Abstract
Bakgrunn
Røykere har en økt kardiovaskulær sykdom (CVD) risiko i forhold til eks-røykere på grunn av reversibel samt irreversible effekter av røyking. Vi undersøkte om nåværende røykere fortsatt å ha en økt CVD risiko i forhold til eks-røykere i fag med en lang og intens røyking historie. Vi i tillegg studert om effekten av røyking fortsettelse på CVD risiko er uavhengig av eller endring av tilstedeværelsen av hjerte- og forkalkninger.
Metoder
kohort brukt omfattet et utvalg på 3559 menn lungekreft screening prøve deltakere. Vi gjennomførte en case-kohort studie med alle CVD saker og et tilfeldig utvalg på 10% (n = 341) fra baseline kohorten (subcohort). En vektet Cox modellen ble brukt til å beregne hazard ratio for nåværende røykestatus i forhold til CVD hendelser.
Resultater
I løpet av en median oppfølgingstid på 2,6 år (maks. 3,7 år ), ble 263 fatale og ikke-fatale kardiovaskulære hendelser (tilfeller) identifisert. Alder, packyears og hjerte- forkalkning justert hasardratio på nåværende røykere sammenlignet med tidligere røykere var 1,33 (95% konfidensintervall 1,00 til 1,77). I ytterligere analyser som innlemmet multiplikative interaksjons vilkår, verken koronar eller aorta forkalkninger endret sammenhengen mellom røykestatus og kardiovaskulær risiko (P = 0,08).
Konklusjoner
Røykere har økt CVD risiko sammenlignet til tidligere røykere selv hos personer med en lang og intens røyking historie. Røyking utøver sin skadelige effekter på CVD risiko ved trasé delvis uavhengige av hjerte- og forkalkninger
Citation. Jairam PM, de Jong PA, Mali WPTM, Isgum jeg, de Koning HJ, van der Aalst C, et al. (2013) Effekt av Cardiovascular Forkalkning på ufordelaktige Fortsatt Røyking på kardiovaskulær risiko i Male Lung Cancer Screening Deltakere. PLoS ONE 8 (6): e66484. doi: 10,1371 /journal.pone.0066484
Redaktør: Kelvin Kian Loong Wong, University of Adelaide, Australia
mottatt: 04.03.2013; Godkjent: 03.05.2013; Publisert: 20 juni 2013
Copyright: © 2013 Jairam et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Den nåværende studien er en del av NELSON studiet og støttes av den nederlandske organisasjonen for Health Research and Development (ZonMw), Koningin Wilhelmina Fonds (KWF), Stichting Centraal Fonds Reserves van Voormalig Vrijwillige Ziekenfondsverzekeringen (RvvZ), Siemens Tyskland, G. Ph. Verhagen Stichting, Rotterdam Oncologic Thoracic Steering Committee (ROTS), Erasmus Trust Fund, Stichting tegen Kanker og Vlaamse Liga tegen Kanker. Ingen forhold til industrien eksisterer. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. Forfatterne fikk støtte fra en kommersiell kilde (Siemens Tyskland). Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Hjerte- og karsykdommer (CVD) er en av de viktigste dødsårsakene i verden. Så mange som 30% av dødsfallene fra CVD tilskrives sigarettrøyking [1], [2]. Tidligere studier har konsekvent vist at røykeslutt raskt og markert reduserer koronar hjertesykdom (CHD) risiko [3], [4]. Ett år etter avslutte, er risikoen for CHD reduseres med 50 prosent, noe som indikerer at visse mekanismer som røyking induserer CVD er vendbare i noen grad [5] – [7]. Imidlertid har røyking også irreversible effekter, der tidligere røykere fortsatt har en forhøyet CVD risiko for en lang tid, selv år etter at de har sluttet å røyke [8] – [10]. Deretter kan det bli en hypotese om at den fordelaktige effekten av røykeslutt på CVD risiko kan bli svekket hos personer med en utvidet og intens røyking historie. Så tar vi sikte på å undersøke om i en befolkning som inneholder emner som har en felles lang og intens røyking historie nåværende røykere har en annen CVD risiko i forhold til eks-røykere. Videre er røyking forbundet med koronar og aorta forkalkninger. Disse forkalkninger spiller en viktig rolle i plakk problemet som anses å forårsake en økt risiko for CVD [8] – [10]. Vi, i tillegg til hensikt å undersøke om sammenhengen mellom nåværende røykestatus og CVD risiko er uavhengig av, eller endring av, hjerte- og forkalkninger.
