Abstract
Mål
Formålet med denne pilotstudien var å utforske intrapatient blandet metabolsk respons og tidlig
18F-FDG PET responsevaluering ved hjelp av forhåndsdefinerte kvantifisering strategier hos pasienter med avansert KRAS villtype kolorektal adenokarsinom (mCRC) behandlet med cetuximab.
Metoder
A
18F-FDG PET ble utført ved baseline og etter 2 sykluser av cetuximab. Metabolsk respons ble kategorisert ved hjelp av terskler foreslått i PERCIST. Kvantitativ analyse ble gjort for summen av alle mållesjoner, ≤ 5 lesjoner og metabolsk mest aktive lesjon per PET. Kvantitative data ble korrelert med klinisk nytte, i henhold til RECIST v1.1, etter to måneders behandling.
Resultater
I ni evaluerbare pasienter totalt antall mållesjoner var 34 (1-8 per pasient). Blandet metabolsk respons ble observert i tre av sju pasienter med flere mållesjoner, ved hjelp av TLG. Dikotomiserte metabolske data av summen av alle eller ≤ 5 lesjoner hadde en samstemmighet med klinisk nytte av 89% ved hjelp av SUL
max eller SUL
peak, og 100% ved bruk av TLG. Evaluering av metabolsk mest aktive lesjon, konkordans var 89% for alle tre enheter. I tillegg nedgangen i TLG var signifikant korrelert med PFS for alle tre kvantifisering strategier.
Konklusjon
Mixed metabolsk respons ble observert i nesten halvparten av pasientene med avansert KRAS villtype mCRC behandlet med cetuximab. Hvis ≤ 5 mållesjoner ble evaluert ved hjelp av TLG klinisk nytte ble spådd riktig for alle pasienter. Dessuten er reduksjon av TLG signifikant korrelert med varigheten av PFS. Validering av disse lovende foreløpige resultatene i større kohort er for tiden pågå
Trial Registrering
ClinicalTrials.gov NCT01691391
Citation. Van Helden EJ, Hoekstra OS, Boellaard R, Roth C, Mulder ER, Verheul HMV, et al. (2016) Tidlig
18F-FDG PET /CT Evalueringen viser Heterogene Stoffskifte Responses to Anti-EGFR terapi hos pasienter med metastatisk kolorektalcancer. PLoS ONE 11 (5): e0155178. doi: 10,1371 /journal.pone.0155178
Redaktør: Rafael Rosell, katalanske Institute of Oncology, SPANIA
mottatt: 1 februar 2016; Godkjent: 23 april 2016; Publisert: May 19, 2016
Copyright: © 2016 van Helden et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. All relevant data er i avisen og dens støtte Informasjon filer
Finansiering: Dette arbeidet ble finansiert av et stipend fra KWF – Alpe d’Huez (2012-5565).. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser. HV er medlem av det rådgivende styret i Erbitux (Merck). HV også mottatt honorarer fra Boehringer Ingelheim og Roche for sin konsulent /rådgivningsarbeid. HV mottatt forskningsmidler (utenfor dette arbeidet) fra Amgen, Vitromics Healthcare, Immunovo BV, Roche, Novartis. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til PLoS ONE politikk på deling av data og materialer. De andre forfatterne erklærer ingen konkurrerende interesser.
Innledning
Tidlig endringer i glukosemetabolismen definert med
18F-fluorodeoxyglucose positronemisjonstomografi /computertomografi (
18F-FDG PET) er en potensiell verktøy for å skille mellom respondere og ikke-respondere tidlig etter start av anti-kreft-behandling [1-5]. Fordelen med
18F-FDG PET i forhold til anatomisk evaluering av tumorlesjoner er at endringer i metabolsk aktivitet kan bedømmes kort tid etter behandlingsstart [4], mens anatomisk evaluering kan bare utføres etter 2-3 måneder med behandling.
