IntroductionAllogeneic blod og marg transplantasjon (BMT), som sysselsetter bruk av hematopoeitic stamceller (HPC) fra en donor for å erstatte syke eller defekte hematopoeitic samt immunsystem har utviklet seg radikalt de siste tre tiårene. Indikasjonene for Allo-BMT er ikke lenger begrenset til sluttstadiet leukemi. Dette anses kurativ og ofte det eneste alternativet for mange ikke-maligne tilstander også. Disse fremskrittene har vært mulig gjennom bedre forståelse og håndtering av post-transplantasjon komplikasjoner, både smittsomme og ikke-smittsomme. Nøkkelen til denne suksessen er kanskje relatert til det optimale valg av donorer for Allo-BMT. Menneskelig Leukocytt Antigen (HLA) system er avgjørende for utfallet av Allo-BMT motsetning solid organtransplantasjon. HLA-matchet familiemedlem var og fortsatt regnes som donor av valget for Allo -BMT for alle indikasjoner; et paradigme som forblir uendret til tross for enorme fremskritt på dette feltet. Basert på mendelsk arvelovene, er sjansene for søsken blir tilpasset hverandre på klasse I og II HLA locuset er bare 20-30%. Dermed 70-80% av pasienter med behov for en Allo-BMT ville være sannsynlig å finne en donor innen familien. Dermed stort flertall av pasientene ikke finner et samsvar familie donor og er kandidater for en alternativ donor BMT.Unrelated Giverne som en kilde til celler for Allo-BMTThe valg for alternativ donor ble begrenset av de første studiene som viser forrang HLA matchende i dikterer utfallet av BMT. Sjansene for å finne en HLA kamp innenfor den utvidede familien er ekstern og enda mer av en uavhengig donor. The National Bone Marrow Donor Registeret ble statlig finansiert i 1986, og i 1987 den første donor kampen ble laget. I 1988 ble navnet endret til National Marrow Donor Registry (NMDP). Den NMDP inkluderer nå et nettverk av donorregistre i 30 land. Databasen inneholder mer enn 5,5 millioner donorer og muliggjør et gjennomsnitt på 200 transplantasjoner hver måned. Flere slike registre er operative i alle utviklede land står for over 11 millioner givere over hele verden. I begynnelsen, UDBMT var en ekstremt høy risiko prosedyre med en transplantasjon relatert mortalitet (TRM) på nesten 50% som nå er redusert til mindre enn 30%. Urelatert Cord Blood Transplantasjon (UCBT) Et tiår etter at den første UDBMT, Gluckman og Broxmeyer gjennomført den første vellykkede relaterte ledningen blod transplantasjon (CBT) hos en pasient med Fanconi anemi. Dette var et resultat av flere års forskning etablere overlevelse og repopulating potensialet for ledningen blod både fersk og frossen. Det ble fastslått i ettertid at sammenlignet med benmargen, en log mindre mononukleære celler er tilstrekkelig for innpoding i CBT, men dette er alltid delayed.Whilst ledningen blod gitt en unik kilde av HPC, innpoding ble jevnt utsatt for neutrofiler og mer så for blodplater. Siden den første CBT har mer enn 20.000 CBTs blitt rapportert på verdensbasis og mer enn 400.000 ledningen blod enheter har blitt lagret i mer enn 100 ledningen blod banker. De viktigste praktiske fordelene ved å bruke ledningen blod som en alternativ kilde til stamceller er det relativt enkelt å anskaffelse, fravær av risiko for mor og givere, den reduserte sannsynlighet for overføring av infeksjoner, spesielt CMV og evnen til å lagre testet og HLA- maskinskrevne transplantasjoner i frossen tilstand, tilgjengelig for umiddelbar use.The donor som er alltid der-Haploidentical Family DonorBased på mendelsk arvelovene, er HLA-alleler arvet som haplotyper fra hver forelder. Således er foreldre matchet ved minst en haplotype med pasienten. I tillegg er 90% av søsken forventes å bli matchet ved ett haplotyper. Innledende forsøk på transplantasjon med haploidentical givere innen familien ble møtt med universell svikt som følge av svært høy forekomst av pode avvisning eller alvorlig GVHD. Med utviklingen i UDBMT og UCBT, var dette donor kilde ignoreres fullstendig i hovedstrømmen av AlloBMT.A gruppe forskere ledet av