Materialer og metoder
Study Befolkning
Dette er en underordnet studie av nederlandske og belgiske Lung Cancer Screening trial (NELSON rettssak; ISRCTN63545820) [11]. NELSON ble godkjent av det nederlandske og belgiske Helsedepartementet og av etisk vurdering styret av de deltakende sykehus. Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra hver deltaker. Rettssaken befolkningen består fagene mellom 50 og 75 år med røyking historie 15 sigaretter om dagen i 25 år eller 10 sigaretter om dagen i 30 år, og som var nåværende røykere eller tidligere røykere som sluttet å røyke 10 år siden. Eksklusjonskriterier for deltakelse i lungekreft screening rettssaken var selvrapportert moderat eller dårlig helse med manglende evne til å klatre to trapper, nylig brystet CT, nåværende eller tidligere historie av kreft, og kroppsvekt ≥140 kg. Ved baseline deltakerne i NELSON-rettssaken har fylt ut et spørreskjema om deres nåværende røykeatferd og antall pakke år røykte. En pakke år er definert som tjue sigaretter røykt hver dag i ett år. Personer som var aktive røykere på tidspunktet for skanning ble klassifisert som omløps røykere [11].
Prøvevalg og studiedesign
I denne studien, 3559 mannlige deltakere fra to deltagende sykehus, universitet Medical Center i Groningen (UMCG) og University Medical Center i Utrecht (UMCU), representerer hele kullet og ble ansett for analyser. Vi brukte en case-kohort design så introdusert av Prentice [12], som består av saker og en subcohort prøve som er tilfeldig samplet fra hele kohorten ved begynnelsen av studien. Pasienter som utviklet en kardiovaskulær hendelse under oppfølging ble identifisert som saker. Vi valgte et tilfeldig utvalg av ≈ 10% (n = 341) fra hele kullet for å tjene som subcohort. Med utvalgs fraksjoner av ≥0.10, resultatene av en case-kohort analyse er lik hele kohorten analyse [13]. Sakene sammen med subcohort definere den faktiske befolkningen under studien. Fordelen med denne designen er at det muliggjør utførelsen av overlevelsesanalyser uten behov for å score alle 3559 brystet CT-skanning.
CT skanning
Mellom januar 2004 og desember 2007 alle fag gjennomgikk en volumetrisk brystet CT full inspirasjon. CT ble oppnådd uten hjerte- eller luft gating på 16-slice MDCT skannere med kollimering av 16 × 0,75 mm. Deltagerne på UMCG ble skannet på en Sensation-16 CT (Siemens Medical Solutions, Forchheim, Tyskland), mens deltakerne på UMCU ble skannet på enten en Mx8000 eller Brilliance-16P CT (Philips Medical Systems, Cleveland, Ohio, USA). Eksponeringsinnstillinger ble justert i henhold til kroppsvekt: 80-100 kVp ( 50 kg), 120 kVp (50-80 kg) eller 140 kVp (80 kg eller mer) 30 MAS, noe som gir en computertomografi dose indeks på 0,8, 1,6 og 3,2 mGy, henholdsvis. Aksiale bilder med en skive tykkelse på 1 mm til 0,7 mm tilvekst ble rekonstruert ved hjelp av en jevn rekonstruksjon filter (Siemens B30f, Philips B-filter).