Komplett visuell oppløsning på radiotracer opptak er ganske grei og vist seg å være en god prognostisk markør [6]. Likevel, med tidlig respons evaluering, spesielt for behandling med målrettede midler som cetuximab, mindre endringer i
18F-FDG opptak er forventet, selv hos pasienter som responderer. Derfor sammenlignbarhet av oppkjøps, kvantifisering og responskriterier er avgjørende for effekten av
18F-FDG PET så tidlig respons markør. De første
18F-FDG PET responskriteriene [7] ikke angir strategier for pasienter med flere lesjoner. I klinisk praksis og i rettssaker, er respons på behandlingen vanligvis klassifisert på en pasientnivå. I 2009 Wahl et al. foreslått retningslinje PERCIST [8], i hvilken respons er klassifisert ved hjelp av lesjonen med høyest radiotracer opptak per time-punkt, hypoteser at denne lesjon er prognostikalt mest relevant. Andre strategier er å vurdere endringer i
18F-FDG opptak for summen av alle lesjoner, eller for summen av ≤ 5 lesjoner (som i Response evalueringskriterier i solide svulster (RECIST) versjon 1.1 for anatomisk evaluering). Kvantifiseringen strategi for flere mål lesjoner kan være avgjørende for pasienter med en heterogen reaksjon mellom tumorlesjoner. Videre kan blandede metabolsk reaksjon, og effekten på responsen forutsigelse være særlig relevant for målrettede midler, som reaksjon på de enkelte lesjoner kan bli korrelert med variasjonen av ekspresjon av målet eller nærvær av en motstand-induserende mutasjon mellom lesjoner. I tillegg er optimal type kvantifisering enhet for svar prediksjon, for eksempel standardiserte opptak verdi for lean body mass (SUL)
max, SUL
topp eller total lesjon glykolyse (TLG), er fortsatt uklart.
Tidlig respons evaluering for mCRC pasienter behandlet med anti-EGFR terapi er klinisk relevant som bare halvparten av pasientene vil ha klinisk nytte [9-11]. Siden det er ingen andre kjente biomarkører, vil alle pasienter med RAS villtype mCRC motta denne behandlingen før første CT evaluering etter 2-3 måneder (4-7 sykluser). Ved å identifisere ikke-respondere etter bare en eller to sykluser, kan utredning til ineffektive medisiner unngås og andre behandlingstilbud kan bli vurdert. Så vidt vi vet ingen andre enn en kasuistikk metabolske data [12] har blitt publisert angående tidlig respons evaluering hos pasienter behandlet med anti-EGFR-antistoff monoterapi.
Formålet med denne pilotstudien var å undersøke intrapatient blandet metabolsk respons basert på tidlig respons evaluering med
18F-FDG PET etter 2 sykluser av cetuximab monoterapi hos pasienter med KRAS villtype mCRC. I tillegg virkningen av blandet metabolske responsen på tre kvantifisering strategier (summen av alle mållesjoner, summen av ≤ 5 lesjoner og metabolsk mest aktive lesjon) med tre kvantitative PET beregninger (SUL
max, SUL
peak og TLG) ble evaluert. Metabolske parametere ble korrelert med standard CT evaluering i henhold til RECIST v1.1.
Pasienter og metoder
Pasienter
Pasienter med inoperabel KRAS villtype mCRC som hadde vært behandlet i henhold med standard behandling (fluoropyrimidiner, oksaliplatin og irinotekan) og var kandidater for anti-EGFR-antistoff monoterapi var kvalifisert for denne PET avbildning studie med
89Zr-cetuximab [13] og
18F-FDG PET. Alle inn- og eksklusjonskriterier er angitt i S1 tabell. På tidspunktet for pasienten opptjening, ble RAS mutasjoner i KRAS ekson 3 og 4 og NRAS ekson 2, 3 og 4 ikke ennå identifisert som biomarkører for primær motstand, derfor bare villtype KRAS exon 2 var nødvendig for inkludering. Tilleggs RAS og BRAF (ekson 15) mutasjoner ble analysert retrospektivt. Pasientene ble behandlet to ganger i uken med cetuximab 500mg /m
2. Dette enkelt senter, to trinn ikke-randomisert intervensjonsstudie ble gjennomgått og godkjent (d.d. 27-06-2011) av etikkomiteen ved VU University Medical Center (VUmc) før studien åpnet for inkludering. Alle pasienter signert informert samtykke før noen studieaktiviteter ble gjennomført. Forfatterne bekrefter at alle pågående og relaterte studier for dette stoffet /intervensjon er registrert (clinicaltrials.gov NCT01691391; dd 15-05-2012, S1 og S2-filer)
18F-FDG PET /CT.