Martelli og Reisner, foreslo en modalitet av Haploidentical BMT hvor infusjon av meget høy dose av CD34 + celler utarmet av T-celler ville bli tilført etter intensiv myeloablativ samt immunoablative condition. Det ville ta flere år for å optimalisere fremgangsmåten og i sin endelige form, ville CD34 + -celler renses ved bruk av immunomagnetiske fremgangsmåter for positiv seleksjon, og sluttproduktet vil inneholde mindre enn 2 x 10 4 /kg T-celler, og mer enn 10 x 10 6 /kg CD34 celler. Nesten alle pasientene oppnådde engraftment med nesten ingen GVHD.NK Cell Alloreactivity På videre leting, den samme gruppen avdekket et unikt fenomen knyttet til overlegen overlevelse av pasienter med AML. Banebrytende arbeid av Ruggeri et al viste at i innstillingen av haploidentical transplantasjon, er nøkkelen til antileukemia effekt NK-celle alloreactivity. De pasientene som var samsvar ved Killer-Ig-reseptor (KIR) gener av NK-celler med donoren hadde en signifikant bedre overlevelse uten noen økning i GVHD. Dette var første gang GVHD og GVL kan bli dissekert på et klinisk nivå. Standard GVHD Profylakse Forskerne i Kina vedtatt en intensiv condition tidsplan med aggressive GVHD profylakse sammen med G-CSF primet marg eller perifert blod. Resultatene fra Peking University var spesielt imponerende. 100% engraftment ble oppnådd i 250 pasienter med akutt leukemi. I tillegg Haploidentical donor pode dratt en overlevelse fordel over matchet givere i avansert leukemi på grunn av en overordnet GVL effect.Post transplantasjon høy dose Cyklofosfamid Cyclophosphamide var en av de første legemidler som brukes i condition for BMT. Det ble også prøvd som GVHD profylakse i lave doser på grunn av sine immunsuppressive egenskaper. Men dette ble ikke funnet å være effektive ved de lave ukentlige doser anvendt i disse studiene. Selv om prekliniske data bekreftet effektiviteten av cyklofosfamid indusere toleranse transplantasjon ved en mye høyere dose, de kliniske studier som anvendes mye lavere doser på grunn av bekymring over dens ødeleggende virkning på stamceller. Forskerne ved Johns Hopkins og andre oppdaget den unike egenskapen primitive HPCS av å være motstandsdyktig mot cytotoksisitet av cyklofosfamid i kraft av meget høy uttrykk for aldehyd dehydrogenase som metaboliserer stoffet. Den indiske ScenarioCompared til over 10 000 BMT utført i USA hvert år, er mindre enn 1000 utført i India som i 2010 med bare 5% er fra alternative donorer sammenlignet med 50% i USA. Det er ingen offentlig ledningen blod bank i India og to sliter ubeslektet donor registre. Sjansen for å få en 10/10 HLA kamp for en indisk donor fra europeiske eller amerikanske registre er bare ca 10%. Videre kostnadene ved å innhente en UD pode for en indisk pasient er ca $ 25-30,000. Det samme er tilfelle med UCBT. Dermed fleste pasienter med behov for en allogen BMT ikke mottar en transplantasjon i India. Man må lære av utfallet av afrikansk-amerikanere under UDBMT. Den realistiske muligheten for å få en 10/10 matchet ubeslektet donor fra en kaukasisk dominert registret er ca 6%. Gjentatte studier har bekreftet dårligere utfall etter UDBMT i denne gruppen som kan henføres til mindre engraftment og mer GVHD relatert til mindre enn full kamp og transplantasjoner på tvers av etniske grupper. Lignende dårligere utfall er rapportert etter feilaktige UCBT i afrikansk-amerikanere. Problemer ødela Utvikling av ubeslektet donor Registry (UDR) i IndiaThe fravær av en congruous politikk og tilgang til helsetjenester for alle er det innbyggerne plage helsevesenet i India. Utvikling av UDR trenger utdanning, bevisstgjøring og motivasjon blant mennesker med en følelse av altruisme. Mangel på en nasjonal politikk om kreft og talassemi tillater ikke ytterligere fremgang om mer intensiv behandling av disse sykdommene, for eksempel BMT. Hvor frivillig blodgivning er knyttet til garantert tilgjengelighet av blodprodukter til donor, frivillig bein registret marg donor er sannsynlig å være en mer fjern virkelighet. Flere