Skårer for CT Kjennetegn
CT scoring ble utført ved et forskningsstasjonen (iX Viewer, Bilde Sciences Institute). Venstre fremre nedstigende koronar forkalkning (CAC) og synkende aorta forkalkninger (DAC), ble scoret som tidligere beskrevet [14], [15]. Kort fortalt ble forkalkninger i venstre fremre nedstigende (LAD) vurderes etter følgende skala; grad 1, mild (1-2 fokale [begrenset til = 2 skiver] forkalkninger); klasse 2, moderat ( 2 knutepunkter forkalkninger eller en eneste forkalkning strekker seg 2 stykker); og klasse 3, alvorlige (fullt forkalkede koronararteriene som strekker seg over flere segmenter). Den nedre kant av den nedadgående aorta ble definert som det nivå hvor membranen kan bli sett. Antallet og størrelsen på aorta vegg forkalkninger ble vurdert og gradert som følger: klasse 0, fraværende; grad 1, mild ( = 3 fokale forkalkninger); klasse 2, moderat (4-5 knutepunkter forkalkninger eller en forkalkning strekker seg = 3 stykker); og klasse 3, alvorlige ( 5 knutepunkter forkalkninger eller en forkalkning som strekker seg for = 3 stykker).
CT scoring ble utført av et forsker lege med to års erfaring i å lese brystet CT. Leseren ble blindet for deltakernes egenskaper og resultatet status. Tilstrekkelig scoring av brystet CT ble vurdert ved å evaluere reproduserbarheten av den visuelle gradering mellom forskning lege og en erfaren bord sertifisert brystet radiolog for en undergruppe av 50 tilfeldig valgte brystet CT, som var en del av denne studien. Vektet kappa-tallet var 0,85 for CAC og 0,72 for DAC, noe som reflekterer en god interobserver avtale mellom forskning lege og brystet radiolog.
Oppfølging og kardiovaskulære hendelser
Data på fatal og ikke-fatal CVD hendelsene ble hentet fra den nederlandske folkeregisteret utskrivning fra sykehuset diagnoser og National døds~~POS=TRUNC fra baseline til januar 2008. Ifølge International Classification of Diseases (ICD) nederlandske folkeregisteret koder alle utslipps diagnoser som ICD-9 og dødsårsaker som ICD-10-koder [16]. Databasen ble knyttet til studiekohorten med en validert sannsynlighets metoden [17], [18].
Ved hjelp av ICD-9 koder, vi kategorisert hjerte-og karsykdommer hendelser (koder 390 til 459) som koronar hjertesykdom ( CHD) (kode 410 til 414), inkludert akutt hjerteinfarkt (AMI) (kode 410), cerebrovaskulær sykdom (koder 430-438) eller andre hjerte-og karsykdommer.
Bruk av ICD-10-koder, kategorisert vi hjerte- dødsfall (koder I00-I99) som iskemisk hjertedødsfall (koder I20-I25), cerebrovaskulær død (koder I60-I69) eller død på grunn av andre hjerte- og karsykdommer.
Når flere hendelser inntruffet, den første diagnosen ble tatt som et endepunkt, bortsett fra kardiovaskulære dødsfall, som vant over sykehusinnleggelser.
Statistiske analyser
baseline karakteristikker av CVD tilfeller (n = 263) og subcohort (n = 341) er presentert. Medianer og kvartil grenser (kvartil 1-3 [Q1-Q3]) ble beregnet for kontinuerlige variabler, som de alle viste skjeve fordelinger. Kategoriske variabler ble uttrykt som frekvenser. Antallet gjenstand med moderat DAC var små, derfor har vi gruppert moderat og alvorlig sammen. Tilsvarende ble moderat eller alvorlig CAC gruppert sammen.