18F-FDG PET /CT ble utført ved baseline (innen to uker før den første cetuximabinfusjonen) og etter fire ukers behandling. Alle
18F-FDG PET ble gjennomført i henhold til European Association of Nuclear Medicine retningslinjer [14]. I korthet pasienter fastet i 6 timer før den radiotracer injeksjon. Pasientene ble injisert med 3 MBq /kg (± 10%)
18F-FDG. Etter 60 min (± 5 min) en PET scan ble utført fra skallebasis til midten av låret. Gjenværende aktivitet i sprøyten ble målt og trukket fra injisert dose før beregningene ble gjort.
Data-analyse av alle
18F-FDG PET ble gjort etter at alle data ble samlet og oppfølging endte (Januar 2015). Mållesjoner ble definert som tumorlesjoner med en minimal diameter på ≥ 2 cm på CT scan, for å minimere potensiell delvis volumeffekt, og med et opptak over bakgrunnen aktivitet. Bakgrunnen aktiviteten ble beregnet i sunt leveren vev i en 3×3 cm Volum Of Interest (VOI) (ved hjelp av følgende formel: (1,5x gjennomsnittlig SUL leveren) + (2x SD gjennomsnittlig SUL leveren)) eller i synkende aorta i en 1×1 cm VOI (ved hjelp av følgende formel: (2x gjennomsnittlig SUL synkende thorakalaorta) + (2x SD gjennomsnittlig SUL aorta) i tilfelle av levermetastaser etter PERCIST [8] Tumor VOI tallet ble opprettet ved hjelp av en semi-automatisk avgrensing verktøy som brukes en 50. % standardisert opptak verdi (SUV)
max terskel med bakgrunn korreksjon [15]. Hvis halvautomatisk avgrensning var ikke mulig (for det meste på grunn av vev med høyt opptak plassert tett til målet lesjon), den VOI tallet ble opprettet manuelt og krympet ned ved hjelp av samme 50% SUV
max terskel med bakgrunn korreksjon
Tre kvantifisering enheter ble evaluert. SUL
peak (avledet fra aktiviteten målt i en 1 cm
3 sfære i svulst VOI, som er lagt inn automatisk for å sikre at det fanges opp høyest bety radioaktivitet), SUL
max (definert som volumelement med den mest radioaktivitet i tumor VOI), og TLG (definert som SUL
midlere ganger metabolsk aktive tumor volum, der dette volumet ble definert med en isocontour VOI på 50% av SUV
topp med bakgrunn korreksjon) [16]. Kvantitativ analyse av PET-bilder ble utført ved hjelp av tre ulike strategier: 1. alle mållesjoner med en minimal diameter på 2 cm, vurderes separat (paret for 2 tidspunkter) og summert, 2. summen av ≤ 5 (≤ 2 per orgel) metabolsk mest aktive mållesjoner per PET scan (som er foreslått i PERCIST som utforskende tilnærming og som brukes for anatomiske forandringer i henhold til RECIST versjon 1.1 [17]), 3. den mest metabolsk aktiv lesjon per PET scan (baseline og on-behandling lesjoner kan variere, jf PERCIST).
stoffskifte~~POS=TRUNC data ble klassifisert ved hjelp av forhåndsdefinerte kriterier i henhold til PERCIST som fullstendig metabolsk respons (CMR), delvis metabolsk respons (PMR, SUL reduksjon på ≥ 30% og ≥ 0.8 enhet; TLG reduksjon på ≥ 45%), stabil stoffskiftesykdom (SMD, endringer 30% rekkevidde for SUL og 45% rekkevidde for TLG) og progressiv metabolsk sykdom (PMD, økning på ≥ 30% SUL og ≥ 0,8 enhet; TLG økning på ≥ 45%) [8]. En pasient ble klassifisert med blandet metabolsk respons hvis lesjoner (fra sammenkoblede metabolske data) innenfor en pasient ble kategorisert i ulike svarkategorier (f.eks CMR, PMR, SMD og PMD som nevnt ovenfor).
