiske biomarkører for NSCLC, CCNE1 og VEGF var de beste to indikatorer på prognose [64]. Det er imidlertid ikke klart hvordan disse to indikatorene sammenligne med EZH2 fordi de ble analysert i meta-analyser, mens EZH2 ble analysert i en individuell undersøkelse. I vår studie har vi imidlertid fokusert på rollen av EZH2 i flere krefttyper (i stedet for ulike markører for en bestemt karsinom). Den nåværende meta-analysen inkluderte tre studier om rollen EZH2 i prognosen for NSCLC. Etter pooling dataene, fikk vi resultater som var i samsvar med ovennevnte artikkel. Vi kan imidlertid ikke konkludere med at det er en klar sammenheng mellom EZH2 og en bestemt type karsinom, på grunn av det begrensede antall studier som var tilgjengelige for enhver type kreft. Videre, i en studie av tykktarmskreft, ble det rapportert at C /C allel variant av EZH2 ble mer signifikant korrelert med dårlig PFS og OS enn var to andre varianter (C /T eller T /T) [65]. I fremtidige studier, kan vi i tillegg undersøke den prognostiske betydningen av EZH2 single-nukleotid polymorfismer for kreft overlevelse.
I denne studien, subgruppeanalyser viste at pasienter med preoperativ behandling presentert med en mindre HR enn de uten preoperativ behandling . Dette funn kan innebære en rolle for preoperativ behandling som en forstyrrende faktor ved analyse av sammenhengen mellom EZH2 og kreft overlevelse (på grunn av dens overlevelse fordeler). I lys av dette, bør vi vurdere preoperativ behandling når du søker EZH2 status å forutsi OS for pasienter med kreft. Videre undersøkelser er garantert å verifisere våre resultater, på grunn av de potensielle skjevheter som kan oppstå fra det begrensede antall studier med preoperativ behandling, samt heterogenitet av kirurgi og preoperative behandlingsdata.
Videre fant vi at høy EZH2 uttrykk ble tettere knyttet til dårlig OS i asiatiske pasienter enn i vestlige populasjoner, der EZH2 hadde ingen signifikant prediktiv verdi for DFS. Men det var bare to studier av DFS i vestlige pasienter, noe som resulterer i et tap av komparativ styrke for de samlede data, og uunngåelig innføre betydelig skjevhet. Resultatene basert på høyere kvalitet rapporter avdekket at høy EZH2 uttrykk var signifikant assosiert med OS, men ikke med DFS eller RFS. Dessuten ble prøvestørrelse funnet å være en betydelig kilde for heterogenitet, og HRS var mindre i store studier enn i små studier. Derfor vi kan ha overvurdert betydningen av EZH2 i å forutsi kreft overlevelse, som en konsekvens av den uforholdsmessig bidrag av resultater fra lav kvalitet eller relativt små studier. Tilsvarende ble vår analyse av EZH2 foreninger med MFS, PFS, CSS, og DSS basert på bare to eller tre studier, med uunngåelig publikasjonsskjevhet. Følgelig kan ingen bastante konklusjoner trekkes i dag.
Meta-regresjon og sensitivitetsanalyser endret ikke signifikant korrelasjon av EZH2 med overlevelse utfall eller avsløre noen betydelige kilder til heterogenitet. Imidlertid kan visse stratifying kovariatene bidra til begrenset statistisk styrke av meta-regresjon. Akkumulert meta-analyser (etter år) av avdekket ingen åpenbare tendenser til endring i HRS av OS, DFS, eller RFS over tid. Analysene derfor indikerte at forspenningen på grunn publikasjon år var mindre, til tross for en eller to artikler som rapporterte resultater som avvek fra den stabil utvikling.
TNM stadium, lymfeknutemetastase, histologisk type, og et antall andre clinicopathological funksjonene er kjent for å reflektere pasientens tilstand i form av kreft prognose. I vår studie har vi også observert prognostisk betydning av EZH2 i flere kreftformer. Dermed spekulerer vi at det kan være en sammenheng mellom EZH2 og noen clinicopathological funksjoner for kreft. Denne hypotesen ble bekreftet i visse situasjoner (nevnt ovenfor) uten betydelig heterogenitet. Men i flere krefttyper, ble bare noen få clinicopathological funksjoner korrelert med EZH2. Likevel, våre resultater ikke nødvendigvis indikerer en signifikant sammenheng, fordi bare et begrenset antall clinicopathological funksjoner ble analysert, og fordi få studier ble inkludert.
Vår undersøkelsens resultater skiller seg fra en tidligere meta-analyse, som foreslått at EZH2 ekspresjon var signifikant assosiert med TNM trinn (n = 9) og lymfeknutemetastase (n = 7), men ikke med T status (n = 5) i Asia [63]. Disse forskjellene kan ha oppstått fra de forskjellige antall studier inkludert. Forholdet mellom EZH2 og clinicopathological funksjoner kan ha blitt vist mer definitivt vår studie om det var flere store studier med konsistente linjene (konsistente linjene ville ha tillatt oss å kombinere data mer effektivt). Således kan det hende at prognostisk betydning EZH2 i kreft bli forklart i større detalj som flere data blir tilgjengelige. Videre de uavhengige roller clinicopathological funksjoner ble ikke analysert i vår studie fordi dataene var begrenset og inkonsekvent. Dette temaet bør utforskes videre. Hvis enkelte uavhengige clinicopathological funksjoner for overlevelse etter kreft ble identifisert, kan kombinasjonen av EZH2 status og disse clinicopathological faktorene gir mer nøyaktige vurderinger av kreft prognose.
Så langt vi kjenner til, er dette den første meta-analyse for å evaluere den prognostiske verdien av EZH2 i flere kreftformer. Det er flere styrker til vår meta-analyse. De inkluderte studiene ble gjennomført i 11 forskjellige land, noe som reduserer risikoen for skjevhet skyldes rase, geografisk, etiological, og økonomisk-sosiale faktorer, og dermed gjør våre resultater mer allmenn gyldighet. Videre ble totalt 49 studier inkludert med et betydelig antall pasienter for å kompensere for ulempene ved enkelte studier. Kvaliteten på de inkluderte rapportene var stort sett tilfredsstillende, med 60,4% å ha en kvalitet score på ≥80%. I tillegg ble mange faktorer som potensielt kan påvirke de samlede resultatene trekkes ut for å objektivt vurdere dataene. Undergruppe, meta-regresjon, og sensitivitetsanalyser ble utført for å løse dette problemet.
Men begrensningene i vår studie kan ikke bli ignorert. Først denne studien analysert prognostisk betydning EZH2 i ulike typer av kreft, i stedet for en enkelt spesifikk type. Dette resulterte i en betydelig skjevhet på grunn av heterogene grunnlinjer av forskjellige krefttyper. For det andre, stadieinndeling og EZH2 cut-off verdiene var ikke konsistente på tvers av studier, og definisjonene av utfallsmål ble ikke gitt i alle rapporter.