CVD arrangement priser stratifisert etter røykestatus ble estimert ved å dividere antall CVD hendelser i den tilsvarende røykestatus kategori med antall årsverk i fare i den kategorien.
for å vurdere forholdet mellom nåværende røykestatus og CVD hendelser hazard ratio (HRS) og 95% konfidensintervall (95% CIS) for CVD hendelser ble beregnet for nåværende røykere, med tidligere røykere som referanse gruppe. Vi brukte en Cox-modell med en beregningsprosedyre tilpasset for kasus-kohort design. Disse tilpasningene ble utført med fremgangsmåten i henhold til Prentice hvor alle subcohort medlemmer vektes likt [12]. Alder (kontinuerlig), pakke år (sammenhengende), ble CAC (kategorisk) og DAC (kategorisk) evaluert for konfunderende foreningen av røykestatus og CVD risiko.
I tillegg utførte vi tester for effekt modifisering av CAC og DAC ved å inkludere multiplikative interaksjons vilkår med disse variablene og røykestatus. Analyser ble utført med R-prosjektet programvarepakke, versjon 2.15 (www.r-project.org).
Resultater
I løpet av en median oppfølging på 2,6 år (Q1-Q3, 1,5 til 3.1), forekom 263 CVD hendelser blant de 3559 emner av grunnlinjen kohort (tabell 1), 18 CVD hendelser var fatale og 245 var ikke-dødelig. Median alder fagene opplevde en fatal CVD arrangementet var 63,3 år og median alder for å oppleve et ikke-dødelig CVD arrangementet var 63,1 år. Majoriteten av alle CVD hendelser involvert CHD hendelser (54%).
Tabell 2 viser baseline karakteristikker av CVD saker og subcohort. Som forventet, tilfeller var litt eldre, var oftere nåværende røykere og hadde flere og mer alvorlige kardiovaskulære forkalkninger i forhold til subcohort. Antallet pakke år røykte var sammenlignbar i begge grupper.
Det gjennomsnittlige annualiserte begivenheter 18.65 hendelser /1000 person år (95% KI 15,11 til 22,78) for tidligere røykere versus 26.88 hendelser /1000 årsverk (95% CI 22,95 til 31,28) hos nåværende røykere.
i tabell 3, ujusterte og justerte timer og 95% CI’er for CVD hendelser presenteres for nåværende røykere sammenlignet med tidligere røykere. Den ujusterte HR på 1,31 (95% KI 1,03 til 1,68) samt for alder, pakke år og hjerte- og forkalkninger (CAC og DAC) justert HR på 1,33 (95% KI 1,00 til 1,77) indikerer at det var en statistisk signifikant positiv sammenhengen mellom nåværende røykestatus og CVD hendelser.
i flere analyser som innlemmet multiplikative interaksjons vilkår, verken CAC eller DAC modifiserte sammenhengen mellom røykestatus og CVD risiko (P = 0,08).
diskusjon
i dette tilfellet kohortstudie, bestående av en befolkning på menn med en lang og intens røyking historie, etterfulgt av en median periode på 2,6 år, var vi i stand til å vise at dagens røykeatferd var forbundet med 31% større risiko for CVD hendelser i forhold til tidligere røykestatus. Denne positive forhold forble signifikant etter justering for alder, antall pakke år og forskjellige typer hjerte- og forkalkninger. Effekten av røyking fortsettelse på CVD risiko er identisk for alle graderinger av koronar og aorta forkalkninger (dvs. ingen interaksjon eller effekt modifikasjon).
røyke som CVD risikofaktor i storrøykere
Våre funn er i samsvar med tidligere studier som viser en økt CVD risiko for røykere sammenlignet med aldri røykere og tidligere røykere [19] – [21]. Siden vår studie ble utført i en populasjon bestående av personer med en lang og intens røyking historie, våre resultater understreke at nåværende røykere fortsatt å ha en økt CVD risiko i forhold til eks-røykere til tross for at begge gruppene har en tung røyking historie i gjennomsnitt 40 pakke år. En forklaring på denne risikoen forskjellen kan være at røyking øker CVD risiko på grunn av flere mekanistiske veier med ulike time svar på røykeslutt [19] – [21]. Så, på den ene siden, kan røyking fører til uopprettelig skade, hvor økt eksponering for røyking fører til mer skade og øker CVD risiko [9], [22]. Røyking har på den annen side, potensielle reversible effekter som plateaktivering, coronary krampe og ventrikulære arytmier tillegge CVD risiko forskjellen mellom nåværende no ex-røykere [5], [20].