Siden målet for tidlig responsevaluering er differensieringen mellom pasienter med og uten klinisk nytte, ble metabolske data dikotomisert som metabolsk respons (reduksjon av SUL med ≥ 30% og ≥ 0,8 enhet; TLG reduksjon på ≥ 45%) og metabolsk non-respons (reduksjon mindre enn de tidligere nevnte grenser eller en økning i
18F-FDG-opptak). I tillegg ble progresjonsfri overlevelse (PFS) korrelert med den prosentvise endringen i
18F-FDG opptak ved hjelp av Spearmans rang korrelasjonskoeffisient, ble denne testen utført ved hjelp av SPSS versjon 22 (IBM Corp., Armonk, New York). En p-verdi 0,05 ble ansett som betydelig relevant.
CT analyse
Under behandling med cetuximab, diagnostisk computertomografi (CT) skanner ble utført hver 8. uke inntil progressiv sykdom eller seponering av behandlingen. Response ble evaluert og kategorisert ved hjelp av RECIST versjon 1.1 som progressiv sykdom (PD), stabil sykdom (SD), delvis respons (PR) eller komplett respons (CR) [17]. Klinisk nytte er definert som SD, PR eller CR som best respons på behandling. PFS er definert som perioden begynner ved første behandlingen til PD. På tidspunktet for offentliggjøring alle pasientene hadde progressiv sykdom i henhold til RECIST. En lege, blindet for
18F-FDG-PET data, definert RECIST mållesjoner.
Bortsett fra RECIST målinger, alle tumorlesjoner ≥ 2 cm ble målt separat (paret) for å studere heterogenitet i respons og korrelerer med metabolske forandringer. Disse anatomiske endringer for enkelt lesjoner ble kategorisert etter de samme tersklene som i RECIST.
Resultater
Av 20 pasienter vist på VUmc, 10 var ikke kvalifisert (60% KRAS-mutasjon, 30% nei ekstra leversykdom, 10% redusert deltakelse) og de gjenværende pasientene ble inkludert (figur 1). Studien var åpen for inkludering frem til mars 2014 oppfølging endte i januar 2015 hadde alle pasientene progressiv sykdom på den tiden. Det var ingen pasienter tapt i oppfølgingen. På tidspunktet for inkludering pasientene hadde en median alder på 61 år (med en rekke 50-73 år), 60% var menn og de fleste av pasientene hadde en adenokarsinom i rektum eller sigmoid (S2 tabell). Alle pasientene var KRAS (ekson 2/3) villtype, i halvparten av pasientene ytterligere RAS-mutasjoner ble testet og utprøvd villtype. For de andre fem pasienter, svulstvev kvaliteten var ikke tilstrekkelig for retrospektiv mutasjon analyse. Alle pasientene ble testet for mutasjoner i BRAF ekson 15, bare pasient nummer 5 hadde denne prognostisk dårlig mutasjon. Fem pasienter hadde PD på den første CT evaluering (etter 8 ukers behandling), to hadde PR og tre hadde SD henhold til RECIST. Median PFS var 8 uker, med en rekkevidde på 6-33 uker (S2 Table).
På grunn av bevegelse gjenstander en pasient (# 1) ble ekskludert for kvantitative analyser. De resterende pasientene hadde 34 mållesjoner med en diameter på ≥ 2 cm og
18F-FDG opptak over bakgrunnen, med en spredning fra 1 til 8 mållesjoner per pasient. De fleste mållesjoner ble plassert i leveren, binyrene, lungene eller lymfeknuter.
Bakgrunnen radioaktivitet ble målt i leveren for tre pasienter og for seks pasienter med levermetastaser dette ble gjort i synkende aorta. Tre pasienter hadde ≥ 20% forskjell i bakgrunnen aktivitet mellom baseline og på-behandling PET. En pasient hadde en økt leveropptak på 21% (0,50 enhet), mest sannsynlig på grunn av en protokoll avvik som består av et lengre intervall mellom
18F-FDG administrering og PET-skanning før behandlingen. Likevel, denne pasienten hadde en økt opphopning av
18F-FDG i mållesjoner på on-behandling PET (dvs. PMD), konkordant med den første evalueringen CT scan som viste PD. To pasienter hadde en nedgang på 25% (-0,60 og -0,63 enhet) i SUL
bety i bakgrunnen aktivitet av aorta. Men i sunn leveren forskjellen ikke overgå 20% grensen.