forsøk har blitt gjort av ulike organisasjoner, men dårlig rekruttering og en raskere avgang fra givere har hemmet utviklingen av et levedyktig register. I tillegg er finansieringen som kreves for infrastruktur støtte og næring er en skremmende be om veldedig organisasjon. På den annen side krever offentlige ledningen Blood Bank mye mer kapital investering, selv om det ikke er noen fare for nedsliting. Konservativt, krever en UDR en million givere og en PCBB bør ha en beholdning på minst 20,00 heter dersom mer enn 50% av pasientene er å finne et egnet alternativ givere. Hver av disse krever aktive BMT programmer over hele landet til å opprettholde slike alternative giver banker med over 500 UDBMT og UCBT utført per år. Inntil det blir en realitet eller selv uten det, behovet for indiske pasienter som krever alternativ donor BMT er å utvikle Haploidentical BMT Programs.Haploidentical BMT i den indiske contextAlthough noen av sentrene i India gjennomfører UDBMT og UCBT har ingen utviklet en Haploidentical BMT program. I lys av det ovennevnte hensyn, har vi utviklet en Haploidentical BMT program første gang i India. I den første fasen, valgte vi bare pasienter med refraktær AML. Donor utvalget var basert på følgende algoritme: 1) Mor hvis NK Alloreaktive donor er ikke tilgjengelig 2) NIMA feilaktige donor hvis mor ikke er tilgjengelig som donor. Alle pasientene ble transplantert med over 30% margblaster og hadde sviktet flere behandlingslinjer. Kondisjoneringsprotokollen som anvendes høy dose cytosin og et antracyklin i 3 dager etterfulgt av en diett som ligner på Johns Hopkins, bortsett fra en lav dose TBI blir erstattet av melfalan. Høy dose cyklofosfamid ble ansatt på dag 3 og 4 etter infusjon av pode som ble mobilisert perifert blod HPC heller enn beinmarg. Alle 3 pasienter innpodet nøytrofile granulocytter og blodplater ved en median på 14 og 16 dager henholdsvis. Donor innpoding over 95% ble oppnådd i det hele tatt ved 30 dager. Ingen utviklet akutt GVHD de novo. Ved en median oppfølging på 180 dager, hadde alle tilbakefall. Vår studie antydet at Haploidentical BMT er gjennomførbart hos pasienter med avansert leukemi. Den raskt innpoding og mangel på GVHD garantert Haploidentical BMT som skal anvendes tidlig i sykdomsforløpet, og med mer intensiv kondisjonering. De påfølgende 8 pasienter ble transplantert med mer intensiv condition med 50% sykdomsfri overlevelse på ett år. Vi har utvidet dette programmet videre til pasienter med alvorlig aplastisk anemi (SAA) og talassemi. 8 pasienter med aplastisk anemi og en pasient med Thalassemia32 har gjennomgått Haploidentical BMT med 60% overlevelse på ett år. Vår forskning på NK-cellen alloreactivity i Haploidentical BMT bruker post-transplantasjon cyklofosfamid har avdekket flere viktige problemstillinger knyttet til SAA og resultatet for første time.More viktigere, i vårt Haploidentical program med over 25 Haploidentical BMT utført, kostnaden for slik BMT var sammenlignbar med matchet familie givere. I vårt forsøk på å utvide programmet til neste nivå, er de nyere teknologier for selektiv T-celle uttømming kommer til å bli innført, noe som ville være dyrere, men forventes å bli mer vellykket på samme tid med mindre komplikasjoner og virtuelle eliminering av langsiktig immunsuppresjon og antibiotika bruk. UDBMT fra vestlige registre er usannsynlig å være en langsiktig løsning på grunn av både kostnader involvert og et lavt utbytte av full HLA matchet givere. Det samme gjelder for UCBT. Manglende samsvar UDBMT bør motet fra etnisk ulike registre dersom vi skal lære av utfallet i afrikansk-amerikanere. I likhet med andre asiatiske land som Kina og Korea, Haploidentical BMT programmer må utvikles i India for å imøtekomme de fleste av pasientene krevde en BMT. Utfordringen i India er ikke bare å utvikle en Haploidentical BMT program for ondartede sykdommer, men å gjøre det samme for ikke-ondartede sykdommer som står for halvparten av de transplanterte indikasjoner for tiden.