røyke som CVD risiko Factor uavhengig av Cardiovascular forkalkning
Vi viste at effekten av dagens røykestatus på CVD risiko er uavhengig av koronar og aorta forkalkninger. Dette funnet legger til tidligere forskning som viser at fravær av CAC kanskje ikke så betryggende i de som røyker, fordi røykerne uten CAC har en økt relativ risiko for CVD hendelser og mortalitet av alle årsaker [23], [24]. Faktorer assosiert med en økt relativ risiko for CVD hendelser hos røykere uten hjerte forkalkninger kan delvis tilskrives mulig tilstedeværelse av ikke-forkalket plakk, som kan være mer utsatt for å sprekke enn forkalket plakk [25]. Videre forårsaker røyking betennelse i disse sårbare ikke-forkalket plakk [20].
Røyking samt aorta forkalkninger har vært foreslått å forårsake en økt CVD risiko ved felles underliggende prosessen med åreforkalkning [26]. Men, viste vi at effekten av dagens røykestatus på CVD risiko når fellesskap modellert med DAC ikke dempe. Dette innebærer at røyking fører også til økt CVD risiko via andre mekanismer enn med aorta forkalkninger delt aterosklerotisk sti.
concisely nåværende røykestatus utøver sin effekt farlige på CVD risiko ved trasé som skiller seg fra de mekanismer som røyking forårsaker hjerte- og forkalkninger. Disse funnene støtter uerstattelig rolle røykestatus, for CVD risikovurdering.
Effect Modifisering av røyking på CVD risiko ved Cardiovascular Forkalkning
Vår studie samt tidligere studier har vist at røyking, så vel som koronar og aorta forkalkninger anses å være uavhengige risikofaktorer for hjerte- og karsykdom, styrke muligheten for hjerte- og forkalkninger til å forstørre de negative virkningene av dagens røyking på CVD risiko [26] – [28]. De foreliggende data ikke gir bevis for en mulig interaksjon mellom nåværende røykestatus med koronar og aorta forkalkninger. Men i våre resultater formell test for samspillet var på grensen til signifikant (p = 0,08), noe som gjør ytterligere undersøkelser i hjerte- og forkalkninger undergrupper verdt.
Merknader
Vi brukte en enkel og nøyaktig semi- kvantitativ vurdering [14] for gradering CAC og DAC på ungated lavdose CT-bilder. Ved hjelp av skanninger lave doser gir opphav til muligheten for å gå glipp av omfanget av små lesjoner. Men som små forkalkninger er mer vanlig i de yngre enn 50 år [29] og som vår studie befolknings omfattet personer i alderen 50 år eller eldre, kan vi ikke forvente dette fenomenet til å ha påvirket våre resultater.
Videre CT-skanning ble utført på 16-slice skannere med dårligere romlig og tidsmessig oppløsning og deretter mindre nøyaktig vurdering av forkalkninger i forhold til 64-bit [30]. Tilsvarende bruk av kvantitative målinger i stedet for semi-kvantitative vurderinger volum gir et mer nøyaktig kvantifisering av hjerte forkalkninger. Skjønt, hvis dette ville føre til en bedre prediksjon av demping av estimater de CVD risiko ved hjerte- og forkalkninger er diskutabelt. Pågående studier undersøker erstatningsverdien av automatiske målinger av koronararteriene og aorta forkalkninger av semi-kvantitative vurderinger kvantitative.