Mixed metabolske responsen
For å evaluere intrapatient heterogen metabolsk respons mellom tumorlesjoner, endringer i
18F-FDG opptak etter 4 ukers behandling (2 sykluser av cetuximab) og anatomiske endringer på første CT evaluering (etter 8 uker, det vil si fire behandlingssykluser) ble sammenlignet for alle svulst mållesjoner separat. Av de ni evaluerbare pasienter, syv hadde flere mål lesjoner. Intrapatient blandet metabolsk respons ble observert i tre av sju pasienter når tumoropptak ble uttrykt i TLG. Heterogenitet ble størst i pasient 2, med metabolsk reagere, stabile og progressive mållesjoner. I tillegg ble noen heterogenitet i TLG data observert i pasient 3 og 7 (figur 2). Bruke SUL
topp, intrapatient blandet metabolsk respons ble observert i pasient 2 og 3, for SUL
ble observert max blandet respons på pasientens 2 og 7 (S1 og S2 figurene).
En klar trend er merkbar mellom endring i
18F-FDG opptak og endring i størrelse. Intrapatient blandet metabolske responsen er mest uttalt i pasient 2; ulike lesjoner innenfor denne pasienten er kategorisert som PMR, SMD og PMD. Pasient 3 har lesjoner i både PMR og SMD kategorier og pasient 7 har skader i både SMD og PMD kategorier. Hos alle pasienter er observert mindre heterogenitet i anatomiske forandringer
Anatomiske endringer på CT scan av alle mållesjoner (benskader, være ikke-målbare lesjoner, er unntatt) viste mindre heterogenitet.; ulike lesjoner av en pasient kan bli kategorisert som PR og SD eller som PD og SD, men aldri begge progressive og svarer lesjoner innen en pasient. Det var en svak trend mellom nedgang på
18F-FDG opptak og at av tumorlesjon størrelse (figur 2). Alle ti tumorlesjoner demonstrerer anatomisk vekst i uke 8 hadde stabil eller progressiv metabolsk sykdom i uke 4. Fem av seks tumorlesjoner med delvis respons basert på anatomisk størrelse hadde delvis metabolsk respons. For anatomisk stabile lesjoner ble observert alle tre metabolske responskriteriene
Tidlig responsevaluering. Summen av alle mållesjoner
I figur 3A den prosentvise endringen av summen av alle mållesjoner er avbildet. Metabolsk data er dikotomisert til metabolske respondere (redusert på ≥ 30% SUL eller ≥ 45% TLG), eller metabolske non-respondere (en økning eller reduksjon under svaret grense), siden dette resulterte i den beste diskriminering mellom pasienter med og uten klinisk nytte i henhold til RECIST. Uttrykke endringer i
18F-FDG opptak ved hjelp SUL
max og SUL
peak resulterte i en 89% samstemmighet med klinisk nytte (S3 fig). Men med TLG tidlig respons prediksjon er riktig for alle pasienter.
Panel A viser prosentvis endring i
18F-FDG opptak for summen av alle tumorlesjoner uttrykt i SUL
max, SUL
peak og TLG. Pasienter uten klinisk nytte (venstre side) er alle riktig kategorisert som metabolske ikke-respondere. Ved opptak er uttrykt i TLG reaksjon forutsigelse var korrekt for alle pasienter. For SUL
max og SUL
peak pasient tre som hadde klinisk nytte, ble miscategorised som metabolsk non-responder. Panel 3B illustrerer prosentvis endring i
18F-FDG opptak for summen av ≤ 5 lesjoner (≤ 2 per orgel) per PET scan. Metabolske svarkategoriene er identiske med respons prediksjon basert på summen av alle mållesjoner. Panel 3C viser prosentvis endring i
18F-FDG opptak av metabolsk mest aktive lesjoner per PET scan. Pasient 3 er miscategorised som metabolske ikke-respondere for alle tre kvantifisering enheter.
I tillegg til sammenhengen mellom metabolsk respons og klinisk nytte, metabolske data av summen av alle mållesjoner er i forhold til varigheten av PFS . Som illustrert i figur 4A, er det en signifikant korrelasjon (Spearmans rang korrelasjonskoeffisient; R
s -0,94, p-verdi 0,001) mellom den prosentvise reduksjonen av summen av alle mållesjoner uttrykt i TLG etter 4 uker, og varigheten av PFS. Også for ≤ 5 lesjoner og metabolsk mest aktive lesjon det er en signifikant korrelasjon (figur 4B og 4C, R
s -0,82, p-verdi = 0,009 og R
s -0,84, p-verdi = 0,006 respektivt )
Alle pasienter med klinisk fordel ha en 45% reduksjon i TLG. Spesielt, er det en signifikant korrelasjon mellom reduksjon i TLG og en lengre PFS (R
s -0,94, p-verdi 0,001). Panel B viser den prosentvise endringen av summen av ≤ 5 mållesjoner uttrykt i TLG versus PFS i uker. Igjen er det en signifikant korrelasjon mellom
18F-FDG reduksjon og varigheten av PFS (R
s -0,82, p-verdi = 0,009). Panel C viser prosentvis endring av metabolsk mest aktive lesjon uttrykt i TLG versus PFS i uker (R
s -0,84, p-verdi = 0,006). Pasient nummer tre ble feilklassifisert som ikke-responder (rød firkant over stiplet linje). Likevel, denne pasienten passer linjen, med en moderat nedgang i TLG og en relativ kort PFS
Tidlig responsevaluering. Summen av ≤ 5 mållesjoner
I figur 3B, den prosentvise endringen av summen av ≤ 5 lesjoner (≤ 2 lesjoner per organ) er avbildet. Pasienter 2, 3, 4 og 7 hadde 5 mållesjoner. Tidlig respons prediksjon basert på ≤ 5 mållesjoner utførte de samme svarkategoriene for alle pasienter i forhold til respons prediksjon basert på summen av alle mållesjoner, for alle tre kvantifisering enheter. En 100% samstemmighet med klinisk fordel oppnås når
18F-FDG opptak er uttrykt i TLG. Som med respons prediksjon basert på alle lesjoner, endringer i
18F-FDG basert på ≤ 5 mållesjoner vist en klar trend mellom
18F-FDG nedgang og varighet av PFS (fig 4B).
tidlig respons evaluering: metabolsk mest aktive lesjon (jf PERCIST)
Tre pasienter hadde et annet mål lesjon ved baseline PET i forhold til on-behandling PET bruker metabolsk mest aktive lesjoner per tidspunkt. Samsvar mellom PERCIST (ved hjelp SUL
peak) og RECIST svarkategoriene var 44% (fig 5). Men dikotomisert metabolske data korrekt spådde klinisk fordel i 89% (figur 3C), misclassifying pasienten tre som metabolsk non-responder, med en nedgang på 21% i SUL
peak. Den metabolsk mest aktive lesjoner per scan uttrykt i SUL
max og TLG demonstrert en identisk fordeling som med SUL
peak (figur 3C), igjen misclassifying pasient 3 med en nedgang på 28% og 25% ved bruk av SUL
max og TLG, henholdsvis (alle data ble oppsummert i S3 tabell).
En sammenligning mellom RECIST og PERCIST kategorier. Pasientene er gruppert på x-aksen basert på RECIST, med forskjellige farger for å indikere PERCIST kategorier. På y-aksen endring i SUL
topp på grunnlinjen, og videre-behandling
18F-FDG PET er demonstrert. Flertallet av pasientene som hadde PD basert på CT evaluering hadde SMD. Av de tre pasientene som hadde langvarig stabil sykdom, to pasienter hadde PMR og en pasient hadde SMD. Både pasienter med PR basert på CT evaluering hadde PMR på tidlig responsevaluering med
18F-FDG PET.