I tillegg har vi begrenset visuell gradering til forkalkninger i venstre fremre nedstigende koronar og synkende aorta. Så vi kan ikke være sikker på om nåværende røyking utøver sin farlig effekt på CVD risiko uavhengig av forkalkninger i hele koronartreet eller aorta. Selv om vi kan forvente at dette forhold til å være sant som CAC fordelingen i koronartreet gjenspeiler naturhistorie av sykdommen, som starter på de første 2 cm av venstre fremre nedstigende koronar, etterfulgt av høyre koronararterie, venstre hoved og venstre sirkumflekse koronararterie (LCX) [31] for derved å verifisere tidligere patologiske anatomiske undersøkelser [32] og analyse av koronar angiografi [33]. Det er også påvist at forkalkninger i synkende aorta, i særdeleshet, er mer dominerende i alle CVD hendelser sammenlignet med stigende aorta forkalkninger og både stigende og synkende aorta forkalkninger [8].
Videre er data om røyking status stammer fra selv utfylte spørre uten biokjemiske verifisering av røykestatus, med risiko for sosial ønskelighet respons bias. Men selv rapporter om røykeatferd syntes å være gyldig i et lungekreft screening innstillingen [34].
Studie Begrensninger
En av svakhetene ved denne studien er begrenset generalizability av resultatene fordi denne studien ble gjennomført i en mannlig lungekreft screening populasjon av nåværende eller tidligere røykere med en smoking historie 16,5 pakke år. Vi kan ikke være sikker på at nåværende røykere med en smoking historie 16,5 pakke år, kvinnelig kjønn eller personer som mottar en kiste-CT av andre grunner enn lungekreft screening har økt CVD risiko på 33% sammenlignet med ex-røykere
en annen potensiell svakhet er at røyking status er bestemt ved baseline og behandlet som en tidsuavhengig faktor, dvs. ikke endrer seg i tid. Dichotomizing røykestatus kan være suboptimal siden det er sannsynlig at noen som sluttet å røyke ved start og starter å røyke under oppfølging (dvs. blandet røyking historie) er mistenkt for å være på et høyere CVD risiko enn en person som fortsatt er en quitter. Dette nondifferential feilklassifisering som kan oppstå over tid kan utvanne forskjellen i CVD risiko mellom ex og nåværende røykere, noe som resulterer i en undervurdering av den sanne HR. Men en gjennomgang på omfanget av risikoreduksjonen som oppnås ved røykeavvenning hos pasienter med CHD viste at risikoreduksjon rapportert i studier med unntak av pasienter som rapporterte blandede røyking historier ikke statistisk forskjellig fra studier som ikke står for denne feilklassifisering [35]. Videre innsamling av pålitelige data om røyking er utfordrende og mange prognostiske modeller som Framingham [36] og PROCAM [37] risikoscore har blitt utviklet med røyking som en tidsuavhengig faktor.
I tillegg i observasjonell forskning, som i vårt tilfelle kohortstudie, usett confounding kan være en kilde til skjevhet [38]. Siden god livsstil atferd synes å klynge, f.eks personer som sluttet å røyke ut til å ha høyere forekomst av kosthold og mosjon modifikasjoner som effektivt lavere CVD [39], er det alltid en mulighet for at den reduserte CVD risiko blant ex-røykere vi observert skyldes unmeasured helseholdnings egenskaper iboende til røykeslutt.
Konklusjoner
Nåværende røykestatus er fortsatt en viktig CVD begivenhet risikofaktor selv i en befolkning på storrøykere. Nåværende røyking utøver sin skadelige effekter på CVD risiko ved trasé uavhengig av hjerte- og forkalkninger. Disse funnene støtter uerstattelig rolle røykestatus, for CVD risikovurdering. Våre data forsterke forestillingen om at alle som røyker, også de med en tung røyking historie og de med og uten hjerte forkalkninger, bør oppfordres til å slutte.