Diskusjoner
I denne studien ble det observert blandet metabolsk respons i tre av sju pasienter (43%) med flere metastatiske mållesjoner, behandlet med monoterapi cetuximab. Dikotomiserte metabolske data for tidlig
18F-FDG PET /CT bedømmelse for metabolsk mest aktive lesjon ga en samstemmighet med klinisk nytte av 89% for alle tre enheter. Summen av alle eller ≤ 5 lesjoner hadde en samstemmighet med klinisk nytte av 89% ved hjelp av SUL
max eller SUL
peak, og 100% ved bruk av TLG. I tillegg er det reduksjon i TLG ble signifikant korrelert med PFS for alle tre kvantifisering strategier
Selv om det er kjent at blandede metabolsk respons (rettet) terapi oppstår [2; 18]., Tolkningen av en heterogen tumorbiologi fortsatt uklart. I likhet med vår studie, Hendlisz et al. rapporterte en høy forekomst av blandede metabolsk respons (68%) hos pasienter med mCRC behandlet med kjemoterapi. Flere lesjoner ble dikotomisert til (dominant) metabolsk respons versus (dominant) metabolsk frafall (non-respons ble definert 15% reduksjon i SUV
max). Alle metabolske ikke-respondere hadde ingen svar i henhold til RECIST [2], slik tilfellet er i denne studien. I tillegg Hendlisz et al. evaluert blandet metabolske responsen og innflytelse på overlevelsesdata i 79 mCRC pasienter behandlet med sorafenib og kjemoterapi. Deres konklusjon var at pasienter som bare har responderer lesjoner har betydelig lengre PFS sammenlignet med pasienter med en heterogen respons (p-verdi 0,001) [19], er dette i samsvar med våre data. I motsetning til studiet av Hendlisz et al., Er våre pasienter behandlet med cetuximab monoterapi. Heterogenitet i respons kan være mer viktig for monoterapi med en målrettet middel, ettersom behandling fordel kan korreleres med variasjonen av ekspresjon av målet mellom lesjoner eller nærvær av en motstand-induserende mutasjon. Så vidt vi vet vår studie er den første til å rapportere om FDG evaluering for monoterapi med en målrettet agent.
Den optimale kvantitative strategi for en nøyaktig
18F-FDG PET tidlig respons prediksjon er ukjent. I litteraturen, mange små studier om tidlig
18F-FDG PET responsevaluering for kreftbehandling har blitt publisert. Dessverre er sammenlignbarhet dårlig på grunn av forskjeller i kvantifisering metoder [20-22], krefttypen, [1; 23-25], type terapi [19; 26; 27], behandling linje og primæreffekt [2, 6; 20- 22, 24]. Den PERCIST retningslinjen er den første til å beskrive en systematisk tilsvarende metode for å evaluere pasienter med flere tumorlesjoner, er det basert på en hypotese om at lesjonen med høyest radiotracer opptak per time-punktet er prognostisk mest relevant. Likevel, i tilfelle av blandet metabolsk reaksjon, bare evaluering av metabolsk mest aktive lesjonen er kanskje ikke nøyaktig representere hele tumorbiologi. Videre nyere publikasjoner vist at tidlig metabolske responsen i henhold til PERCIST retningslinjer kanskje ikke optimalt forutsi responsen i henhold til RECIST etter 2 til 3 måneders behandling [6; 28; 29]
Et alternativ kvantitativ strategi er å evaluere. flere mål lesjoner. Summen av flere tumorlesjoner kunne utjevne mulig svulst heterogenitet. Selv om denne studien beskriver en liten kohort, ble det observert en perfekt overensstemmelse mellom dikotomisert tidlig
18F-FDG respons forutsigelse basert på flere tumorlesjoner med opptak uttrykt i TLG og klinisk nytte. Response vurdering basert på summen av alle mållesjoner ga de samme resultatene som ≤ 5 mållesjoner, noe som tyder på at evaluering 5 lesjoner er ikke nødvendig for riktig svar prediksjon.
For de tre pasienter med blandet metabolsk respons i vår studie, tidlig respons evaluering basert på metabolsk mest aktive lesjon førte til en korrekt prediksjon i to pasienter, bare tålmodig 3 ble ikke riktig kategorisert som svaret. Interessant, av alle pasienter med klinisk nytte, pasient 3 hadde de korteste PFS av bare fire måneder stabil sykdom. Man kan stille spørsmål ved om denne pasienten faktisk dratt nytte av cetuximab monoterapi med bare å ha stabil sykdom på en CT scan. I tillegg, endringer i tidlig
18F-FDG responsevaluering kan forutsi hvor lang PFS mer nøyaktig (figur 4) enn svar i henhold til RECIST for pasienter behandlet med målrettede midler.
Denne studien viser at tidlig respons evaluering med
18F-FDG PET er en lovende biomarkør, spesielt hvis flere lesjoner evalueres ved hjelp av TLG, det var basert på en liten kohort. Som et resultat, ble forskjeller i respons forutsigelse mellom de tre forskjellige strategier basert på observasjoner i en enkelt pasient. Således blir validering i en stor kohort nødvendig. I IMPACT-CRC studie, der pasienten opptjening er for tiden pågår, den kliniske nytten av tidlig respons evaluering med
18F-FDG PET og
89Zirconium merket cetuximab PET, for pasienter med mCRC behandlet med cetuximab, vil bli evaluert (NCT02117466)
til slutt, med hensyn til de mest brukte semi-kvantitative PET tiltak (SUL
max, SUL
peak og TLG):. SUL
max er mindre utsatt for inter- observatør variasjon i VOI definisjon, men mer følsom for bakgrunnsstøy, da den er basert på bare en voksel [30]. I tillegg gjør denne enheten ikke gjenspeiler metabolske heterogenitet innenfor en svulst lesjon [31]. SUL
topp er mindre utsatt for støy siden det består av 1 cm
3 av den mest aktive delen av svulsten VOI [32]. I motsetning til SUL, er TLG ikke normalisert per masseenhet av svulstvev, men inkluderer endring i metabolske tumorvolumet [16; 28]. Derfor TLG kan reflektere generelle tumorlesjon biologi mer nøyaktig i forhold til SUL
max eller SUL
peak. En potensiell begrensning av TLG er operatør avhengighet i å definere metabolsk aktiv tumorvolumet. Imidlertid repeterbarhet av TLG ble vist å være akseptabelt [33]. I denne lille kohort, opptak av flere mål lesjoner uttrykt i TLG faktisk demonstrert et bedre samsvar med klinisk fordel i forhold til SUL
peak og SUL
maks.
Konklusjon
I denne pilotstudie interlesional blandet metabolske skjedde i 43% av alle pasienter med multippel evaluerbare tumor (KRAS villtype) kolorektal kreft lesjoner, behandlet med cetuximab monoterapi. Tidlig
18F-FDG PET respons prediksjon basert på ≤ 5 mållesjoner (2 ≤ per orgel) uttrykt i TLG resulterte i en korrekt spådde klinisk fordel hos alle pasienter. I tillegg var det en signifikant sammenheng mellom nedgangen i TLG og PFS. Validering av disse lovende foreløpige resultatene i større pasientmateriale er for tiden pågå.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Fig. Prosentvis endring i tumorstørrelse versus endring i
18F-FDG opptak (SUL
peak) per tumorlesjon
doi:. 10,1371 /journal.pone.0155178.s001 plakater (TIF)
S2 fig. Prosentvis endring i tumorstørrelse versus endring i
18F-FDG opptak (SUL
max) per tumorlesjon
doi:. 10,1371 /journal.pone.0155178.s002 plakater (TIF)
S3 fig. Summen av alle mållesjoner (SUL
peak)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0155178.s003 plakater (TIF)
S1 fil. Trial Study Protocol
doi:. 10,1371 /journal.pone.0155178.s004 product: (PDF)
S2 fil. . TREND Uttalelse Sjekkliste
doi: 10,1371 /journal.pone.0155178.s005 product: (PDF)
S1 Table. Inn- og eksklusjonskriterier
Doi:. 10,1371 /journal.pone.0155178.s006 plakater (docx)
S2 bord. Pasient Kjennetegn
doi:. 10,1371 /journal.pone.0155178.s007 plakater (docx)
S3 Table. Kvantitative data
doi:. 10,1371 /journal.pone.0155178.s008 plakater (docx)
